Гозерелин* (Goserelin)

6-[O-(1,1-Диметилэтил)-D-серин]-10-деглицинамидорилизинг фактора лютеинизирующего гормона (свиного) 2-(аминокарбонил)гидразид

Фармакологическое действие - антиандрогенное, противоопухолевое.

При начальном или прерывистом применении стимулирует высвобождение из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ. При постоянном длительном применении гозерелин ингибирует секрецию ЛГ и ФСГ. Значительно понижает содержание в сыворотке крови тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин, в начале лечения возможно временное увеличение их концентраций (обычно в течение первых 7 дней). У мужчин концентрация тестостерона снижается до посткастрационного уровня примерно через 2–4 нед (3,6 мг) или к 21 дню после инъекции (10,8 мг) и продолжает оставаться сниженной при постоянном лечении, проводимом каждые 28 дней. У женщин концентрация эстрадиола в сыворотке снижается примерно к 21 дню после инъекции и при постоянном лечении, проводимом каждые 28 дней, остается сниженной до уровня, который можно сравнить с тем, что наблюдается у женщин в постклимактерическом периоде. У мужчин вызывает регресс опухоли предстательной железы, а у женщин — истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований (гормонозависимые опухоли грудной железы, эндометриоз, фиброма матки). После прекращения терапии физиологическая секреция гормонов восстанавливается. Гозерелин оказывает более длительное действие, чем эндогенный ГнРГ.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В экспериментальных исследованиях показано, что при п/к введении самцам и самкам крыс гозерелина ацетата каждые 4 нед в течение 1 года в дозах, превышавших МРДЧ в 31,5 или 62,4 раза (самцы) и в 21,5 или 42,4 раза (самки) была выявлена повышенная частота доброкачественной аденомы гипофиза. Сходные дозы, вводимые самцам крыс в течение 72 нед и самкам в течение 101 нед, также приводили к увеличению частоты аденомы гипофиза. Значимость этих фактов для человека не установлена.

В двухгодичных исследованиях у мышей, получавших гозерелин п/к в дозах до 2400 мкг/кг (выше МРДЧ примерно в 70 раз, в пересчете на мг/м² основания) каждые 3 нед, показано, что увеличивалась частота гистиоцитарных сарком позвоночника и бедренной кости.

В опытах на собаках при использовании в течение 1 года доз, превышающих МРДЧ в 100 раз, и на обезьянах, с применением в течение 6 мес доз, до 200 раз превышающих МРДЧ, повышения частоты развития аденом гипофиза выявлено не было; полученные данные наводят на мысль о видоспецифичном ответе.

Мутагенность. Гозерелин не проявлял мутагенных свойств в тестах с использованием бактериальных систем и систем клеток млекопитающих для оценки точечных мутаций и цитогенетических эффектов.

Беременность. Подавление секреции тестостерона приводит к нарушению фертильности. Неизвестно, восстанавливается ли фертильность после отмены гозерелина, но после отмены сходных аналогов восстановление фертильности происходило.

Исследования у крыс и кроликов при использовании гозерелина в дозах, примерно равных или бóльших чем 2 и 20 мг/кг/сут (около 1/10 и 2 МРДЧ, в пересчете на мг основания/м ²), введенных в период органогенеза, показали, что гозерелин приводит к увеличению частоты выкидышей, эмбриотоксичности/фетотоксичности (характеризуются повышением предимплантационных потерь, увеличением резорбции, повышением вероятности развития пупочной грыжи у крыс) при дозах ≥10 мкг/кг/сут (около 1/2 МРДЧ, в мг основания/м²), эффект — дозозависимый. Кроме того, исследования репродукции показали, что гозерелин снижает выживание плодов и детенышей.

После п/к введения в дозе 50 и 1000 мг/кг крысам и кроликам гозерелин проходит через плаценту.

Биодоступность высокая. В первые 8 дней после введения гозерелин высвобождается из депо более медленно, чем в течение остальной части 28-дневного периода времени между введениями. Связывание с белками плазмы — около 30%. C_max в плазме достигается примерно через 2–3 ч после введения у мужчин и через 1,5–2 ч — у женщин; после лечения в дозе 3,6 мг в течение 2 мес значительный уровень сохраняется в течение 12–15 и 22 дней соответственно. Т_1/2 — 2,5 ч у женщин и 4,2 ч у мужчин, несколько увеличивается при хронической почечной недостаточности (коррекция режима дозирования не требуется). Не кумулирует.

Противопоказано при беременности (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено). Гозерелин может оказывать вредное эмбриональное воздействие при введении беременным женщинам. Влияние на репродуктивную функцию как результат антигонадотропных свойств вещества наблюдается при хроническом введении. У женщин детородного возраста перед началом терапии необходимо исключить беременность. Женщинам необходимо использовать для контрацепции негормональные методы в период лечения  гозерелином и в течение 12 нед после его отмены. Если гозерелин применяют при беременности или если беременность наступила при терапии гозерелином, пациентка должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода и риске самопроизвольного выкидыша.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли гозерелин в грудное молоко женщин, но известно, что гозерелин экскретируется в молоко лактирующих крыс).

Противоопухолевое гормональное средство, синтетический декапептид — аналог гонадотропин рилизинг-гормона (ГнРГ) . Гозерелина ацетат — почти белый порошок. Свободно растворим в уксусной кислоте, растворим в воде; 0,1М соляной кислоте; 0,1М растворе натрия хлорида, диметилформамиде, диметилсульфоксиде. Нерастворим в ацетоне, хлороформе, эфире. Молекулярная масса 1269,43 (гозерелин), 1328 (гозерелина ацетат).

Гозерелин 3,6 мг: гормонозависимый рак предстательной железы, гормонозависимый рак молочной железы у женщин в репродуктивном периоде или в перименопаузе, эндометриоз, необходимость предварительного истончения эндометрия перед хирургическим вмешательством, фибромиома матки (в комплексе с хирургическим лечением), для угнетения функции гипофиза при подготовке стимуляции суперовуляции в рамках программы ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение).

Гозерелин 10,8 мг: гормонозависимый рак предстательной железы, эндометриоз, фибромиома матки.

Противопоказано при беременности (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено). Гозерелин может оказывать вредное эмбриональное воздействие при введении беременным женщинам. Влияние на репродуктивную функцию как результат антигонадотропных свойств вещества наблюдается при хроническом введении. У женщин детородного возраста перед началом терапии необходимо исключить беременность. Женщинам необходимо использовать для контрацепции негормональные методы в период лечения  гозерелином и в течение 12 нед после его отмены. Если гозерелин применяют при беременности или если беременность наступила при терапии гозерелином, пациентка должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода и риске самопроизвольного выкидыша.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли гозерелин в грудное молоко женщин, но известно, что гозерелин экскретируется в молоко лактирующих крыс).

Обструкция мочевыводящих путей (в анамнезе у мужчин), метастазы в позвоночник (риск сдавления спинного мозга в результате обострения заболевания в начале лечения).

Гиперчувствительность, в т.ч. к другим аналогам ГнРГ; детский и подростковый возраст (до 14 лет).

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, нарушение сна, чрезмерная утомляемость или слабость, тревожность, депрессия, парестезия, нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): лабильность АД, повышение АД, аритмия, инфаркт миокарда, окклюзионные нарушения периферического кровообращения (болезненность или похолодание кистей и стоп), усугубление хронической сердечной недостаточности (отечность стоп, лодыжек), анемия.

Со стороны респираторной системы: обострение ХОБЛ, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, запор или диарея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, анафилактоидные реакции.

Прочие: обострение симптомов рака молочной железы, увеличение массы тела, гиперкальциемия (у больных с костными метастазами), подагра (боль в суставах), усиление потоотделения, приливы; у мужчин — обструкция мочевыводящих путей, синдром сдавления спинного мозга, снижение потенции, гинекомастия; у женщин — сухость слизистой оболочки влагалища, приливы, лабильность настроения, снижение либидо, менопауза, аменорея (после отмены терапии возобновления менструации может не произойти), кровянистые выделения (в начале лечения), образование кист яичников, снижение плотности костной ткани и костной массы.

П/к.

Больные, получающие гозерелин, должны находиться под наблюдением врача. В связи с повышением частоты обострения заболевания ввиду увеличения концентрации тестостерона в крови, возникновения обструкции мочевыводящих путей и сдавления спинного мозга при наличии метастазов необходимо проводить систематический контроль состояния в течение первого месяца терапии, включая определение в сыворотке крови концентрации тестостерона, антигена предстательной железы, активности кислой фосфатазы.

Боль в костях при временном внезапном обострении болезни можно лечить симптоматически. Сдавление спинного мозга или почечную недостаточность, обусловленную обструкцией мочеточника, следует лечить общепринятым способом. В крайнем случае следует прибегнуть к орхиэктомии.

Повторные курсы при доброкачественных гинекологических заболеваниях не рекомендуются в связи с высокой вероятностью проявлений остеопороза. После отмены терапии возможно прогрессивное восстановление плотности костной ткани.

На фоне лечения повышается тонус шейки матки, могут возникнуть трудности при расширении шейки матки.

С осторожностью применяют гозерелин 3,6 мг при ЭКО у пациенток с синдромом поликистозных яичников, т.к. возможна стимуляция большого количества фолликулов.