Канаглифлозин* (Canagliflozin)

(1S)-1,5-ангидро-1-[3-[[5-(4-фторфенил)-2-тиенил]метил]-4-метилфенил]-D-глюцитол (полугидрат)

Фармакологическое действие - гипогликемическое.

Фармакодинамические свойства

Механизм действия

Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. SGLT2, экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за бóльшую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца.

Канаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулинонезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLT2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению сАД; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.

В исследованиях III фазы применение канаглифлозина в дозе 300 мг до еды приводило к более выраженному снижению постпрандиального повышения концентрации глюкозы, чем при применении в дозе 100 мг. Этот эффект может быть отчасти обусловлен местным ингибированием кишечного транспортера SGLT1 с учетом транзиторно высоких концентраций канаглифлозина в просвете кишечника до всасывания препарата (канаглифлозин является ингибитором SGLT1 с низкой активностью). В исследованиях не было выявлено мальабсорбции глюкозы при применении канаглифлозина.

Фармакодинамические эффекты

В ходе клинических исследований после однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом типа 2 ППГ дозозависимо уменьшался, выведение глюкозы почками увеличивалось. Начальное значение ППГ составляло около 13 ммоль/л, максимальное снижение 24-часового среднего ППГ наблюдалось при применении канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в день и составляло от 4 до 5 ммоль/л, что свидетельствует о низком риске возникновения гипогликемии на фоне лечения. В ходе клинического исследования применения канаглифлозина в дозах от 100 до 300 мг 1 раз в день пациентами с сахарным диабетом типа 2 в течение 16 дней снижение ППГ и увеличение выведения глюкозы почками было постоянным. При этом концентрация глюкозы в плазме крови снижалась дозозависимо в первый день применения с последующим устойчивым снижением концентрации глюкозы в плазме крови натощак и после еды.

Применение канаглифлозина однократно в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи пациентами с сахарным диабетом типа 2 вызывало задержку всасывания глюкозы в кишечнике и снижение постпрандиальной гликемии посредством почечного и внепочечного механизмов.

В ходе клинических исследований 60 здоровых добровольцев получали однократно перорально канаглифлозин в дозе 300 мг, канаглифлозин в дозе 1200 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендуемой дозы), моксифлоксацин и плацебо. Не было отмечено значимых изменений интервала QTc ни при применении канаглифлозина в рекомендованной дозе 300 мг, ни при применении канаглифлозина в дозе 1200 мг. При применении канаглифлозина в дозе 1200 мг C_max канаглифлозина в плазме крови была примерно в 1,4 раза выше C_SS после приема канаглифлозина в дозе 300 мг 1 раз в день.

Гликемия натощак. В ходе клинических исследований применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к терапии одним или двумя пероральными гипогликемическими препаратами приводило к среднему изменению гликемии натощак от исходного уровня в сравнении с плацебо от −1,2 до −1,9 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от −1,9 до −2,4 ммоль/л — в дозе 300 мг соответственно. Данный эффект был близок к максимальному после первого дня терапии и сохранялся в течение всего периода лечения.

Постпрандиальная гликемия. В ходе клинических исследований применения канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнительной терапии к одному или двум пероральным гипогликемическим средствам проводилось измерение постпрандиальной гликемии после проведения теста толерантности к глюкозе со стандартизированным смешанным завтраком. Применение канаглифлозина приводило к среднему снижению уровня постпрандиальной гликемии в сравнении с исходным уровнем по отношению к плацебо от −1,5 до −2,7 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозе 100 мг и от −2,1 до −3,5 ммоль/л — в дозе 300 мг соответственно в связи со снижением концентрации глюкозы до еды и снижением колебаний уровня постпрандиальной гликемии.

Функция бета-клеток. Исследования применения канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 указывают на улучшение функции бета-клеток, согласно данным оценки модели гомеостаза в отношении функции бета-клеток (homeostatic model-2 assessment index %B; HOMA2-%B), и улучшение скорости секреции инсулина при проведении теста толерантности к глюкозе со смешанным завтраком.

Фармакокинетические свойства

Фармакокинетика канаглифлозина у здоровых добровольцев сходна с фармакокинетикой канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2. После однократного приема внутрь канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг здоровыми добровольцами канаглифлозин быстро всасывается, C_max в плазме крови достигается через 1–2 ч (среднее значение T_max). Плазменные C_max и AUC канаглифлозина увеличивались пропорционально дозе при применении канаглифозина в дозах от 50 до 300 мг. Кажущийся конечный T_1/2 составил 10,6 и 13,1 ч при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Равновесное состояние достигалось через 4–5 дней после начала терапии канаглифлозином в дозе 100 или 300 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетика канаглифлозина не зависит от времени, накопление в плазме достигает 36% после многократного приема.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина составляет примерно 65%. Употребление пищи с высоким содержанием жиров не влияет на фармакокинетику канаглифлозина; поэтому канаглифлозин можно принимать как вместе с пищей, так и без нее. Однако с учетом способности канаглифлозина снижать повышение уровня постпрандиальной гликемии вследствие замедления всасывания глюкозы в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым употреблением пищи.

Распределение. Средний V_SS канаглифлозина после однократной в/в инфузии у здоровых добровольцев составил 119 л, что свидетельствует об обширном распределении в тканях. Канаглифлозин в значительной степени связывался с белками плазмы (99%), в основном с альбумином. Связь с белками не зависила от концентрации канаглифлозина в плазме и значимо не изменялась у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Метаболизм. O-глюкуронирование является основным путем метаболизма канаглифлозина. Глюкуронирование происходит в основном с участием UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных О-глюкуронидных метаболитов. СYР3А4-опосредованный (окислительный) метаболизм канаглифлозина в организме человека минимален (приблизительно 7%).

Выведение. После перорального приема однократной дозы ¹⁴С-канаглифлозина здоровыми добровольцами 41,5; 7 и 3,2% введенной радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и О-глюкуронидного метаболита соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозина была незначительна.

Приблизительно 33% введенной радиоактивной дозы было обнаружено в моче, в основном в виде О-глюкуронидных метаболитов (30,5%). Менее 1% дозы выводилось в виде неизмененного канаглифлозина почками. Почечный клиренс при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг варьировал от 1,3 до 1,55 мл/мин.

Канаглифлозин относится к препаратам с низким клиренсом, средний системный клиренс составляет примерно 192 мл/мин у здоровых лиц после в/в введения.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Почечная недостаточность не влияла на C_max канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами сывороточный показатель AUC канаглифлозина у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности увеличивался примерно на 15, 29 и 53% соответственно, но был одинаков у здоровых добровольцев и пациентов с терминальной ХПН. Данное повышение AUC канаглифлозина не было расценено как клинически значимое.

Не рекомендуется применение канаглифлозина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, терминальной стадией ХПН, у пациентов, находящихся на диализе, т.к. не ожидается, что канаглифлозин будет эффективен у этих пациентов.

Выведение канаглифлозина посредством диализа было минимальным.

Пациенты с нарушением функции печени. После применения канаглифлозина в дозе 300 мг однократно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с нарушением функции печени класса А по шкале Чайлд-Пью (нарушение функции печени легкой степени тяжести) показатели C_max и AUC_∞ повышались на 7 и 10% соответственно и снижались на 4% и повышались на 11% соответственно у пациентов с нарушением функции печени класса В по шкале Чайлд-Пью (нарушение функции печени средней степени тяжести). Эти различия не расцениваются как клинически значимые. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Клинический опыт применения канаглифлозина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствует, поэтому противопоказано применение канаглифлозина у данной группы пациентов.

Пожилые пациенты (>65 лет). Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику канаглифлозина.

Дети (<18 лет). Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей не проводились.

Другие группы пациентов. Коррекция дозы с учетом пола, расы/этнической принадлежности или индекса массы тела не требуется. Эти характеристики не оказывают клинически значимый эффект на фармакокинетику канаглифлозина, согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа.

Фармакодинамика

После однократного и многократного перорального приема канаглифлозина пациентами с сахарным диабетом типа 2 наблюдалось дозозависимое снижение ППГ и увеличение почечной экскреции глюкозы. Канаглифлозин в дозе 100 и 300 мг 1 раз в день на протяжении 24-часового периода в течение всего времени снижал ППГ, начальный уровень которого составлял приблизительно 240 мг/дл. Максимальное снижение среднего значения ППГ до уровня приблизительно 70–90 мг/дл в течение 24-часового периода в исследованиях фазы 1 наблюдалось у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг в день. Снижение ППГ приводило к увеличению средней почечной экскреции глюкозы приблизительно на 100 г/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших как 100 мг, так и 300 мг канаглифлозина. У пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших от 100 до 300 мг канаглифлозина 1 раз в день в течение 16 дней, снижение ППГ и увеличение почечной экскреции глюкозы наблюдалось в течение всего периода применения. В этом исследовании уровень глюкозы в плазме крови снижался дозозависимо в первый день применения. В исследованиях с применением разовой дозы у здоровых пациентов и пациентов с сахарным диабетом типа 2 применение канаглифлозина в дозе 300 мг перед приемом смешанной пищи вызывало задержку всасывания глюкозы и снижение уровня постпрандиальной глюкозы.

Электрофизиология сердца. В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 4-этапных перекрестных исследованиях с активным препаратом сравнения 60 здоровым добровольцам назначали однократно перорально канаглифлозин 300 мг, канаглифлозин 1200 мг (четыре максимальные рекомендуемые дозы), моксифлоксацин и плацебо. В рекомендуемой дозе 300 мг или в дозе 1200 мг не наблюдалось значимых изменений интервала QTc.

Фармакокинетика

Фармакокинетка канаглифлозина сходна у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2. После однократного перорального приема канаглифлозина в дозе 100 и 300 мг медиана T_max составляла 1–2 ч. C_max и AUC канаглифлозина увеличивались пропорционально дозе в интервале от 50 до 300 мг. Кажущийся терминальный T_1/2 составлял 10,6 и 13,1 ч для доз 100 и 300 мг соответственно. Равновесное состояние достигалось после 4–5 дней однократного приема канаглифлозина 100 и 300 мг. Фармакокинетические параметры канаглифлозина не зависели от времени, накопление в плазме составляло до 36% после многократного применения в дозах 100 и 300 мг.

Абсорбция. Средняя абсолютная биодоступность канаглифлозина при пероральном приеме составляет приблизительно 65%. Совместное употребление пищи с высоким содержанием жира не влияет на фармакокинетику канаглифлозина, следовательно, канаглифлозин можно принимать одновременно с пищей или независимо от нее. Тем не менее, в связи со способностью канаглифлозина уменьшать постпрандиальный уровень глюкозы в плазме вследствие задержки ее всасывания в кишечнике, рекомендуется принимать канаглифлозин перед первым приемом пищи.

Распределение. Средний V_SS канаглифлозина после однократной в/в инфузии здоровым добровольцам составил 119 л, что позволяет предположить экстенсивное распределение в тканях. Связывание с белками плазмы (главным образом с альбумином) составляет 99%; это связывание не зависит от плазменной концентрации канаглифлозина. Нет значимых различий в связывании с белками плазмы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Метаболизм. O-глюкуронирование является основным путем метаболического элиминирования канаглифлозина, который глюкуронируется главным образом посредством UGT1A9 и UGT2B4 до двух неактивных O-глюкуронидных метаболитов. Метаболизм канаглифлозина, опосредованный CYP3A4 (окислительный), в организме человека минимален (приблизительно 7%).

Выведение. После перорального однократного приема дозы ¹⁴C-канаглифлозина здоровыми добровольцами 51,5; 7 и 3,2% радиоактивной дозы обнаруживалось в кале в виде канаглифлозина, гидроксилированного метаболита и O-глюкуронидного метаболита соответственно. Кишечно-печеночная циркуляция канаглифлозина была незначительной.

Приблизительно 33% принятой радиоактивной дозы экскретировалось в мочу, главным образом в виде O-глюкуронидного метаболита (30,5%). Менее 1% дозы экскретировалось в мочу виде неизмененного канаглифлозина. Почечный клиренс канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг изменялся от 1,3 до 1,55 мл/мин.

Средний системный клиренс канаглифлозина составлял приблизительно 192 мл/мин у здоровых добровольцев после в/в применения.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. В открытом исследовании с однократной дозой оценивалась фармакокинетика канаглифлозина 200 мг у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (классификация с использованием формулы MDRD-eGFR) и здоровых добровольцев.

Почечная недостаточность не влияла на C_max канаглифлозина. По сравнению со здоровыми добровольцами (N=3, eGFR ≥90 мл/мин/1,73 м²), плазменный AUC канаглифлозина увеличивался приблизительно на 15, 29 и 53% у пациентов с легкой (N=10), умеренной (N=9) и тяжелой (N=10) почечной недостаточностью соответственно (eGFR от 60 до <90, от 30 до <60 и от 15 до <30 мл/мин/1,73 м² соответственно), однако он был схожим у пациентов с терминальной стадией ХПН (N=8) и здоровых добровольцев. Увеличение AUC в таких размерах было признано как не имеющее клинического значения. Фармакодинамический ответ на канаглифлозин уменьшается с увеличением степени тяжести нарушений функции почек (см. «Меры предосторожности»).

Канаглифлозин незначительно выводится посредством гемодиализа.

Печеночная недостаточность. По сравнению с лицами с нормальной функцией печени, отношение средних геометрических значений C_max и AUC_∞ канаглифлозина после приема однократной дозы 300 мг составило соответственно 107 и 110% у пациентов класса А по шкале Чайлд-Пью (легкая печеночная недостаточность) и 96 и 111% у пациентов класса B по шкале Чайлд-Пью (умеренная печеночная недостаточность).

Эти различия не рассматриваются как клинически значимые. Отсутствует клинический опыт у пациентов класса C по шкале Чайлд-Пью (тяжелая печеночная недостаточность).

Другие группы пациентов. На основе анализа данных популяционного фармакокинетического исследования, собранных от 1526 пациентов, возраст, индекс массы тела/масса тела, пол и расовая принадлежность не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику канаглифлозина.

Исследования фармакокинетики канаглифлозина у детей не проводились.

Категория действия на плод по FDA — C.

Исследования по применению канаглифлозина у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.

Противопоказано применение канаглифлозина у женщин в период грудного вскармливания, поскольку, согласно доступным фармакодинамическим/токсикологическим данным, полученным в ходе доклинических исследований, канаглифлозин проникает в грудное молоко.

Гипогликемическое пероральное средство — ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (SGLT2).

Сахарный диабет типа 2 у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве средства монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин.

Категория действия на плод по FDA — C.

Исследования по применению канаглифлозина у беременных женщин не проводились. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.

Противопоказано применение канаглифлозина у женщин в период грудного вскармливания, поскольку, согласно доступным фармакодинамическим/токсикологическим данным, полученным в ходе доклинических исследований, канаглифлозин проникает в грудное молоко.

Гиперчувствительность, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз, тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

Данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований канаглифлозина (включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном) с частотой ≥2%, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Со стороны ЖКТ: часто — запор, жажда (включая полидипсию), сухость во рту.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — полиурия и поллакиурия (включая увеличение объема выделяемой мочи и никтурию), императивные позывы к мочеиспусканию, инфекция мочевыводящих путей (включая цистит и инфекции почек), уросепсис.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто — баланит и баланопостит (включая кандидозный баланит и генитальные грибковые инфекции), вульвовагинальный кандидоз (включая вульвовагинальные грибковые инфекции, вульвовагинит а также вульвит и генитальные грибковые инфекции), вагинальные инфекции.

Другие нежелательные реакции, которые развивались в плацебо-контролируемых исследованиях канаглифлозина с частотой <2%, были связаны с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), кожная сыпь и крапивница.

Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема

Частота всех нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была <2% при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг.

По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших петлевые диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²) и пациентов в возрасте >75 лет отмечалась более высокая частота этих нежелательных реакций. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков частота серьезных нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении канаглифлозина не увеличивалась, случаи прекращения лечения вследствие развития нежелательных реакций данного типа были нечастыми.

Гипогликемия при применении в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию

Применение канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины было связано с увеличением частоты случаев развития гипогликемии. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты развития гипогликемии в случаях, когда ЛС, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или ЛС, усиливающим его секрецию (например производные сульфонилмочевины).

Изменения лабораторных показателей

Повышение концентрации сывороточного калия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (>5,4 мэкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4,4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, 7% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и 4,8% пациентов, получавших плацебо. Изредка отмечалось более выраженное повышение концентрации калия в сыворотке у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести, у которых до этого отмечалось повышение концентрации калия и/или которые получали несколько ЛС, снижающих выведение калия (калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ). В целом повышение концентрации калия было преходящим и не требовало специального лечения.

Повышение концентрации креатинина и мочевины сыворотки. В течение первых 6 нед после начала лечения отмечалось незначительное среднее повышение концентрации креатинина (<5%) с соизмеримым снижением скорости клубочковой фильтрации, после чего отмечалась общая тенденция возвращения показателей к исходным значениям. В течение 6 нед после начала терапии канаглифлозином отмечалось умеренное увеличение концентрации мочевины (15–20%), впоследствии данный показатель оставался стабильным. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести повышение концентрации креатинина и мочевины отмечалось в 10–11 и приблизительно 12% случаев соответственно.

Доля пациентов с более значительным снижением скорости клубочковой фильтрации (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 4,1% при применении канаглифлозина в дозе 300 мг и 2,1% при применении плацебо. Эти снижения скорости клубочковой фильтрации часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение скорости клубочковой фильтрации отмечалось у меньшего количества пациентов. Согласно объединенному анализу пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, доля пациентов с более значительным снижением скорости клубочковой фильтрации (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 9,3% при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 12,2% при применении в дозе 300 мг, и 4,9% при применении плацебо. После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.

Повышение концентрации ЛПНП. Наблюдалось дозозависимое повышение концентрации ЛПНП при применении канаглифлозина. Средние изменения уровня ЛПНП от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5%) и 0,21 ммоль/л (8%) при применении канаглифлозииа в дозах 100 и 300 мг соответственно. Средние исходные значения концентрации ЛПНП составляли 2,76; 2,7 и 2,83 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно.

Повышение концентрации гемоглобина. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось небольшое повышение среднего процентного изменения концентрации гемоглобина от исходного уровня (3,5 и 3,8% соответственно) по сравнению с незначительным снижением в группе плацебо (−1,1%). Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. У большей части пациентов наблюдалось повышение концентрации гемоглобина (>20 г/л), имевшее место у 6% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, 5,5% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и 1% пациентов, получавших плацебо. Большинство значений оставались в пределах нормы.

Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (−10,1 и −10,6% соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1,9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6-й нед и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг, было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.

Безопасность в отношении ССС

Не было выявлено увеличение сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

Следующие важные побочные реакции описываются ниже и в других разделах данного описания:

- гипотензия (см. «Меры предосторожности»);

- нарушение функции почек (см. «Меры предосторожности»);

- гиперкалиемия (см. «Меры предосторожности»);

- гипогликемия при сопутствующем применении инсулина и стимуляторов его секреции (см. «Меры предосторожности»);

- грибковые инфекции половых органов (см. «Меры предосторожности»);

- реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);

- переломы костей (см. «Меры предосторожности»);

- повышение уровня ЛПНП (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Пул плацебо-контролируемых испытаний

Были проведены 4 плацебо-контролируемые клинические испытания продолжительностью 26 нед. В одном испытании канаглифлозин применялся в виде монотерапии и в трех испытаниях — в виде дополнительной терапии — к метформину, метформину + производное сульфонилмочевины или метформину + пиоглитазон. В общем 1667 пациентов получали канаглифлозин, средняя продолжительность экспозиции канаглифлозина составила 24 нед. Пациенты получали 1 раз в день канаглифлозин в дозе 100 мг (N=833), 300 мг (N=834) или плацебо (N=646). Средний возраст пациентов в популяции составлял 56 лет, и 2% пациентов были старше 75%. Мужчины составляли 50% популяции, 72% пациентов принадлежали к европеоидной расе, 12% — к азиатской и 5% пациентов были негроидной расы или афро-американцами. На момент начала клинических испытаний все пациенты имели диабет в среднем 7,3 года, среднюю концентрацию HbA_1c 8%, и у 20% из них были установлены микрососудистые осложнения вследствие диабета. Функция почек на момент начала клинических испытаний была нормальной или умеренной степени нарушения (среднее значение скорости клубочковой фильтрации в почках по уровню креатинина крови, eGFR, — 88 мл/мин/1,73 м²).

Ниже суммированы общие побочные реакции, ассоциированные с применением канаглифлозина и наблюдавшиеся в ходе этих 4 плацебо-контролируемых испытаний. Приведенные ниже побочные реакции не наблюдались на момент начала клинических испытаний, возникали чаще при применении канаглифозина, чем плацебо, и наблюдались у ≥2% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 или 300 мг. Данные приведены в процентах; первая цифра — группа плацебо (N=646), вторая — принимавшие канаглифлозин в дозе 100 мг (N=833) и третья — принимавшие канаглифлозин в дозе 300 мг (N=834).

Грибковые инфекции женских половых органов (включают следующие определения — вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинальная грибковая инфекция, вульвовагинит, вагинальная инфекция, вульвит и грибковая инфекция половых органов; процентное соотношение вычислено по числу пациенток женского пола в каждой группе в знаменателе — плацебо (N=312), канаглифлозин 100 мг (N=425) и канаглифлозин 300 мг (N=430): 3,2; 10,4 и 11,4%.

Инфекции мочевого тракта (включают следующие определения — инфекция мочевого тракта, цистит, инфекция почки и уросепсис): 4; 5,9 и 4,3%.

Усиленное мочеиспускание (включает следующие определения — полиурия, поллакиурия, увеличение объема выделяемой мочи, настойчивые позывы к мочеиспусканию и никтурия): 0,8; 5,3 и 4,6%.

Грибковые инфекции мужских половых органов (включают следующие определения — баланит или баланопостит, кандидозный баланит и грибковая инфекция половых органов; процентное соотношение вычислено по числу пациентов мужского пола в каждой группе в знаменателе — плацебо (N=334), канаглифлозин 100 мг (N=408) и канаглифлозин 300 мг (N=404): 0,6; 4,2 и 3,7%.

Вульвовагинальный зуд: 0; 1,6 и 3%.

Чувство жажды (включает следующие определения — жажда, сухость во рту и полидипсия): 0,2; 2,8 и 2,3%.

Запор: 0,9; 1,8 и 2,3%.

Тошнота: 1,5; 2,2 и 2,3%.

Другой общей побочной реакцией, встречавшейся чаще у пациентов, принимавших канаглифлозин 100 мг (1,8%) и 300 мг (1,7%), чем в группе плацебо (0,8%), была абдоминальная боль.

Пул клинических испытаний с плацебо-контролем и активным контролем

Случаи побочных реакций для канаглифлозина оценивались и у большего числа пациентов, участвовавших в клинических испытаниях с плацебо-контролем и активным контролем.

Ниже суммированы данные восьми клинических испытаний с участием 6177 пациентов, получавших канаглифлозин. Средняя экспозиция канаглифлозина составила 38 нед, 1832 пациента получали канаглифлозин более 50 нед. Пациенты получали канаглифлозин в дозе 100 мг (N=3092), 300 мг (N=3085) или препарат сравнения (N=3262) 1 раз в день. Средний возраст пациентов в популяции составлял 60 лет, 5% пациентов были старше 75 лет. Мужчины составляли 58% популяции, 73% пациентов принадлежали к европеоидной расе, 16% — к азиатской и 4% пациентов были негроидной расы или афро-американцами. На момент начала клинических испытаний все пациенты имели диабет в среднем 11 лет, среднюю концентрацию HbA_1c 8%, и у 33% из них были установлены микрососудистые осложнения вследствие диабета. Функция почек на момент начала клинических испытаний была нормальной или легкой степени нарушения (среднее значение скорости клубочковой фильтрации в почках по уровню креатинина крови, eGFR, — 81 мл/мин/1,73 м²).

Тип и частота общих побочных реакций, наблюдавшихся в этом пуле из 8 клинических испытаний, согласовывались с отмеченными выше в плацебо-контролируемых испытаниях. Кроме отмеченного выше, применение канаглифлозина ассоциировалось также с такими побочными реакциями, как повышенная утомляемость (1,7% для препарата сравнения и 2,2 и 2% для канаглифлозина в дозе 100 и 300 мг соответственно) и потеря силы или энергии (т.е. астения) (0,6% для препарата сравнения и 0,7 и 1,1% для канаглифлозина в дозе 100 и 300 мг соответственно).

Частота случаев панкреатита (острый или хронический) составила 0,9; 2,7 и 0,9 на 1000 пациенто-лет экспозиции для препарата сравнения и канаглифлозина в дозе 100 и 300 мг соответственно.

Побочные реакции, связанные с гиперчувствительностью (включая эритему, сыпь, зуд, крапивницу и ангионевротический отек) возникали у 3; 3,8 и 4,2% пациентов, получавших препарат сравнения и канаглифлозин в дозе 100 и 300 мг соответственно. У 5 пациентов наблюдались тяжелые случаи реакции гиперчувствительности при применении канаглифлозина, включающие 4 случая крапивницы и 1 случай диффузной сыпи и крапивницы, возникшие в течение нескольких часов после начала лечения канаглифлозином. Среди этих пациентов 2 человека прекратили прием канаглифлозина. У 1 пациента с крапивницей возник рецидив после возобновления приема канаглифлозина.

Побочные реакции, связанные с фоточувствительностью (включая реакцию фоточувствительности, полиморфный фотодерматит и солнечный ожог) возникали у 0,1; 0,2 и 0,2% пациентов, получавших препарат сравнения и канаглифлозин в дозе 100 и 300 мг соответственно.

Другие побочные реакции, встречавшиеся чаще при применении канаглифлозина, чем препарата сравнения, приведены ниже.

Побочные реакции, связанные с уменьшением объема межклеточной жидкости

Канаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к уменьшению внутрисосудистого объема. В клинических исследованиях лечение канаглифлозином ассоциировалось с дозозависимым увеличением числа случаев побочных реакций, связанных с уменьшением объема межклеточной жидкости (например гипотензия, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, обморок и дегидратация). Такое увеличение отмечалось у пациентов, получавших 300 мг канаглифлозина. Наибольшее увеличение числа случаев побочных реакций, связанных с уменьшением объема межклеточной жидкости, ассоциировалось с тремя факторами: применение петлевых диуретиков, умеренная почечная недостаточность (eGFR от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²) и возраст 75 лет и старше (см. «Меры предосторожности»). Процент пациентов, у которых наблюдалась по крайней мере одна побочная реакция, связанная с уменьшением объема межклеточной жидкости (пул из 8 клинических испытаний), составил (препарат сравнения, включая плацебо; канаглифлозин 100 мг и канаглифлозин 300 мг):

- популяция в целом — 1,5; 2,3 и 3,4%;

- пациенты в возрасте 75 лет и старше — 2,6; 4,9 и 8,7%;

- пациенты с eGFR <60 мл/мин/1,73 м² — 2,5; 4,7 и 8,1%;

- пациенты, принимающие петлевые диуретики — 4,7; 3,2 и 8,8%.

У всех пациентов мог присутствовать более чем один из перечисленных выше факторов риска.

Падения

В пуле из 9 клинических испытаний со средней продолжительностью лечения канаглифлозином 85 нед доля пациентов, испытавших случаи падения, составила 1,3; 1,5 и 2,1% для принимавших препарат сравнения и канаглифлозин в дозе 100 и 300 мг соответственно. Максимальный риск случаев падения наблюдался у пациентов в течение первых нескольких недель лечения канаглифлозином.

Нарушение функции почек

Применение канаглифлозина ассоциировалось с дозозависимым увеличением уровня сывороточного креатинина и сопровождающим его падением уровня eGFR. Среднее число таких случаев было выше у пациентов с умеренной почечной недостаточностью до момента начала клинических испытаний.

В четырех плацебо-контролируемых испытаниях, в которых пациенты до начала испытаний имели нормальную функцию почек или легкую степень ее нарушения, доля пациентов, испытавших по крайней мере один случай значительного ухудшения функции почек (eGFR <80 мл/мин/1,73 м² и на 30% ниже начального уровня), составила 2,1; 2 и 4,1% в группе плацебо и у пациентов, получавших 100 и 300 мг канаглифлозина, соответственно. К концу курса лечения значительное ухудшение функции почек наблюдалось у 0,5; 0,7 и 1,4% пациентов, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно.

В клинических испытаниях с участием пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек (начальный показатель eGFR от 30 до <50 мл/мин/1,73 м²; среднее начальное значение eGFR 39 мл/мин/1,73 м²) доля пациентов, испытавших по крайней мере один случай значительного ухудшения функции почек (eGFR на 30% ниже начального уровня), составила 6,9; 18 и 22,5% в группе плацебо и у пациентов, получавших 100 и 300 мг канаглифлозина, соответственно. К концу курса лечения значительное ухудшение функции почек наблюдалось у 4,6; 3,4 и 2,2% пациентов, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно. В популяциях пациентов с умеренным нарушением функции почек (N=1085) и начальным уровнем eGFR от 30 до <60 мл/мин/1,73 м² (среднее начальное значение eGFR 48 мл/мин/1,73 м²) общее число случаев значительного ухудшения функции почек было ниже, однако сохранялось дозозависимое увеличение числа таких случаев по сравнению с плацебо.

Применение канаглифлозина ассоциировалось с увеличением числа случаев побочных реакций, связанных с ухудшением функции почек (например увеличение уровня креатинина в крови, снижение скорости клубочковой фильтрации, снижение функции почек и почечная недостаточность), в особенности у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности.

В данном пуле исследований частота побочных реакций, связанных с функцией почек, у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности составляла 3,7; 8,9 и 9,3% в группах, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно. Прекращение лечения из-за побочных реакций, связанных с ухудшением функции почек, потребовалось в 1; 1,2 и 1,6% случаев в соответствующих группах (см. «Меры предосторожности»).

Грибковые инфекции половых органов

В четырех плацебо-контролируемых испытаниях грибковые инфекции женских половых органов (например вульвовагинальная грибковая инфекция, вульвовагинальный кандидоз и вульвовагинит) возникали у 3,2; 10,4 и 11,4% пациенток, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно. Пациентки с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе были более чувствительными к развитию данных побочных реакций в ответ на применение канаглифлозина. Пациентки, у которых развилась грибковая инфекция половых органов в ответ на применение канаглифлозина, были чаще подвержены рецидивам и требовали лечения пероральными или местными противогрибковыми и антимикробными ЛС. У 0% женщин в группе плацебо и 0,7% женщин, получавших канаглифлозин, потребовалось прекращение лечения из-за грибковых инфекций половых органов (см. «Меры предосторожности»).

В этом пуле из четырех плацебо-контролируемых клинических испытаний грибковые инфекции мужских половых органов (например кандидозный баланит, баланопостит) возникали у 0,6; 4,2 и 3,7% мужчин, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно. Инфекции мужских половых органов обычно наблюдались чаще у мужчин, не совершивших обрезание и мужчин с баланитом или баланопоститом в анамнезе. Мужчины, у которых развилась грибковая инфекция половых органов в ответ на применение канаглифлозина, чаще были подвержены рецидивирующим инфекциям (22% принимавших канаглифлозин по сравнению с отсутствием таковых в группе плацебо) и требовали лечения пероральными или местными противогрибковыми и антимикробными ЛС, чем пациенты, получавшие препарат сравнения.

У мужчин доля пациентов, которым потребовалось прекращение лечения из-за грибковых инфекций половых органов составила 0% в группе плацебо и 0,5% в группе получавших канаглифлозин соответственно. Объединенный анализ 8 контролируемых клинических испытаний выявил 0,3% случаев фимоза у пациентов, не подвергавшихся обрезанию и получавших канаглифлозин, и 0,2% случаев, требующих проведения обрезания для лечения фимоза (см. «Меры предосторожности»).

Гипогликемия

Во всех клинических испытаниях факт гипогликемии определялся как любое событие, имеющее отношение к симптомам, где задокументирована биохимическая гипогликемия (любой уровень глюкозы ≤70 мг/дл). Тяжелая гипогликемия определялась как событие, связанное с гипогликемией, когда пациенту требовалась помощь другого лица для восстановления, из-за потери сознания или острого приступа (независимо от того, имелся ли биохимически задокументированный эпизод низкого уровня глюкозы). В клинических испытаниях с индивидуальным подбором лечения эпизоды гипогликемии возникали с большей частотой при совместном назначении инсулина или сульфонилмочевины (см. «Меры предосторожности»). Ниже суммированы случаи гипогликемии в контролируемых клинических исследованиях. Первая цифра — число пациентов, испытавших эпизоды гипогликемии; в скобках — доля в процентах от числа участников в конкретной группе.

Монотерапия канаглифлозином, всего случаев: плацебо (N=192) — 5 (2,6%); канаглифлозин 100 мг (N=195) — 7 (3,6%); канаглифлозин 300 мг (N=197) — 6 (3%).

Канаглифлозин в комбинации с метформином (26 нед), всего случаев: плацебо (N=183) — 3 (1,6%); канаглифлозин 100 мг (N=368) — 16 (4,3%); канаглифлозин 300 мг (N=367) — 17 (4,6%).

Канаглифлозин в комбинации с метформином (26 нед), тяжелых случаев: плацебо (N=183) — 0 (0%); канаглифлозин 100 мг (N=368) — 1 (0,3%); канаглифлозин 300 мг (N=367) — 1 (0,3%).

Канаглифлозин в комбинации с метформином (52 нед), всего случаев: плацебо (N=482) — 165 (34,2%); канаглифлозин 100 мг (N=483) — 27 (5,6%); канаглифлозин 300 мг (N=485) — 24 (4,9%).

Канаглифлозин в комбинации с метформином (52 нед), тяжелых случаев: плацебо (N=482) — 15 (3,1%); канаглифлозин 100 мг (N=483) — 2 (0,4%); канаглифлозин 300 мг (N=485) — 3 (0,6%).

Канаглифлозин в комбинации с сульфонилмочевиной (18 нед), всего случаев: плацебо (N=69) — 4 (5,8%); канаглифлозин 100 мг (N=74) — 3 (4,1%); канаглифлозин 300 мг (N=72) — 9 (12,5%).

Канаглифлозин в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной (26 нед), всего случаев: плацебо (N=156) — 24 (15,4%); канаглифлозин 100 мг (N=157) — 43 (27,4%); канаглифлозин 300 мг (N=156) — 47 (30,1%).

Канаглифлозин в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной (26 нед), тяжелых случаев: плацебо (N=156) — 1 (0,6%); канаглифлозин 100 мг (N=157) — 1 (0,6%); канаглифлозин 300 мг (N=156) — 0.

Канаглифлозин в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной (52 нед), всего случаев: плацебо (N=378) — 154 (40,7%); канаглифлозин 300 мг (N=377) — 163 (43,2%).

Канаглифлозин в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной (52 нед), тяжелых случаев: плацебо (N=378) — 13 (3,4%); канаглифлозин 300 мг (N=377) — 15 (4%).

Канаглифлозин в комбинации с метформином и пиоглитазоном (26 нед), всего случаев: плацебо (N=115) — 3 (2,6%); канаглифлозин 100 мг (N=113) — 3 (2,7%); канаглифлозин 300 мг (N=114) — 6 (5,3%).

Канаглифлозин в комбинации с инсулином (18 нед), всего случаев: плацебо (N=565) — 208 (36,8%); канаглифлозин 100 мг (N=566) — 279 (49,3%); канаглифлозин 300 мг (N=587) — 285 (48,6%).

Канаглифлозин в комбинации с инсулином (18 нед), тяжелых случаев: плацебо (N=565) — 14 (2,5%); канаглифлозин 100 мг (N=566) — 10 (1,8%); канаглифлозин 300 мг (N=587) — 16 (2,7%).

Переломы костей

Распространенность возникновения переломов костей оценивали в пуле из девяти клинических испытаний со средней продолжительностью экспозиции канаглифлозина 85 нед. Частота случаев установленного перелома костей составила 1,1; 1,4 и 1,5 на 100 пациенто-лет наблюдения в группах препарата сравнения, канаглифлозина 100 и 300 мг соответственно. Переломы наблюдались не ранее 12 нед после начала лечения, более походили на мелкие травмы (например падение с высоты, не роевышающей рост человека) и ограничивались верхними конечностями (см. «Меры предосторожности»).

Изменения лабораторных показателей и результатов визуальных методов исследования

Повышение уровня сывороточного калия. В популяциях пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (eGFR от 45 до<60 мл/мин/1,73 м²), участвовавших в клинических испытаниях (N=723), повышение уровня калия в сыворотке крови >5,4 мэкв/л и на 15% выше начального уровня возникало у 5,3; 5 и 8,8% пациентов, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно. Значительное повышение уровня калия (≥6,5 мэкв/л) наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших плацебо, не наблюдалось у пациентов, получавших канаглифлозин 100 мг, и отмечалось у 1,3% пациентов, получавших канаглифлозин 300 мг.

Повышение сывороточного уровня калия наблюдалось чаще у пациентов, имевших начальный уровень калия выше нормы. Среди пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности приблизительно 84% получали ЛС, влияющие на выведение калия, такие как калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (см. «Меры предосторожности»).

Повышение уровня сывороточного магния. Вскоре после начала лечения канаглифлозином (в течение 6 нед) наблюдалось дозозависимое увеличение уровня магния в сыворотке крови, которое сохранялось в ходе лечения. В пуле четырех плацебо-контролируемых клинических испытаний среднее изменение сывороточного уровня магния составило 8,1 и 9,3% для групп, получавших канаглифлозин в дозе 100 и 300 мг соответственно, по сравнению с −0,6% для группы плацебо. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности сывороточный уровень магния увеличивался на 0,2; 9,2 и 14,8% в группах плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно.

Повышение уровня фосфатов в сыворотке крови. При применении канаглифлозина наблюдалось дозозависимое увеличение уровня фосфатов в сыворотке крови. В пуле из четырех плацебо-контролируемых клинических испытаний среднее процентное изменение уровня фосфатов в сыворотке крови составило 3,6 и 5,1% для групп, получавших канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно, по сравнению с 1,5% для группы плацебо. У пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности средний сывороточный уровень фосфатов увеличивался на 1,2; 5 и 9,3% в группах плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно.

Повышение уровня холестерина ЛПНП и холестерина неЛПВП. В пуле из четырех плацебо-контролируемых клинических испытаний наблюдалось дозозависимое увеличение уровня ЛПНП при применении канаглифлозина. Среднее изменение (процентное изменение) от исходного уровня ЛПНП относительно плацебо составило 4,4 мг/дл (4,5%) и 8,2 мг/дл (8%) при приеме канаглифлозина 100 и 300 мг соответственно. Средний начальный уровень ЛПНП во всех группах составлял от 104 до 110 мг/дл (см. «Меры предосторожности»).

Наблюдалось дозозависимое увеличение уровня холестерина неЛПВП при применении канаглифлозина. Среднее изменение (процентное изменение) от исходного уровня неЛПВП относительно плацебо составило 2,1 мг/дл (1,5%) и 5,1 мг/дл (3,6%) при приеме канаглифлозина 100 и 300 мг соответственно. Средний начальный уровень неЛПВП во всех группах составлял от 140 до 147 мг/дл.

Повышение уровня гемоглобина. В пуле из четырех плацебо-контролируемых клинических испытаний среднее изменение (процентное изменение) от исходного уровня гемоглобина составило −0,18 г/дл (−1,1%) для группы плацебо и 0,47 г/дл (3,5%) и 0,51 г/дл (3,8%) для групп, получавших 100 и 300 мг канаглифлозина соответственно. Средний начальный уровень гемоглобина во всех группах составлял приблизительно 14,1 г/дл. К концу лечения 0,8; 4 и 2,7% пациентов, получавших плацебо, канаглифлозин 100 и 300 мг соответственно имели уровень гемоглобина выше ВГН.

Снижение минеральной плотности костной ткани. Минеральная плотность костной ткани измерялась у 714 пожилых пациентов (средний возраст 64 года) в клинических испытаниях методом двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. В течение 2 лет пациенты, рандомизированные по группам канаглифлозин 100 и 300 мг, имели снижение минеральной плотности костной ткани (после коррекции на плацебо) тазобедренной кости 0,9 и 1,2% соответственно и поясничного отдела позвоночника — 0,3 и 0,7% соответственно. Кроме того, снижение минеральной плотности костной ткани (после коррекции на плацебо) составило 0,1% в районе шейки бедра для обеих доз канаглифлозина и 0,4% в районе дистального отдела предплечья для пациентов, рандомизированных в группу канаглифлозина 300 мг. Изменение в районе дистального отдела предплечья для пациентов, рандомизированных в группу канаглифлозина 100 мг, составило (после коррекции на плацебо) 0%.

Лекарственные взаимодействия (данные in vitro)

Канаглифлозин не индуцировал экспрессию изоферментов системы CYP450 (CYP3А4, CYP2С9, CYP2С19, CYP2В6 и CYP1А2) в культуре человеческих гепатоцитов. Он также не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (CYP1А2, CYP2А6, CYP2С19, CYP2D6 или CYP2E1) и слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, согласно лабораторным исследованиям с применением микросом печени человека. В исследованиях in vitro было показано, что канаглифлозин является субстратом ферментов UGT1A9 и UGT2B4, метаболизирующих ЛС, и лекарственных переносчиков P-gp и MRP2. Канаглифлозин является слабым ингибитором P-gp.

Канаглифлозин в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму. Таким образом, клинически значимое влияние других ЛС на фармакокинетику канаглифлозина посредством системы цитохрома Р450 маловероятно.

Действие других ЛС на канаглифлозин

Клинические данные указывают на низкий риск значимых взаимодействий с сопутствующими ЛС.

ЛС, индуцирующие ферменты семейства УДФ-ГТ (UGT) и лекарственные переносчики

Одновременное применение с рифампицином — неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в т.ч. UGT1A9, UGT2B4, P-gp и MRP2, — снижало экспозицию канаглифлозина. Снижение экспозиции канаглифлозина способно приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина НbА_1c у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг 1 раз в день, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг 1 раз в день, если необходим дополнительный контроль гликемии.

Препараты, ингибирующие ферменты семейства УДФ-ГТ (UGT) и лекарственные переносчики

Пробенецид. Совместное применение канаглифлозина с пробенецидом — неселективным ингибитором нескольких ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, включая UGTIA9 и MRP2, — не оказывало клинически значимое влияние на фармакокинетику канаглифлозина. Поскольку канаглифлозин подвергается глюкуронированию двумя различными ферментами семейства UGT, и глюкуронирование характеризуется высокой активностью/низкой аффинностью, развитие клинически значимого воздействия других ЛС на фармакокинетику канаглифлозина посредством глюкуронирования маловероятно.

Циклоспорин. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении канаглифлозина с циклоспорином — ингибитором P-gp, CYP3A и нескольких лекарственных переносчиков, в т.ч. MRP2, — не наблюдалось. Отмечалось развитие невыраженных, транзиторных приливов при одновременном применении канаглифлозина и циклоспорина. Производить корректировку дозы канаглифлозина не рекомендуется. Не ожидается значимых лекарственных взаимодействий с другими ингибиторами P-gp.

Ниже суммированы данные по влиянию совместного применения ЛС на экспозицию канаглифлозина (приведено отношение средних геометрических значений AUC и C_max при назначении сопутствующего ЛС и без него; отсутствие эффекта = 1; 90% доверительный интервал). При однократном назначении сопутствующего ЛС приведены значения для AUC_inf, при многократном — для AUC₂₄. В приведенных ниже случаях корректировка дозы канаглифлозина не требуется.

При совместном применении циклоспорина 400 мг однократно и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 1,23 (1,19–1,27) и 1,01 (0,91–1,11) соответственно.

При совместном применении комбинации этинилэстрадиол 0,03 мг + левоноргестрел 0,15 мг однократно и канаглифлозина 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 0,91 (0,88–0,94) и 0,92 (0,84–0,99) соответственно.

При совместном применении гидрохлоротиазида 25 мг 1 раз в день в течение 35 дней и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 1,12 (1,08–1,17) и 1,15 (1,06–1,25) соответственно.

При совместном применении метформина 2000 мг однократно и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 1,1 (1,05–1,15) и 1,05 (0,96–1,16) соответственно.

При совместном применении пробенецида 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 17 дней показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 1,21 (1,16–1,25) и 1,13 (1–1,28) соответственно.

При совместном применении рифампицина 600 мг 1 раз в день в течение 8 дней и канаглифлозина 300 мг однократно показатели AUC и C_max канаглифлозина составляли 0,49 (0,44–0,54) и 0,72 (0,61–0,84) соответственно.

Воздействие канаглифлозина на другие ЛС

В клинических исследованиях канаглифлозин не оказывал значимое влияние на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол + левоноргестрел), глибенкламида, симвастатина, парацетамола или варфарина с учетом данных, полученных in vivo и свидетельствующих о низкой способности индуцировать лекарственные взаимодействия с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 и органического катионного переносчика (ОКТ).

Дигоксин. Канаглифлозин оказывал незначительное влияние на плазменные концентрации дигоксина. За пациентами, принимающими дигоксин, должно вестись надлежащее наблюдение.

Ниже суммированы данные по влиянию совместного применения канаглифлозина на экспозицию сопутствующих ЛС (приведено отношение средних геометрических значений AUC и C_max при назначении сопутствующего ЛС и без него; отсутствие эффекта = 1; 90% доверительный интервал). При однократном назначении сопутствующего ЛС приведены значения для AUC_inf, при многократном — для AUC₂₄, для парацетамола — для AUC_0–12. В приведенных ниже случаях корректировка дозы сопутствующих ЛС не требуется.

При совместном применении дигоксина 0,5 мг 1 раз в первый день, затем 0,25 мг 1 раз в день в течение 6 дней и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней показатели AUC и C_max дигоксина составляли 1,2 (1,12–1,28) и 1,36 (1,21–1,53) соответственно.

При совместном применении комбинации этинилэстрадиол 0,03 мг + левоноргестрел 0,15 мг однократно и канаглифлозина 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней AUC и C_max этинилэстрадиола составляли 1,07 (0,99–1,15) и 1,22 (1,1–1,35) и левоноргестрела — 1,06 (1–1,13) и 1,22 (1,11–1,35) соответственно.

При совместном применении глибенкламида 1,25 мг однократно и канаглифлозина 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней AUC и C_max глибенкламида составляли 1,02 (0,98–1,07) и 0,93 (0,85–1,01); 3-цис-гидроксиглибенкламида — 1,01 (0,96–1,07) и 0,99 (0,91–1,08) и 3-транс-гидроксиглибенкламида — 1,03 (0,97–1,09) и 0,96 (0,88–1,04) соответственно.

При совместном применении гидрохлоротиазида 25 мг 1 раз в день в течение 35 дней и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней AUC и C_max гидрохлоротиазида составляли 0,99 (0,95–1,04) и 0,94 (0,87–1,01) соответственно.

При совместном применении метформина 2000 мг и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней AUC и C_max метформина составляли 1,2 (1,08–1,34) и 1,06 (0,93–1,2) соответственно.

При совместном применении парацетамола 1000 мг однократно и канаглифлозина 300 мг 2 раза в день в течение 25 дней AUC и C_max парацетамола составляли 1,06 (0,98–1,14) и 1 (0,92–1,09) соответственно.

При совместном применении симвастатина 40 мг однократно и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней AUC и C_max симвастатина составляли 1,12 (0,94–1,33) и 1,09 (0,91–1,31), а симвастатиновой кислоты — 1,18 (1,03–1,35) и 1,26 (1,1–1,45) соответственно.

При совместном применении варфарина 30 мг однократно и канаглифлозина 300 мг 1 раз в день в течение 12 дней AUC и C_max (R)-варфарина составляли 1,01 (0,96–1,06) и 1,03 (0,94–1,13), (S)-варфарина — 1,06 (1–1,12) и 1,01 (0,9–1,13) и МНО — 1 (0,98–1,03) и 1,05 (0,99–1,12) соответственно.

Индукторы ферментов семейства УДФ-ГТ (UGT)

Рифампицин. Совместное применение канаглифлозина с рифампицином — неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT, включая UGT1A9, UGT2B4, — уменьшает AUC канаглифлозина на 51%. Такое уменьшение экспозиции канаглифлозина может снизить его эффективность. При необходимости совместного применения таких индукторов UGT (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) с канаглифлозином следует рассмотреть увеличение дозы до 300 мг 1 раз в день, если пациенты толерантны к дозе 100 мг 1 раз в день, имеют eGFR >60 мл/мин/1,73 м² и требуют дополнительного гликемического контроля. У пациентов с eGFR от 45 до <60 мл/мин/1,73 м², получающих сопутствующую терапию индуктором UGT и требующих дополнительного гликемического контроля, следует рассмотреть другую антигипергликемическую терапию.

Дигоксин. При совместном приеме канаглифлозина 300 мг и дигоксина наблюдалось увеличение AUC и C_max дигоксина на 20 и 36% соответственно. Пациенты, принимающие канаглифлозин совместно с дигоксином, должны находиться под соответствующим контролем.

Положительный тест на содержание глюкозы в моче. Гликемический контроль, основанный на мониторинге уровня глюкозы в моче, не рекомендуется для пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, т.к. ингибиторы SGLT2 повышают выведение глюкозы почками и приведут к положительной реакции на содержание глюкозы в моче. Следует использовать альтернативные методы для проведения гликемического контроля.

Искажение результатов теста с 1,5-ангидроглюцитолом. Гликемический контроль, основанный на мониторинге уровня 1,5-ангидроглюцитола, не рекомендуется, т.к. измерение концентрации 1,5-ангидроглюцитола является недостоверным методом гликемического контроля у пациентов, получающих SGLT2.

Внутрь.

Общие. Применение канаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 1 не изучалось, поэтому его применение у данной категории пациентов противопоказано. Противопоказано применение канаглифлозина при диабетическом кетоацидозе, у пациентов с терминальной ХПН или у пациентов, находящихся на диализе, т.к. такое лечение не будет эффективным в данных клинических случаях.

Канцерогенность и мутагенность. Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.

Фертильность. Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияние на фертильность в ходе исследований у животных не наблюдалось.

Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими ЛС. Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии) редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемические средства, усиливающие его секрецию (например производные сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например производные сульфонилмочевины), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.

Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.

Снижение внутрисосудистого объема. Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых 3 мес при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к нежелательным реакциям, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие петлевые диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты в возрасте ≥75 лет.

Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нередко приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приема канаглифлозина корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в т.ч. диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином.

В течение первых 6 нед лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение скорости клубочковой фильтрации (>30%), которое впоследствии разрешалось и изредка требовало перерывов в лечении канаглифлозином.

Грибковые инфекции половых органов. В клинических исследованиях частота кандидозного вульвовагинита (в т.ч. вульвовагинит и вульвовагинальные грибковые инфекции) была выше у женщин, получавших канаглифлозин, по сравнению с группой плацебо. Пациентки с кандидозным вульвовагинитом в анамнезе, получавшие терапию канаглифлозином, были более склонны к развитию этой инфекции. Среди пациенток, получавших лечение канаглифлозином, у 2,3% отмечалось более одного эпизода инфекции. Большинство сообщений о кандидозном вульвовагините касалось первых четырех месяцев после начала лечения канаглифлозином. 0,7% всех пациенток прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным вульвовагинитом. Диагноз кандидозного вульвовагинита, как правило, устанавливался только на основе симптомов. В клинических исследованиях отмечалась эффективность местного или перорального противогрибкового лечения, назначенного врачом или принимаемого самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином.

В ходе клинических исследований кандидозный баланит или баланопостит отмечался чаще у пациентов, получавших лечение канаглифлозином в дозах 100 и 300 мг, по сравнению с группой плацебо. Баланит или баланопостит развивался в первую очередь у мужчин, которым не производилось обрезание, и чаще развивался у мужчин с баланитом или баланопоститом в анамнезе. У 0,9% пациентов, получавших лечение канаглифлозином, отмечалось более одного эпизода инфекции. 0,5% всех пациентов прекратили прием канаглифлозина в связи с кандидозным баланитом или баланопоститом. В клинических исследованиях в большинстве случаев инфекцию лечили местными противогрибковыми средствами, назначенными врачом или принимаемыми самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином. Сообщалось о редких случаях фимоза, иногда производилась операция обрезания.

Переломы костей. В исследовании сердечно-сосудистых исходов у 4327 пациентов с диагностированным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким сердечно-сосудистым риском распространенность возникновения переломов костей составила 16,3; 16,4 и 10,8 на 1000 пациенто-лет применения канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно. Дисбаланс в отношении распространенности переломов возник в первые 26 нед терапии.

В совокупном анализе других исследований канаглифлозина, в которые были включены около 5800 пациентов с сахарным диабетом из общей популяции, распространенность возникновения переломов костей составила 10,8; 12,0 и 14,1 на 1000 пациенто-лет применения канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно.

В течение 104 нед лечения канаглифлозин не оказывал негативного влияния на МПК.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение), и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии нежелательных реакций.

Гипотензия. Канаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема. После начала применения канаглифлозина может возникнуть симптоматическая гипотензия, в особенности у пациентов с нарушенной функцией почек (eGFR <60 мл/мин/1,73 м₂), пожилых пациентов, пациентов, принимающих диуретики или ЛС, взаимодействующие с РААС (например ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина), или у пациентов с низким сАД. Перед началом лечения канаглифлозином у пациентов, имеющих одну или более из вышеперечисленных характеристик, следует оценить и скорректировать объемный статус. Следует проводить мониторинг признаков и симптомов уменьшения внутрисосудистого объема после начала терапии.

Нарушение функции почек. Канаглифлозин вызывает увеличение уровня сывороточного креатинина и снижение уровня eGFR. Пациенты с гиповолемией могут быть более подверженными этим изменениям. Наушение функции почек может возникнуть после начала лечения канаглифлозином (см. «Побочные действия»). Для пациентов с уровнем eGFR <60 мл/мин/1,73 м² рекомендуется более частый контроль функции почек.

Гиперкалиемия. Канаглифлозин может вызывать гиперкалиемию. Пациенты с умеренным нарушением функции почек, принимающие ЛС, влияющие на экскрецию калия, такие как калийсберегающие диуретики или ЛС, влияющие на РААС, находятся в зоне повышенного риска развития гиперкалиемии (см. «Побочные действия»). У пациентов с нарушением функции почек и пациентов, предрасположенных к гиперкалиемии вследствие приема ЛС или по другим медицинским причинам, требуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови после начала применения канаглифлозина.

Гипогликемия при совместном применении инсулина и стимуляторов секреции инсулина. Известно, что инсулин и стимуляторы секреции инсулина вызывают гипогликемию. Канаглифлозин может усиливать риск развития гипогликемии при комбинации с инсулином или стимулятором секреции инсулина (см. «Побочные действия»). Следовательно, для того чтобы минимизировать риск развития гипогликемии при совместном применении с канаглифлозином, может потребоваться применение более низких доз инсулина или стимулятора секреции инсулина.

Грибковые инфекции половых органов. Канаглифлозин повышает риск развития грибковых инфекций половых органов. В большей степени этому риску подвержены пациенты с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе и мужчины, не подвергавшиеся обрезанию (см. «Побочные действия»). Требуется соответствующий контроль и лечение.

Реакции гиперчувствительности. При лечении канаглифлозином наблюдались случаи реакций гиперчувствительности (например генерализованная крапивница), иногда тяжелые; эти реакции обычно возникали через несколько часов или несколько дней после начала лечения канаглифлозином. При возникновении реакций гиперчувствительности требуется прекратить применение канаглифлозина, назначить лечение и контроль за признаками и симптомами этих реакций до их разрешения (см. «Побочные действия»).

Переломы костей. У пациентов, получавших канаглифлозин, наблюдалось повышение риска перелома костей, возникавшее через 12 нед после начала лечения. Перед началом лечения следует рассмотреть факторы, которые ведут к повышению риска переломов (см. «Побочные действия»).

Повышение уровня ЛПНП. При применении канаглифлозина наблюдалось дозозависимое повышение уровня ЛПНП (см. «Побочные действия»). Требуется проведение соответствующего контроля и лечения после начала применения канаглифлозина.

Симптомы: не известны случаи передозировки канаглифлозина. Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза в день в течение 12 нед у пациентов с сахарным диабетом типа 2, как правило, хорошо переносились.

Лечение: в случае передозировки необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия, например удалить невсосавшееся вещество из ЖКТ, проводить клиническое наблюдение и поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.