Гозоглиптин (Gosogliptine)
Фармакологические группы:
Фармакология
Фармакодинамика
Гозоглиптин является активным, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета типа 2. Ингибируя активность ДПП-4, гозоглиптин повышает концентрацию синтезируемых в кишечнике гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Увеличение концентрации ГПП-1 и ГИП вызывает повышение чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к повышению синтеза и секреции инсулина. Повышение концентрации ГПП-1 вызывает повышение чувствительности альфа-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной секреции глюкагона во время еды вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что приводит к снижению содержания глюкозы в крови. При применении гозоглиптина у более 750 пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение от 12 до 36 нед в качестве монотерапии или в комбинации с метформином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации HbAlc, глюкозы в крови натощак и через 2 ч после еды. На фоне лечения гозоглиптином не было отмечено значимое изменение массы тела; частота эпизодов гипогликемии была минимальной.
Фармакокинетика
Всасывание. Гозоглиптин быстро всасывается при приеме внутрь с абсолютной биодоступностью более 99%. Сmах в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Средние концентрации в плазме крови увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Снижение концентрации гозоглиптина в плазме крови после достижения Сmах носит двухфазный характер.
Прием пищи оказывает умеренный эффект на скорость всасывания гозоглиптина.
Совместное применение гозоглиптина с метформином не влияет на динамику их всасывания.
Распределение. Гозоглиптин практически не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Основной метаболический путь гозоглиптина у человека связан с гидроксилированием пиримидиновой группы. Другие метаболиты связаны с гидролизом амидов, глюкуронизацией карбамоила, конъюгацией с формамидом, конъюгацией с глюкозой и конъюгацией с креатинином. В исследованиях in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека отмечались низкие константы связывания и ингибирования гозоглиптином изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4 цитохрома P450.
Выведение. Гозоглиптин выводится из организма преимущественно почками. После приема внутрь около 77% дозы гозоглиптина выводится почками, причем 48,5% — в неизмененном виде. 10,5% дозы выводится через кишечник, при этом значительная доля приходится на метаболиты гозоглиптина. Т1/2 после приема внутрь составляет около 20 ч.
Особые клинические случаи
В исследовании с однократным введением гозоглиптина в дозе 20 мг различия между параметрами фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек были обнаружены в группах с хронической почечной недостаточностью легкой степени (AUC0–∞ в 1,5 раза больше, чем в группе с нормальной функцией), хронической почечной недостаточностью средней степени (AUC0–∞ в 2,2 раза больше, чем в группе с нормальной функцией), тяжелой почечной недостаточностью (AUC0–∞ в 2,1 раза больше, чем в группе с нормальной функцией) и терминальной почечной недостаточностью (AUC0–∞ в 2,8 раза больше, чем в группе с нормальной функцией). При изменении функции почек не отмечено выраженных изменений Сmах.
Клиренс при диализе варьировал от 99 до 132 мл/мин и средняя доля гозоглиптина при приеме в дозе 20 мг, выведенного за один 4-часовой сеанс диализа, составляла примерно 26% дозы (5,23 мг). Выведение гозоглиптина при гемодиализе оказалось умеренным. По окончании диализа не наблюдалось заметного «эффекта рикошета».
Фармакокинетические особенности гозоглиптина у детей младше 18 лет не изучались.
Применение при беременности и кормлении грудью
В экспериментальных доклинических исследованиях при применении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые у человека, гозоглиптин не вызывал нарушение фертильности, эмбриогенеза и не оказывал тератогенное действие на плод.
Клинические исследования безопасности гозоглиптина у беременных не проводились. В связи с отсутствием данных по безопасности применение гозоглиптина во время беременности противопоказано.
Поскольку неизвестно, проникает ли гозоглиптин в грудное молоко у человека, применение в период грудного вскармливания противопоказано.
Характеристика
Гипогликемическое средство, ингибитор ДПП-4.
Применение
Сахарный диабет типа 2: в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями; в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами.
В экспериментальных доклинических исследованиях при применении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые у человека, гозоглиптин не вызывал нарушение фертильности, эмбриогенеза и не оказывал тератогенное действие на плод.
Клинические исследования безопасности гозоглиптина у беременных не проводились. В связи с отсутствием данных по безопасности применение гозоглиптина во время беременности противопоказано.
Поскольку неизвестно, проникает ли гозоглиптин в грудное молоко у человека, применение в период грудного вскармливания противопоказано.
Ограничения к применению
У пациентов с панкреатитом в анамнезе.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к гозоглиптину; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; тяжелые нарушения функции печени; хроническая почечная недостаточность средней и тяжелой степени; возраст младше 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена); беременность, период грудного вскармливания.
Побочные действия
При применении гозоглиптина в качестве монотерапии или в комбинации с метформином большинство нежелательных явлений (НЯ) были слабо выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии. Корреляции между частотой НЯ и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено.
Для оценки частоты встречаемости НЯ использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко, включая отдельные сообщения (≤1/10000).
При применении гозоглиптина в дозах 20 и 30 мг 1 раз в сутки частота отмены терапии в связи с развитием НЯ составила 1,3%. Эпизоды гипогликемии (бессимптомные или легкой степени) наблюдались у 4,7% пациентов на фоне монотерапии гозоглиптином и у 4,1% пациентов при комбинированной терапии гозоглиптином и метформином.
При применении гозоглиптина в дозе 20 и 30 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии
На фоне монотерапии гозоглиптином НЯ отмечались у 24,8% пациентов; количество связанных или возможно связанных явлений наблюдалось у 2,7% пациентов; все явления имели легкую или среднюю степень тяжести. Тяжелых НЯ зарегистрировано не было.
Наблюдались следующие НЯ.
Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергический дерматит.
Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, головная боль, сонливость.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных ферментов (AЛT, ACT).
Со стороны ЖКТ: нечасто — запор.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — астения, чувство усталости.
При комбинации гозоглиптина в дозе 20 и 30 мг 1 раз в сутки с метформином
На фоне комбинированной терапии с метформином НЯ отмечались у 23,8% пациентов; связанные или возможно связанные с приемом препарата НЯ наблюдались у 3,3% пациентов; все явления также имели легкую или среднюю степень тяжести. Тяжелых НЯ зарегистрировано не было.
Наблюдались следующие НЯ.
Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль.
Со стороны ЖКТ: нечасто — диарея, диспепсия, панкреатит.
Со стороны печени и желчного пузыря: нечасто — холецистит, стеатоз, повышение активности печеночных ферментов (AЛT, ACT), повышение билирубина, полип желчного пузыря.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — периферические отеки, боль в спине.
Взаимодействие
Гозоглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку гозоглиптин не является субстратом микросомальных ферментов печени, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, взаимодействие гозоглиптина с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами микросомальных ферментов печени, маловероятно.
Клинически значимое взаимодействие гозоглиптина с препаратами, наиболее часто применяемыми при лечении сахарного диабета типа 2, не установлено.
Совместное применение гозоглиптина с инсулином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами и другими гипогликемическими средствами, за исключением метформина, не изучено.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности
Применение гозоглиптина у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза противопоказано.
У пациентов с ХПН легкой степени уменьшение дозы не требуется. Не рекомендуется применять у пациентов с ХПН средней степени тяжести и тяжелой почечной недостаточностью.
Не рекомендуется применять у пациентов с выраженным нарушением функции печени (AЛT или ACT >2,5 раза выше ВГН) в связи с ограниченным опытом применения у данной категории пациентов.
У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Влияние гозоглиптина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не установлено. При развитии головокружения на фоне лечения гозоглиптином пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.
Передозировка
Клинические исследования у здоровых добровольцев показали хорошую переносимость гозоглиптина в дозе до 300 мг. Изучение доз свыше 300 мг не проводилось.
Симптомы: при однократном применении в дозе 300 мг могут наблюдаться головокружение, боль в мышцах, сухость во рту. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения гозоглиптина.
Лечение: общепринятые мероприятия — промывание желудка, мониторинг жизненных показателей, симптоматическая терапия в случае необходимости.
Возможно выведение гозоглиптина из организма с помощью 3–4-часового диализа.