Карфилзомиб* (Carfilzomib)

(2S)-4-метил-N-[(2S)-1-[[(2S)-4-метил-1-[(2R)-2-метилоксиран-2-ил]-1-оксопентан-2-ил]амино]-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил]-2-[[(2S)-2-[(2-морфолин-4-илацетил)амино]-4-фенилбутаноил]амино]пентанамид

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Селективно и необратимо связывается с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S, и не оказывает либо оказывает незначительное влияние на протеасомы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты на доклинических моделях сóлидных опухолей и гемобластоза. На экспериментальных моделях карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост на моделях множественной миеломы, гемобластозов и сóлидных опухолей. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

Фармакодинамические эффекты. В/в введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной активности (CT-L) протеасомы по сравнению с измеряемой в крови через 1 ч после введения первой дозы. Введение карфилзомиба в дозе ≥15 мг/м² последовательно ингибировало СТ-L протеасомы (≥80%). Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м² приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2-го типа (LMP2) и субъединиц, напоминающих мультикаталитический эндопептидазный комплекс 1-го типа (MECL1) иммунопротеасомы на 26–32 и 41–49% соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось более 48 ч после введения первой дозы карфилзомиба при его введении 1 раз в неделю. Комбинированное назначение карфилзомиба с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияние на выраженность ингибирования протеасомы.

Фармакокинетика

Всасывание. После однократного в/в введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м² С_max и AUC составляли 4232 мг/мл и 379 нг·ч/мл соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м² значения системной экспозиции и T_1/2 в 1 и 15 или 16-й дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении карфилзомиба в дозах от 20 до 36 мг/м² отмечалось дозозависимое повышение экспозиции.

Распределение. Средний V_ss карфилзомиба при дозе 20 мг/м² составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.

Метаболизм. Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основные метаболиты, оценивавшиеся в плазме крови и моче человека, образовывались также in vitro гепатоцитами человека и соответствовали пептидным фрагментам и диолу карфилзомиба, что свидетельствует о его расщеплении пептидазой и эпоксидном гидролизе, являющихся основными путями метаболизма. Опосредованные цитохромом Р450 механизмы играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты карфилзомиба не обладают известной биологической активностью.

Выведение. После в/в введения в дозах ≥15 мг/м² карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями T_1/2 ≤1 ч в 1-й день 1-го цикла терапии. Системный клиренс препарата варьирует от 151 до 263 л/ч и превышает печеночный кровоток, что свидетельствует о том, что карфилзомиб преимущественно элиминируется непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Возраст. По данным фармакокинетического популяционного анализа, возраст не оказывает влияние на фармакокинетику карфилзомиба.

Пол. По данным фармакокинетического популяционного анализа, пол не оказывает влияние на фармакокинетику карфилзомиба.

Печеночная недостаточность. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось (см. «Меры предосторожности»).

Почечная недостаточность. Функция почек не оказывала влияние на клиренс и значения экспозиции карфилзомиба при его однократном и многократном введении в дозах до 20 мг/м².

Цитохром Р450. На основании данных исследований in vitro и in vivo не ожидается, что карфилзомиб ингибирует CYP3А4/5 и/или оказывает влияние на экспозицию субстратов CYP3А4/5. В клиническом исследовании с пероральным мидазоламом — субстратом CYP3А — было показано, что одновременное введение карфилзомиба не оказывало влияние на фармакокинетику мидазолама.

P-gp. Карфилзомиб является субстратом P-gp. Однако учитывая, что карфилзомиб вводится в/в и интенсивно метаболизируется, маловероятно, что ингибиторы или индукторы P-gp оказывают влияние на профиль фармакокинетики карфилзомиба.

Данные о возможности использования карфилзомиба в период беременности отсутствуют.

Женщинам и мужчинам, обладающим репродуктивным потенциалом, следует рекомендовать использовать эффективные меры контрацепции для предотвращения наступления беременности или зачатия во время терапии карфилзомибом. Карфилзомиб обладает кластогенным эффектом, как было показано в тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах периферической крови человека in vitro. Пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом, и/или их половые партнеры, должны использовать надежные меры контрацепции при применении карфилзомиба и в течение 30 дней после его завершения. Мужчины, принимающие карфилзомиб, и/или их половые партнерши, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать адекватные меры контрацепции во время лечения карфилзомибом и 90 дней после завершения его применения. Если карфилзомиб используется в период беременности или беременность наступает при его применении, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. Информация по одновременному применению пероральных контрацептивов приведена в разделе «Меры предосторожности».

На основании механизма действия и результатов экспериментов на животных, карфилзомиб может оказывать потенциальный вред для плода при применении беременными женщинами. Карфилзомиб приводил к развитию эмбриофетотоксичности у беременных самок кроликов в дозах, которые были ниже рекомендуемых для человека. Карфилзомиб, использовавшийся у беременных самок крыс и кроликов в течение периода органогенеза, не являлся тератогенным при использовании доз до 2 мг/кг/сут у крыс или до 0,8 мг/кг/сут у кроликов.

Неизвестно, выводится ли карфилзомиб в грудное молоко. Карфилзомиб не должен применяться в период грудного вскармливания. Поскольку известно, что потенциально карфилзомиб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения карфилзомиба на основании оценки потенциальной пользы лечения для матери.

Фертильность. Исследования влияния на фертильность не проводились.

Тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы.

Кристаллическое вещество с молекулярной массой 719,9, практически нерастворимое в воде и слаборастворимое в кислотных средах.

В составе комбинированной терапии рецидивирующей множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 1 линию предшествующей терапии, в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном.

Монотерапия рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.

Данные о возможности использования карфилзомиба в период беременности отсутствуют.

Женщинам и мужчинам, обладающим репродуктивным потенциалом, следует рекомендовать использовать эффективные меры контрацепции для предотвращения наступления беременности или зачатия во время терапии карфилзомибом. Карфилзомиб обладает кластогенным эффектом, как было показано в тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах периферической крови человека in vitro. Пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом, и/или их половые партнеры, должны использовать надежные меры контрацепции при применении карфилзомиба и в течение 30 дней после его завершения. Мужчины, принимающие карфилзомиб, и/или их половые партнерши, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать адекватные меры контрацепции во время лечения карфилзомибом и 90 дней после завершения его применения. Если карфилзомиб используется в период беременности или беременность наступает при его применении, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. Информация по одновременному применению пероральных контрацептивов приведена в разделе «Меры предосторожности».

На основании механизма действия и результатов экспериментов на животных, карфилзомиб может оказывать потенциальный вред для плода при применении беременными женщинами. Карфилзомиб приводил к развитию эмбриофетотоксичности у беременных самок кроликов в дозах, которые были ниже рекомендуемых для человека. Карфилзомиб, использовавшийся у беременных самок крыс и кроликов в течение периода органогенеза, не являлся тератогенным при использовании доз до 2 мг/кг/сут у крыс или до 0,8 мг/кг/сут у кроликов.

Неизвестно, выводится ли карфилзомиб в грудное молоко. Карфилзомиб не должен применяться в период грудного вскармливания. Поскольку известно, что потенциально карфилзомиб может вызывать нежелательные реакции у детей грудного возраста, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения карфилзомиба на основании оценки потенциальной пользы лечения для матери.

Фертильность. Исследования влияния на фертильность не проводились.

Гиперчувствительность к карфилзомибу; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые могут возникнуть в процессе лечения карфилзомибом, являются кардиотоксичность, одышка, острая почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, тромбоцитопения, гепатотоксичность, синдром обратимой задней энцефалопатии и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром. Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникавшими у более 20% пациентов в объединенной популяции клинических исследований (N=1581), были анемия, повышенная утомляемость, тромбоцитопения, диарея, тошнота, пирексия, одышка, кашель, нейтропения, инфекции верхних дыхательных путей, периферические отеки и головная боль.

Ниже перечислены нежелательные реакции, приведенные по классам систем органов (в терминологии MedDRA) и частоте встречаемости. Частота встречаемости определялась на основе приблизительной частоты каждой нежелательной реакции в клинических исследованиях (N=1581) для объединенных популяций монотерапии и комбинированной терапии. В рамках каждого класса систем органов и категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьезности. Для оценки частоты встречаемости использовалась шкала: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10000, <1/1000).

Инфекции и инвазии: очень часто — пневмония, инфекция дыхательных путей, назофарингит; часто — сепсис, грипп, инфекция мочевыводящих путей, бронхит, вирусная инфекция.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения¹, нейтропения, анемия, лимфопения; часто — фебрильная нейтропения, лейкопения; нечасто — гемолитико-уремический синдром; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботические микроангиопатии.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: часто — гипокалиемия, гипергликемия, снижение аппетита; часто — дегидратация, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия; нечасто — синдром лизиса опухоли.

Нарушения психики: очень часто — бессонница; часто — тревожность.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, периферическая нейропатия, головная боль; часто — парестезия, гипестезия; нечасто — острое нарушение мозгового кровообращения; редко — синдром обратимой задней энцефалопатии.

Со стороны органа зрения: часто — катаракта, снижение четкости зрения.

Со стороны сердца: часто — сердечная недостаточность¹, фибрилляция предсердий, тахикардия, ощущение сердцебиения; нечасто — остановка сердца, инфаркт миокарда¹, ишемия миокарда¹, снижение фракции выброса левого желудочка, перикардит, в т.ч. экссудативный.

Со стороны сосудистой системы: очень часто — повышенное АД; часто — тромбоз глубоких вен, пониженное АД, гиперемия; нечасто — гипертонический криз; редко — осложненный гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка¹, кашель; часто — тромбоэмболия легочной артерии, отек легких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, дисфония, стерторозное дыхание, легочная гипертония; нечасто — острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная болезнь легких, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — рвота, диарея, запор, боли в животе, тошнота; часто — диспепсия, зубная боль; нечасто — перфорация ЖКТ.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение активности АЛТ, АСТ и ГГТ, гипербилирубинемия; нечасто — печеночная недостаточность¹, холестаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд, эритема, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине, артралгия, боли в конечностях, мышечные спазмы; часто — скелетно-мышечная боль, в т.ч. в груди, боль в костях, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение концентрации креатинина в крови; часто — почечная недостаточность, в т.ч. острая, нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — инфузионные реакции, пирексия, периферические отеки, астения, повышенная утомляемость; часто — боль в груди, боль, реакции в месте введения, озноб; нечасто — полиорганная недостаточность.

Лабораторные показатели: часто — повышение концентрации С-реактивного белка, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

¹ См. «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда. В клинических исследованиях карфилзомиба сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда обычно возникали на ранних стадиях лечения (<5 циклов). Принципы клинического ведения кардиологических нарушений, возникающих на фоне лечения карфилзомибом, приведены в разделе «Меры предосторожности».

Одышка. Отмечалась примерно у 30% пациентов в клинических исследованиях карфилзомиба. В большинстве случаев одышка была несерьезной, разрешалась самостоятельно, редко требовала отмены лечения и отмечалась на ранних сроках (<3 циклов). Принципы клинического ведения одышки, возникающей на фоне лечения карфилзомибом, приведены в разделе «Меры предосторожности».

Артериальная гипертензия, включая гипертонические кризы. Сообщалось о развитии гипертонических кризов (включая осложненные) после введения карфилзомиба. Некоторые из этих событий закончились летальным исходом. О нежелательных реакциях повышения АД сообщалось у 20% пациентов в исследованиях, из которых 30% были степени тяжести 3 или выше, хотя гипертонический криз развился у <0,5% пациентов. Частота развития артериальной гипертензии была сравнима у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе или без таковой. Рекомендации по клиническому ведению пациентов с артериальной гипертензией, получающих карфилзомиб, приведены в разделе «Меры предосторожности».

Тромбоцитопения. Тромбоцитопения сообщалась примерно у 40% пациентов в клинических исследованиях карфилзомиба. Карфилзомиб вызывает тромбоцитопению за счет ингибирования высвобождения тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к развитию классической цикличной тромбоцитопении с надиром, который отмечается на 8-й или 15-й дни каждого цикла длительностью 28 дней и обычно характеризуется восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла терапии. Принципы клинического ведения тромбоцитопении, возникающей на фоне лечения карфилзомибом, приведены в разделе «Меры предосторожности».

Печеночная недостаточность. Случаи печеночной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом, зарегистрированы у <1% пациентов в клинических исследованиях карфилзомиба. Принципы клинического ведения гепатотоксичности, возникающей на фоне лечения карфилзомибом, приведены в разделе «Меры предосторожности».

Нежелательные реакции, отмечавшиеся с повышенной частотой у пациентов, получавших карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (КЛД). В клинических исследованиях у пациентов, получавших карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, в сравнении с контрольной группой отмечалось повышение частоты следующих нежелательных реакций: нейтропения, катаракта, запор, вирусные инфекции и инфекции дыхательных путей, включая пневмонию, сыпь, зуд, эритема, гипергидроз, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, электролитные нарушения, включая гипокалиемию, гипомагниемию, гипофосфатемию и гипокальциемию. Не поступало сообщений о повышенной частоте этих реакций у пациентов, получавших карфилзомиб в качестве монотерапии.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (≥75 лет). В целом, частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность, см. «Меры предосторожности») в клинических исследованиях была выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте <75 лет.

Печеночная недостаточность. Пациенты с печеночной недостаточностью не оценивались систематически.

Сердечная недостаточность. Пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), не включались в клинические исследования. Безопасность и эффективность применения карфилзомиба у этой популяции не оценивались.

Дети. Безопасность и эффективность применения карфилзомиба у детей не оценивались.

Следующие побочные реакции обсуждаются более детально в других разделах описания:

- кардиотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- острая почечная недостаточность (см. «Меры предосторожности»);

- синдром лизиса опухоли (см. «Меры предосторожности»);

- легочная токсичность (см. «Меры предосторожности»);

- легочная гипертензия (см. «Меры предосторожности»);

- одышка (см. «Меры предосторожности»);

- гипертензия (см. «Меры предосторожности»);

- венозный тромбоз (см. «Меры предосторожности»);

- инфузионные реакции (см. «Меры предосторожности»);

- тромбоцитопения (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность и печеночная недостаточность (см. «Меры предосторожности»);

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (см. «Меры предосторожности»);

- синдром обратимой задней энцефалопатии (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Результаты изучения безопасности применения комбинации КЛД у пациентов с множественной миеломой

Безопасность комбинации КЛД оценивалась в открытом рандомизированном исследовании у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой. Среднее число примененных циклов лечения составило 22 для комбинации КЛД и 14 для комбинации леналидомида с дексаметазоном (ЛД).

Летальный исход из-за побочных действий в течение 30 дней после применения последней дозы при терапии комбинацией КЛД наблюдался у 27 из 392 пациентов (7%) и у 27 из 389 пациентов (7%) при терапии комбинацией ЛД. Наиболее частыми причинами смерти у пациентов в обеих исследуемых группах (получавших КЛД против получавших ЛД) были побочные реакции со стороны сердца — 10 (3%) против 7 (2%), инфекция — 9 (2%) против 10 (3%), побочные реакции со стороны почек — 0 (0%) против 1 (<1%) и другие побочные реакции — 9 (2%) против 10 (3%). Серьезные побочные реакции отмечались у 60% пациентов, получавших комбинацию КЛД, и 54% пациентов в группе получавших комбинацию ЛД. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями в группе получавших комбинацию КЛД по сравнению с группой получавших ЛД была пневмония (14 против 11%), инфекция дыхательных путей (4 против 1,5%), гипертермия (4 против 2%) и эмболия легочной артерии (3 против 2%).

Прекращение лечения из-за любой побочной реакции наблюдалось у 26% пациентов в группе получавших комбинацию КЛД против 25% в группе получавших комбинацию ЛД. Побочные реакции, приводившие к прекращению лечения карфилзомибом, наблюдались у 12% пациентов и наиболее часто включали пневмонию (1%), инфаркт миокарда (0,8%) и инфекции верхних дыхательных путей (0,8%).

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥10%

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в группе получавших комбинацию КЛД в циклах 1–12 комбинированной терапии. Данные приведены в следующем порядке: число случаев побочных реакций любой степени тяжести и со степенью тяжести ≥3 в группе получавших комбинацию КЛД, число случаев побочных реакций любой степени тяжести и со степенью тяжести ≥3 в группе получавших комбинацию ЛД. В скобках  — в процентах от общего числа участников в каждой из исследуемых групп (КЛД — N=392, ЛД — N=389).

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 138 (35%) и 53 (14%), 127 (33%) и 47 (12%); нейтропения — 124 (32%) и 104 (27%), 115 (30%) и 89 (23%); тромбоцитопения — 100 (26%) и 58 (15%), 75 (19%) и 39 (10%).

Со стороны ЖКТ: диарея — 115 (29%) и 7 (2%), 105 (27%) и 12 (3%); запор — 68 (17%) и 0, 53 (14%) и 1 (0%); тошнота — 60 (15%) и 1 (0%), 39 (10%) и 3 (1%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость — 109 (28%) и 21 (5%), 104 (27%) и 20 (5%); гипертермия — 93 (24%) и 5 (1%), 64 (17%) и 1 (0%); периферический отек — 63 (16%) и 2 (1%), 57 (15%) и 2 (1%); астения — 53 (14%) и 11 (3%), 46 (12%) и 7 (2%).

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей — 85 (22%) и 7 (2%), 52 (13%) и 3 (1%); назофарингит — 63 (16%) и 0 (14%), 43 (11%) и 0; бронхит — 54 (14%) и 5 (1%), 39 (10%) и 2 (1%); пневмония¹ — 54 (14%) и 35 (9%), 43 (11%) и 27 (7%).

Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия — 78 (20%) и 22 (6%), 35 (9%) и 12 (3%); гипокальциемия — 55 (14%) и 10 (3%), 39 (10%) и 5 (1%); гипергликемия — 43 (11%) и 18 (5%), 33 (9%) и 15 (4%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы — 88 (22%) и 3 (1%), 73 (19%) и 3 (1%).

Со стороны нервной системы: периферические нейропатии NEC² — 43 (11%) и 7 (2%), 37 (10%) и 4 (1%).

Нарушения психики: бессонница — 63 (16%) и 6 (2%), 50 (13%) и 8 (2%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель — 85 (22%) и 1 (0%), 46 (12%) и 0; одышка³ — 70 (18%) и 9 (2%), 58 (15%) и 6 (2%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь — 45 (12%) и 5 (1%), 53 (14%) и 5 (1%).

Сосудистые нарушения: венозная эмболия и тромбоэмболия⁴ — 49 (13%) и 16 (4%), 22 (6%) и 9 (2%); гипертензия⁵ — 41 (11%) и 12 (3%), 15 (4%) и 4 (1%).

¹ Включает предпочтительные термины «пневмония» и «бронхопневмония».

² Предпочтительнее определенная с помощью тепловизионных комплексов NEC.

³ Включает предпочтительные термины «одышка» и «одышка при физической нагрузке».

⁴ Предпочтительные термины по классификации MedDRA.

⁵ Предпочтительные термины «гипертензия», «гипертонический криз».

В группе участников, получавших комбинацию КЛД, у 274 пациентов (70%) лечение продолжалось и после 12-го цикла; новых клинически значимых случаев опасных побочных реакций не наблюдалось.

Побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой <10%

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения, лимфопения.

Сердечные нарушения: остановка сердца, сердечная недостаточность, ХСН, инфаркт миокарда, ишемия миокарда.

Со стороны органа зрения: катаракта, нечеткость зрения.

Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, боль в верхней области живота, диспепсия, зубная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: озноб, реакции в месте инфузии, полиорганные нарушения, боль.

Инфекции и инвазии: грипп, сепсис, инфекция мочевых путей, вирусная инфекция.

Со стороны обмена веществ и питания: дегидратация, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечная слабость, миалгия.

Со стороны нервной системы: гипестезия, парестезия, глухота.

Нарушения психики: беспокойство, делирий.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, в т.ч. острая, повреждение почек.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка, носовое кровотечение, орофарингеальная боль, эмболия легочной артерии, отек легких.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен, гипотензия.

Побочные реакции степени 3 тяжести и выше, которые наблюдались в циклах 1–12 с частотой, различающейся ≥2% в обеих группах, включали нейтропению, тромбоцитопению, гипокалиемию и гипофосфатемию.

Ниже перечислены отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3–4, наблюдавшиеся с частотой ≥10% в группе получавших комбинацию КЛД в циклах 1–12 комбинированной терапии. Данные приведены в следующем порядке: число случаев побочных реакций степени тяжести 3–4 в группе получавших комбинацию КЛД и число случаев побочных реакций степени тяжести 3–4 в группе получавших комбинацию ЛД. В скобках  — в процентах от общего числа участников в каждой из исследуемых групп (КЛД — N=392, ЛД — N=389).

Уменьшение количества лимфоцитов: 182 (46%) и 119 (31%).

Уменьшение абсолютного количества нейтрофилов: 152 (39%) и 140 (36%).

Уменьшение концентрации фосфора: 122 (31%) и 106 (27%).

Уменьшение количества тромбоцитов: 101 (26%) и 59 (15%).

Уменьшение общего количества лейкоцитов: 97 (25%) и 71 (18%).

Уменьшение концентрации гемоглобина: 58 (15%) и 68 (18%).

Уменьшение концентрации калия: 41 (11%) и 23 (6%).

Безопасность карфилзомиба у пациентов с множественной миеломой, получавших монотерапию

Безопасность карфилзомиба оценивалась в клинических испытаниях с участием 598 пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной миеломой, получавших карфилзомиб в виде монотерапии в дозе 20 мг/м² в 1-й день цикла 1, с увеличением дозы до 27 мг/м² в 8-й день цикла 1 или в 1-й день цикла 2. Средний возраст этих пациентов составил 64 года (интервал 32–87 лет). Пациенты получали в среднем 5 (интервал 1–20) предшествующих схем лечения. Приблизительно 57% пациентов были мужского пола. Среднее число циклов стимулирования составило 4 (интервал 1–35).

Серьезные побочные реакции, независимо от причины их возникновения, отмечались у 50% пациентов в совокупности исследований карфилзомиба (N=598). Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были пневмония (8%), острая почечная недостаточность (5%), прогрессирование заболевания (4%), гипертермия (3%), гиперкальциемия (3%), ХСН (3%), множественная миелома (3%), анемия (2%) и одышка (2%). У пациентов, получавших карфилзомиб, частота серьезных побочных реакций была выше в возрасте >65 лет и в возрасте >75 лет. Летальный исход из-за побочных действий в течение 30 дней после применения последней дозы наблюдался у 30 из 598 пациентов (5%), получавших монотерапию карфилзомибом. Эти побочные действия были связаны с сердечными нарушениями у 10 (2%), инфекциями у 8 (1%), почечными нарушениями у 4 (<1%) и другими побочными реакциями у 8 (1%) пациентов.

Ниже перечислены наиболее частые побочные реакции (≥10%), наблюдавшиеся при монотерапии карфилзомибом в дозе 20/27 мг/м² (N=598). Данные приведены в следующем порядке: число случаев побочных реакций любой степени тяжести и число случаев побочных реакций ≥3-й степени тяжести; в скобках  — в процентах от общего числа участников.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия — 291 (49%) и 141 (24%); тромбоцитопения — 220 (37%) и 152 (25%); нейтропения — 113 (19%) и 63 (11%); лимфопения — 85 (14%) и 73 (12%); лейкопения — 61 (10%) и 26 (4%).

Со стороны ЖКТ: тошнота — 211 (35%) и 7 (1%); диарея — 160 (27%) и 8 (1%); рвота — 104 (17%) и 4 (1%); запор — 90 (15%) и 1 (0%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость — 238 (40%) и 25 (4%); гипертермия — 177 (30%) и 11 (2%), периферический отек — 118 (20%) и 1 (0%); лихорадка — 73 (12%) и 1 (0%), астения — 71 (12%) и 9 (2%).

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей — 112 (19%) и 15 (3%); пневмония¹ — 71 (12%) и 54 (9%).

Со стороны обмена веществ и питания: понижение аппетита — 89 (15%) и 2 (0%); гиперкальциемия — 68 (11%) и 26 (4%); гипокалиемия — 61 (10%) и 17 (3%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине — 115 (19%) и 19 (3%); артралгия — 83 (14%) и 5 (1%); боль в конечностях — 69 (12%) и 7 (1%); мышечные спазмы — 62 (10%) и 2 (0%); скелетно-мышечная боль — 60 (10%) и 12 (2%).

Со стороны нервной системы: головная боль — 141 (24%) и 7 (1%); головокружение — 64 (11%) и 5 (1%); периферическая нейропатия NEC² — 62 (10%) и 5 (1%).

Психические нарушения: бессонница — 75 (13%) и 0.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка³ — 202 (34%) и 21 (4%); кашель — 120 (20%) и 2 (0%); носовое кровотечение — 60 (10%) и 5 (1%).

Со стороны почек: почечная недостаточность — 76 (13%) и 49 (8%).

Сосудистые нарушения: гипертензия⁴ — 90 (15%) и 22 (4%).

¹ Включает предпочтительные термины «пневмония» и «бронхопневмония».

² Предпочтительнее определенная с помощью тепловизионных комплексов NEC.

³ Включает предпочтительные термины «одышка» и «одышка при физической нагрузке».

⁴ Предпочтительные термины «гипертензия», «гипертонический криз».

Побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой <10%

Со стороны крови и лимфатической системы: фебрильная нейтропения.

Сердечные нарушения: остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда.

Со стороны органа зрения: катаракта, нечеткость зрения.

Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, боль в верхней области живота, диспепсия, зубная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: реакция в месте инфузии, полиорганные нарушения, боль.

Гепатобилиарные нарушения: печеночная недостаточность.

Инфекции и инвазии: бронхит, грипп, назофарингит, инфекция дыхательных путей, сепсис, инфекция мочевых путей.

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, синдром лизиса опухоли.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в груди, миалгия.

Со стороны нервной системы: гипестезия, парестезия.

Нарушение психики: беспокойство.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка, орофарингеальная боль, отек легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, гипергидроз, зуд, сыпь.

Со стороны сосудов: случаи эмболии и тромбоза, венозные нарушения (включая тромбоз глубоких вен и легочную эмболию), гипотензия.

Побочные реакции степени тяжести 3 и выше, которые наблюдались с частотой >1%, включали фебрильную нейтропению, остановку сердца, ХСН, боль, сепсис, инфекцию мочевого тракта, гипергликемию, гиперкалиемию, гиперурикемию, гипоальбуминемию, гипокальциемию, гипонатриемию, гипофосфатемию, почечную недостаточность, в т.ч. острую, повреждение почек, отек легких и гипотензию.

Ниже перечислены отклонения лабораторных показателей степени тяжести 3–4, наблюдавшиеся с частотой >10% у пациентов, получавших карфилзомиб в виде монотерапии (в скобках  — в процентах от общего числа участников, N=598).

Уменьшение количества тромбоцитов: 184 (31%).

Уменьшение количества лимфоцитов: 151 (25%).

Уменьшение концентрации Hb: 132 (22%).

Уменьшение общего количества лейкоцитов: 71 (12%).

Уменьшение концентрации натрия: 69 (12%).

Уменьшение абсолютного количества нейтрофилов: 67 (11%).

Опыт постмаркетинговых наблюдений

В постмаркетинговых наблюдениях применения карфилзомиба отмечались следующие побочные реакции: дегидратация, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС), синдром лизиса опухоли, включая летальные исходы, и синдром обратимой задней энцефалопатии. Так как эти данные получены в добровольном порядке у популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией данного ЛС.

Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазой и эпоксидгидролазой, и как следствие, не ожидается влияние при одновременном введении ингибиторов и индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетический профиль карфилзомиба. Не ожидается, что карфилзомиб оказывает влияние на экспозицию других ЛС.

В/в.

Кардиотоксичность

При введении карфилзомиба отмечались случаи первичного развития или усугубления сердечной недостаточности (в частности ХСН, отек легких, снижение фракции выброса левого желудочка), облитерирующей кардиомиопатии, ишемии миокарда и инфаркта миокарда, включая случаи с летальным исходом. Летальные исходы вследствие остановки сердца возникали в течение суток после введения, и сообщалось о летальных случаях в результате сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.

Хотя перед началом дозирования в цикле 1 необходима адекватная гидратация, также необходим мониторинг всех пациентов на предмет гиперволемии, особенно пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При необходимости, у пациентов с сердечной недостаточностью или составляющих группу высокого риска данной патологии, может потребоваться коррекция общего объема инфузионной терапии.

При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3-й или 4-й степени необходимо отменить карфилзомиб до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения карфилзомиба в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения польза/риск.

Риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (≥75 лет). Пациенты с ХСН III и IV функционального класса по классификации NYHA, аритмией, нестабильной стенокардией, недавно перенесшие инфаркт миокарда и имевшие неконтролируемые лекарственной терапией нарушения проводимости, не включались в клинические исследования. Эти пациенты могут быть подвержены более высокому риску развития осложнений со стороны сердца и должны проходить полное медицинское обследование (в частности контроль АД, контроль признаков гиперволемии) перед началом терапии карфилзомибом, и находиться под наблюдением во время терапии.

Острая почечная недостаточность

У пациентов, получавших карфилзомиб, сообщалось о развитии острой почечной недостаточности. Острая почечная недостаточность регистрировалась более часто у пациентов с распространенной рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получали карфилзомиб в качестве монотерапии. Этот риск возрастал у пациентов со сниженными значениями рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта клиренса креатинина перед началом лечения карфилзомибом. Необходим мониторинг функции почек с регулярной оценкой концентрации креатинина в сыворотке крови и/или расчетного клиренса креатинина. При необходимости снизить или отменить дозу.

Синдром лизиса опухоли (CЛО)

СЛО, в т.ч. с летальным исходом, отмечался у пациентов, получавших карфилзомиб. Пациенты, имеющие высокую опухолевую массу, должны рассматриваться как имеющие более высокий риск развития CЛO. Необходимо обеспечить хорошую гидратацию пациентов перед введением карфилзомиба в цикле 1 терапии, а также при необходимости в последующих циклах. У пациентов, имеющих высокий риск развития CЛО, следует рассмотреть вопрос об использовании средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты в крови. В процессе лечения необходим мониторинг признаков CЛO, в т.ч. регулярная оценка концентрации электролитов в сыворотке крови, и адекватная коррекция выявленных изменений. Необходимо временное прекращение лечения карфилзомибом до разрешения СЛО.

Легочная токсичность

Острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность и острые диффузные инфильтрационные заболевания легких, такие как пневмония и интерстициальная болезнь легких, возникали у <1% пациентов, получавших карфилзомиб. Некоторые из этих состояний были летальными. В случае развития легочной токсичности, связанной с применением, карфилзомиб следует отменить.

Легочная гипертония

О развитии легочной гипертонии сообщалось у 1% пациентов, получавших карфилзомиб, и у <1% наблюдавшиеся явления были степени тяжести 3 или выше. Необходимо проведение оценки с визуализацией сердца или другими тестами при необходимости. Следует приостановить дозирование карфилзомиба в случае развития легочной гипертонии до разрешения или возврата к исходному состоянию и оценить индивидуальное соотношение польза/риск для возобновления применения карфилзомиба.

Диспноэ

О развитии одышки сообщалось у 28% пациентов, получавших карфилзомиб, менее чем у 4% пациентов развившееся диспноэ было степени тяжести 3 или выше. При развитии одышки следует исключить сердечно-легочные осложнения, включая сердечную недостаточность или легочные синдромы. При одышке степени тяжести 3 или 4, следует приостановить применение карфилзомиба до разрешения симптомов или возврата к исходному состоянию. Решение о продолжении терапии карфилзомибом должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Артериальная гипертензия

При применении карфилзомиба сообщалось о развитии артериальной гипертензии, включая гипертонический криз или осложненный гипертонический криз. Некоторые из этих событий были летальными. У всех пациентов необходим регулярный мониторинг АД. При недостижении адекватного контроля АД, применение карфилзомиба следует приостановить. Решение о продолжении терапии карфилзомибом должно приниматься на основании индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Венозный тромбоз

Сообщалось о тромбоэмболии вен (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии) при применении карфилзомиба. В комбинированном исследовании частота тромбоэмболии вен в первых 12 циклах была 13% для группы карфилзомиба в комбинированной терапии и 6% для контрольной группы. При монотерапии карфилзомибом частота тромбоэмболии вен была 2%. Рекомендуется соответствующая профилактика тромбозов при надлежащей оценке предрасполагающих рисков, режима терапии и клинического статуса пациента.

Неизвестно, может ли карфилзомиб снижать эффективность пероральных контрацептивов. Вследствие повышенного риска развития венозного тромбоза на фоне применения карфилзомиба пациентам, применяющим пероральные контрацептивы или гормональные методы контрацепции, которые также могут повышать риск венозных тромбозов, рекомендуется рассмотреть альтернативные меры контрацепции.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, в т.ч. жизнеугрожающие, отмечались у пациентов, получавших карфилзомиб. Симптомы могут включать повышение температуры тела, озноб, артралгию, миалгию, рвоту, слабость, затруднение дыхания, понижение АД, обморок, чувство стеснения грудной клетки или стенокардию. Эти реакции могут развиваться немедленно после или в течение 24 ч после введения карфилзомиба. С целью снижения частоты и степени тяжести данных реакций перед введением карфилзомиба производится введение дексаметазона в качестве премедикации либо в качестве части режима комбинированной терапии.

Тромбоцитопения

Карфилзомиб вызывает развитие тромбоцитопении с надиром, наблюдавшимся в 8-й и 15-й день каждого цикла длительностью 28 дней с последующим восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла (см. «Побочные действия»). Необходим частый мониторинг количества тромбоцитов при лечении карфилзомибом. При необходимости следует снизить или отменить дозу.

Гепатотоксичность

Сообщались случаи гепатотоксичности, в т.ч. с летальным исходом. Карфилзомиб может вызывать повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (см. «Побочные действия»). Необходим регулярный мониторинг активности печеночных ферментов вне зависимости от исходных значений. При необходимости следует снизить или отменить дозу.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС)

У пациентов, получавших карфилзомиб, регистрировались случаи ТТП/ГУС, в т.ч. с летальным исходом. Необходим мониторинг признаков и симптомов ТТП/ГУС. При подозрении на развитие данных состояний необходимо отменить карфилзомиб и проводить стандартное лечение, в т.ч. плазмаферез по клиническим показаниям. После исключения ТТП/ГУС возможно возобновление лечения карфилзомибом.

Безопасность возобновления лечения карфилзомибом у пациентов, у которых ранее отмечался ТТП/ГУС, неизвестна.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

СОЗЭ, ранее носивший название синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, представляет собой редкое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорожными припадками, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями, наряду с повышением АД, и диагноз подтверждается данными рентгенологических исследований нервной системы. При ранней диагностике и адекватном лечении возможно разрешение проявлений СОЗЭ. У пациентов, получавших карфилзомиб, сообщалось о случаях возникновения СОЗЭ. При подозрении на наличие СОЗЭ, необходимо отменить карфилзомиб. Безопасность возобновления лечения карфилзомибом у пациентов, у которых ранее отмечался СОЗЭ, неизвестна.

Отдельные группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения карфилзомиба у детей не установлены.

Пожилой возраст. В целом, частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность) в клинических исследованиях была выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте <75 лет.

Печеночная недостаточность. Пациенты с печеночной недостаточностью не оценивались систематически (см. «Фармакология»).

Нарушение функции почек. Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов с нарушением исходной функции почек легкой, средней и тяжелой степени, а также находящихся на диализе. Поскольку выведение карфилзомиба в процессе диализа не исследовалось, его следует вводить после диализа (см. «Фармакология»).

Сердечная недостаточность. Пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA не включались в клинические исследования. Безопасность и эффективность применения карфилзомиба в этой популяции не оценивались.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования влияния карфилзомиба на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. В клинических исследованиях наблюдались утомляемость, головокружение, обморок и/или снижение АД. Поэтому пациентам, получающим карфилзомиб, следует рекомендовать отказаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами, если они испытывают любой из этих симптомов.

Кардиотоксичность

После применения карфилзомиба наблюдались случаи развития или ухудшения имеющейся сердечной недостаточности (например ХСН, отек легких, снижение фракции выброса), облитерирующей кардиомиопатии, ишемии миокарда и инфаркта миокарда, включая летальные исходы. В клинических исследованиях карфилзомиба такие случаи обычно наблюдались в начале курса терапии (<5 циклов). Смерть в результате остановки сердца наблюдалась в течение 1 дня применения карфилзомиба. В случаях кардиологических побочных явлений степени тяжести 3 или 4 следует отказаться от применения карфилзомиба до их разрешения и затем рассмотреть вопрос о возобновлении терапии в дозе на 1 уровень меньше, основываясь на оценке соотношения польза/риск.

Несмотря на то что адекватная гидратация является необходимым условием для применения каждой дозы в цикле 1, все пациенты должны обследоваться на случаи гиперволемии, в особенности пациенты, находящиеся в группе риска развития сердечной недостаточности. Клинически уместным является регулирование введения жидкости у пациентов с исходной сердечной недостаточностью или находящихся в группе риска.

У пациентов в возрасте ≥75 лет риск развития сердечной недостаточности повышается. В клинические испытания не отбирали пациентов, имеющих сердечную недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA, недавно перенесших инфаркт миокарда и имеющих отклонения в состоянии, не поддающиеся медикаментозному лечению. Такаие пациенты подвержены более высокому риску развития сердечных осложнений.

Острая почечная недостаточность

У пациентов, получавших карфилзомиб, наблюдались случаи острой почечной недостаточности. В рандомизированном контролируемом испытании недостаточность функции почек (ХПН, почечная недостаточность, в т.ч. острая) наблюдались с частотой приблизительно 8%. Острая почечная недостаточность чаще отмечалась у пациентов с прогрессирующей рецидивирующей и рефрактерной множественной меланомой, которые получали монотерапию карфилзомибом. Риск ее развития был выше у пациентов с исходно сниженным расчетным клиренсом креатинина (вычисленным по формуле Кокрофта-Голта). Необходимо установить наблюдение за функцией почек с регулярным контролем уровня сывороточного креатинина и/или расчетного значения клиренса креатинина. В зависимости от клинической ситуации следует уменьшить дозу или прекратить лечение.

СЛО

У пациентов, получавших карфилзомиб, отмечались случаи СЛО, включая летальные. Пациенты с множественной миеломой и большим размером опухоли должны рассматриваться как имеющие более высокий риск развития СЛО. Необходимо убедиться в достаточной гидратации пациентов перед применением карфилзомиба в цикле 1 и при необходимости в последующих циклах. У пациентов с риском развития СЛО следует рассмотреть применение ЛС, понижающих уровень мочевой кислоты. Необходимо установить наблюдение за проявлениями СЛО во время лечения и немедленно купировать их, включая приостановку применения карфилзомиба до разрешения СЛО.

Легочная токсичность

У <1% пациентов, получавших карфилзомиб, наблюдались острый респираторный дистресс-синдром, острая респираторная недостаточность и острое диффузное инфильтрирующее заболевание легких, такое как пневмонит и интерстициальное заболевание легких. Некоторые случаи были летальными. При проявлении медикаментозной легочной токсичности применение карфилзомиба необходимо прекратить.

Легочная гипертензия

Приблизительно у 1% пациентов, получавших карфилзомиб, отмечались случаи легочной артериальной гипертонии (ЛАГ), менее чем у 1% пациентов эти случаи были степени тяжести 3 или выше. Необходимо оценивать случаи ЛАГ с визуализацией сердца и/или с применением других рекомендуемых тестов. При возникновении ЛАГ необходимо прекратить применение карфилзомиба до разрешения или возвращения показателей к исходному уровню; возобновление применения карфилзомиба зависит от оценки соотношения польза/риск.

Одышка

Одышка отмечалась у 28% пациентов, получавших карфилзомиб, и у 4% пациентов она была степени тяжести 3 или выше. Необходимо оценить эти случаи для исключения сердечно-легочных осложнений, включая сердечную недостаточность и легочные синдромы. Следует прекратить применение карфилзомиба при одышке степени тяжести 3 или 4 до разрешения или возвращения к исходному уровню. Возобновление применения карфилзомиба зависит от оценки соотношения польза/риск.

Гипертония

При применении карфилзомиба наблюдались случаи гипертензии, включая гипертонический криз, некоторые из этих случаев были летальными. У всех пациентов необходимо осуществлять регулярный контроль АД. Если гипертензия не поддается адекватному контролю, необходимо прекратить применение карфилзомиба и произвести ее оценку. Возобновление применения карфилзомиба зависит от оценки соотношения польза/риск.

Венозный тромбоз

При применении карфилзомиба отмечались случаи венозной тромоэмболии, включая тромбоз глубоких вен и легочную эмболию. В исследовании комбинаций ЛС частота случаев венозной тромбоэмболии в первые 12 циклов составила 13% в группе получавших карфилзомиб по сравнению с 6% в контрольной группе. При монотерапии карфилзомибом частота случаев венозной тромбоэмболии составила 2%. Рекомендуются профилактические меры предотвращения тромбообразования, которые основаны на оценке предшествующих факторов риска пациента, режима лечения и клинического статуса.

Инфузионные реакции

У пациентов, получающих карфилзомиб, наблюдались инфузионные реакции, включая состояния, угрожающие жизни. Симптомы включают лихорадку, озноб, артралгию, миалгию, гиперемию кожи лица, отек кожи лица, рвоту, слабость, сбивчивое дыхание, гипотензию, обморок, стеснение в груди или ангину. Эти симптомы могут возникнуть сразу после применения карфилзомиба или в период до 24 ч после его применения. Для уменьшения частоты и снижения тяжести инфузионных реакций следует применить дексаметазон до начала терапии карфилзомибом. Пациент должен быть проинформирован о риске и симптомах таких реакций и необходимости немедленно сообщать медицинскому персоналу об их возникновении.

Тромбоцитопения

Карфилзомиб вызывает тромбоцитопению с надиром тромбоцитов, наблюдавшимся между 8-м и 15-м днем каждого 28-дневого цикла, при этом уровень тромбоцитов возвращался к исходному обычно к началу следующего цикла (см. «Побочные действия»). Тромбоцитопения отмечалась приблизительно у 40% пациентов в клинических испытаниях с карфилзомибом. Необходимо частое определение количества тромбоцитов в период лечения карфилзомибом. При необходимости следует уменьшить дозу карфилзомиба или прекратить его применение.

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность

В период лечения карфилзомибом отмечались случаи печеночной недостаточности, включая смертельные (<1%). Карфилзомиб может вызывать повышение уровня сывороточных трансаминаз. Требуется регулярный контроль ферментов печени. При необходимости следует уменьшить дозу карфилзомиба или прекратить его применение.

ТТП/ГУС

У пациентов, получавших карфилзомиб, отмечались случаи ТТП/ГУС, в т.ч. с летальным исходом. Необходим мониторинг признаков и симптомов ТТП/ГУС. При подтверждении диагноза следует остановить лечение карфилзомибом и произвести дальнейшую оценку. Если диагноз ТТП/ГУС исключен, лечение карфилзомибом может быть возобновлено. Безопасность возобновления терапии карфилзомибом у пациентов с предшествующими случаями ТТП/ГУС неизвестна.

СОЗЭ

У пациентов, получавших карфилзомиб отмечались случаи СОЗЭ. СОЗЭ представляет собой неврологическое нарушение, которое может проявляться судорогами, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями, наряду с повышением АД; диагноз подтверждается данными нейрорадиологической оценки. Если диагноз СОЗЭ подтвержден или предполагается, следует прекратить применение карфилзомиба. Безопасность возобновления лечения карфилзомибом у пациентов с предшествующим СОЗЭ неизвестна.

Токсическое действие на эмбрион и плод

Основываясь на механизме действия и наблюдениях у животных, карфилзомиб может вызывать повреждение плода при применении у беременных женщин. Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению карфилзомиба у беременных женщин не проводились. В дозах, которые были ниже рекомендованных для пациентов, карфилзомиб обладал эмбриофетальной токсичностью у беременных кроликов.

Женщины с репродуктивным потенциалом должны быть предупреждены о необходимости избегать наступления беременности в период лечения карфилзомибом. Если карфилзомиб применяется в период беременности или беременность наступила в период лечения этим ЛС, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения карфилзомиба у детей не установлены.

Пожилые пациенты. Из 598 пациентов, получавших карфилзомиб, 293 (49%) были в возрасте ≥65 лет и 96 (16%) — в возрасте ≥75 лет. Средний возраст составил 64 года. Частота серьезных побочных реакций у пациентов в возрасте <65 лет составила 44%, в возрасте от 65 до 74 лет — 55% и в возрасте ≥75 лет — 56%. В исследовании 2 (N=266) не наблюдалось значительных различий в эффективности между этими группами и пациентами более младшего возраста.

Из 392 пациентов, получавших карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, 185 пациентов (47%) были в возрасте ≥65 лет и 43 пациента (11%) — ≥75 лет. Средний возраст составлял 64 года. Не наблюдалось значительных различий в эффективности между этими группами и пациентами более младшего возраста. Частота серьезных побочных реакций у пациентов в возрасте <65 лет составила 50%, в возрасте от 65 до 74 лет — 70% и в возрасте ≥75 лет — 74%.

Почечная недостаточность. У пациентов со слабой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на хроническом гемодиализе коррекция стартовой дозы не требуется. Фармакокинетические параметры и безопасность карфилзомиба оценивались в клиническом испытании на стадии 2 у пациентов с нормальной функцией почек и со слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. В этом исследовании на фармакокинетические параметры не влияла степень исходной почечной недостаточности, в т.ч. у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Так клиренс карфилзомиба во время диализа не изучался, его следует применять после процедуры диализа.

Печеночная недостаточность. Безопасность, эффективность и фармакокинетические параметры карфилзомиба у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивались. Из клинических испытаний с применением карфилзомиба были исключены пациенты с соотношением АЛТ/АСТ ≥3×ВГН и уровнем билирубина ≥2×ВГН.

Сердечная патология. В клинические испытания не отбирались пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA или с недавно перенесеннным инфарктом миокарда (в интервале 3–6 мес по различным протоколам). Безопасность карфилзомиба в этой популяции не оценивалась.

При ошибочном введении карфилзомиба в дозе 200 мг сообщалось об остром развитии озноба, понижении АД, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении.

Специфический антидот для карфилзомиба в случае передозировки неизвестен. В случае передозировки необходимы стандартные мероприятия и контроль, особенно на предмет развития нежелательных лекарственных реакций, перечисленных в разделе «Побочные действия».

RxLis.com

Отмечались случаи острого развития озноба, гипотензии, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении после ошибочного применения 200 мг карфилзомиба.

Специфический антидот при передозировке карфилзомиба неизвестен. В случае передозировки следует установить наблюдение за пациентом, в особенности за побочными эффектами и/или побочными реакциями, перечисленными в разделе «Побочные действия».