Гидроксикарбамид* (Hydroxycarbamide)

Является S-фазоспецифичным средством, ингибирует рибонуклеотидредуктазу, быстро нарушая синтез ДНК, не влияя на синтез РНК и белка, что приводит к цитотоксическому эффекту. Подавляет активность полимераз, в результате нарушается процесс восстановления ДНК после потенциально летальных повреждений излучением или химическими агентами. Этот механизм действия гидроксикарбамида позволяет использовать его в качестве радиосенсибилизатора.

Адекватным периодом для оценки противоопухолевой эффективности гидроксикарбамида считается 6 нед терапии. О наличии эффекта свидетельствует уменьшение размеров опухоли или прекращение опухолевого роста.

Существенно повышает эффективность лучевой терапии при опухолях головного мозга, раке шейки матки.

Возможно применение при лечении псориаза (главным образом пустулезной формы), болезни Снеддона — Уилкинсона, гангренозного пиодерматоза, псориатических эритродермий, серповидно-клеточной анемии.

В различных тест-системах выявлена генная токсичность гидроксикарбамида. Случаи возникновения вторичного лейкоза отмечались у пациентов, получавших препарат длительное время при лечении миелопролиферативных нарушений (истинная полицитемия, тромбоцитемия).

В опытах на животных выявлено тератогенное и канцерогенное действие; влияет на фертильность; показано, что гидроксикарбамид проходит через плаценту и оказывает эмбриотоксическое действие. Однако адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. В экспериментах in vitro гидроксикарбамид оказывал мутагенное действие на клетки бактерий, грибов, простейших и млекопитающих; кластогенность гидроксикарбамида подтверждена в экспериментах in vitro (на клетках хомячков и лимфобластах человека) и in vivo (тест обмена сестринских хроматид у грызунов, микроядерный тест у мышей).

После приема внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ и сразу проникает в ткани, не кумулирует в организме. В спинномозговой жидкости находится 10–20%, в асцитической — 15–50% концентрации в плазме. Биоусвояемость составляет в среднем (108±36)%. Проходит через ГЭБ. C_max достигается через 2 ч после приема и составляет в среднем 22,9–65,6 мг/л. Через 24 ч содержание в плазме приближается к нулю. T_1/2 — 3–4 ч. Частично метаболизируется в печени и почках. Выделяется преимущественно почками (при пероральном приеме или в/в введении от 7 до 30 мг/кг 80% дозы выводится с мочой в течение 12 ч), 50% в неизмененном виде и в небольших количествах в виде мочевины. Выводится также через дыхательные пути в виде углерода диоксида.

Подвергается элиминации во время диализа.

Категория действия на плод по FDA — D.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Антиметаболит, производное мочевины, относится к группе гидроксиламинов. Белый кристаллический порошок, практически лишенный вкуса. Молекулярная масса 76,05.

Хронический миелолейкоз, остеомиелофиброз, эритремия, эссенциальная тромбоцитемия, меланома; злокачественные опухоли головы и шеи (за исключением рака губы) при невозможности радикального хирургического лечения или лучевой терапии; рак шейки матки (в комбинации с лучевой терапией).

Категория действия на плод по FDA — D.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Почечная и/или печеночная недостаточность; анемия (должна быть устранена перед началом лечения); вирусные (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий лишай), грибковые и бактериальные инфекции.

Гиперчувствительность, тромбоцитопения (меньше 100·10⁹/л), выраженная лейкопения (меньше 2,5·10⁹/л), беременность, грудное вскармливание.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, повышенная утомляемость, сонливость, судороги, дезориентация; редко — судороги, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны респираторной системы: отек легких, легочный инфильтрат.

Со стороны органов ЖКТ: стоматит, кровоточивость десен, анорексия, тошнота, рвота, диарея/запор, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, повышение активности ферментов печени.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, уремия, гиперурикемия, болезненное или затрудненное мочеиспускание, нарушение фертильности (азооспермия, прекращение менструаций).

Со стороны кожных покровов: макуло-папулезные высыпания, зуд, гиперемия кожи лица, выпадение волос, трофические язвы, гиперпигментация кожи, обострение постлучевой эритемы, ломкость ногтей.

Прочие: повышение температуры тела, озноб, общее недомогание, повышение СОЭ.

На фоне урикозурических средств повышается риск развития нефропатии. Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же действие, как и гидроксикарбамид, в отношении лейкоцитов и тромбоцитов. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. При введении живых вирусных вакцин возможны усиление побочных эффектов или снижение выработки антител; инактивированных вакцин — снижение выработки противовирусных антител.

Внутрь.

Применение гидроксикарбамида проводят под строгим врачебным контролем.

С осторожностью назначают лицам пожилого возраста и детям (требуется уменьшение доз), пациентам, которым ранее проводилась лучевая или химиотерапия, больным с опухолью почек, при почечной и печеночной недостаточности. Перед началом лечения показана коррекция глубокой анемии (переливание препаратов цельной крови). Перед и во время лечения (не реже 1 раза в неделю) необходим регулярный анализ крови; при уменьшении числа лейкоцитов ниже 2,5·10⁹/л и тромбоцитов ниже 100·10⁹/л курс лечения прерывают до появления четкой тенденции к нормализации гематологических показателей. Рекомендуется также динамический контроль за уровнем мочевой кислоты, креатинина, трансаминаз; при снижении Cl креатинина менее 10 мл/мин дозу уменьшают в 2 раза.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

В период лечения не рекомендуются прививки вирусных вакцин, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требуют немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасная бритва, ножницы), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

В процессе лечения важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.

Соблюдать осторожность при комбинированной терапии; необходимо принимать каждый препарат в назначенное время.

При отсутствии у больного клинического эффекта через 6 нед лечения применение препарата следует прекратить; в случае эффективности терапии прием препарата можно продолжать неограниченное время.

Больных с развившейся лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения инфекции, при необходимости — назначать антибиотики. Больным с нейтропенией при повышении температуры тела антибиотики широкого спектра действия назначают эмпирически до получения результатов бактериологических исследований и соответствующих диагностических тестов.

У больных с развившейся в результате применения гидроксикарбамида тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, регулярный осмотр мест в/в введения препаратов, кожи и слизистых оболочек, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.).

Во время лечения не рекомендуется управлять транспортным средством и выполнять работу, связанную с повышенной концентрацией внимания.

Комбинация с лучевой терапией может приводить к усилению выраженности побочных эффектов (аплазия костного мозга, диспепсия и развитие язвенного поражения ЖКТ).

В период лечения рекомендуется применение противозачаточных средств.

Симптомы: при назначении высоких доз препарата (выше, чем 60 мг/кг/сут) могут усиливаться нежелательные эффекты, в т.ч. с тяжелыми нарушениями функции костного мозга.

Лечение: симптоматическое, профилактическая противоинфекционная терапия, переливание компонентов крови по показаниям. Специфический антидот неизвестен.