Хлордиазепоксид* (Chlordiazepoxide)

7-Хлор-N-метил-5-фенил-3H-1,4-бензодиазепин-2-амино-4-оксид (в виде гидрохлорида)

Фармакологическое действие - анксиолитическое, миорелаксирующее, центральное, снотворное, седативное.

Взаимодействует со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными в постсинаптическом ГАМК_А-рецепторном комплексе в коре головного мозга, миндалевидном ядре, гиппокампе, подбугорье, мозжечке, полосатом теле и спинном мозге. Повышает чувствительность нейрональных ГАМК-рецепторов к ГАМК, усиливает ГАМК-нейротрансмиссию, блокирует полисинаптические рефлексы.

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ (пища замедляет абсорбцию); C_max при приеме внутрь однократной дозы достигается через 0,5–4 ч, равновесная концентрация в крови достигается через 5–12 дней после начала приема. Связывание с белками плазмы составляет 96%. T_1/2 хлордиазепоксида из плазмы составляет 7–28 ч, C_max основного метаболита (дезметилхлордиазепоксида) — 8–24 ч. В печени подвергается интенсивному метаболизму (N-деметилирование, дезаминирование, гидроксилирование) с образованием активных производных (дезметилхлордиазепоксид, демоксепам, дезметилдиазепам, оксазепам). Проходит через ГЭБ, плаценту, проникает в грудное молоко; медленно абсорбируется из мышечной ткани. После окончания лечения метаболиты обнаруживаются в плазме в течение нескольких дней или даже недель. T_1/2 — 5–30 ч (хлордиазепоксид), 18 ч (дезметилхлордиазепоксид), 14–95 ч (демоксепам), 30–100 ч (дезметилдиазепам), 5–15 ч (оксазепам). Выводится преимущественно почками (1–2% в неизмененном виде). Накопление хлордиазепоксида и его активных метаболитов при повторном применении значительное.

У пожилых людей всасывание и метаболизм хлордиазепоксида протекают медленнее, метаболические превращения значительно замедляются при поражении печени.

Оказывает выраженное успокаивающее действие на ЦНС. Подавляет тревогу, возбуждение, эмоциональное напряжение. Ослабляет навязчивые мысли и страхи, повышает восприимчивость к гипносуггестивной терапии. Оказывает антипаническое действие, снимает тремор, обладает слабым противосудорожным эффектом. Уменьшает выраженность тревоги и страха, связанных с предстоящим оперативным вмешательством.

В больших дозах может уменьшать психомоторное возбуждение. Проявляет умеренный снотворный эффект, который выражен обычно в первые 3–5 дней терапии, в дальнейшем положительное влияние на сон обусловлено устранением различных психогенных раздражителей. Вызывает умеренную мышечную релаксацию.

Облегчает симптомы острой алкогольной абстиненции, такие как возбуждение, нервное напряжение, беспокойство тревога, тремор и др. Повышает аппетит, оказывает слабое болеутоляющее действие.

Исследование репродукции у животных показало, что введение хлордиазепоксида крысам в дозах 10, 20 и 80 мг/кг/сут не вызывало возникновения врожденных пороков и нарушений роста новорожденных, а также нарушения лактации у самок. В другом исследовании при введении доз 100 мг/кг/сут было выявлено значительное снижение коэффициента оплодотворения, заметное снижение выживаемости и массы тела у новорожденных крысят.

Противопоказано в I триместре беременности (повышает риск врожденных пороков развития при назначении в этот период). Во II и III триместре беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Анксиолитик, производное бензодиазепина.

Белый или светло-желтый мелкокристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте; в виде гидрохлорида — растворим в воде.

Невротические состояния, сопровождающиеся тревогой, возбуждением, повышенной раздражительностью, эмоциональным напряжением, бессонницей; невротическая атаксия, головная боль напряжения, кардиалгия, эзофагоспазм, каузалгия, лицевой гемиспазм, истерические состояния (истерический припадок, амблиопия, мутизм, паралич), психогенный ступор, икота; неврозо- и психопатоподобные расстройства у больных с атеросклерозом сосудов головного мозга, органическим поражением головного мозга; инфекционный делирий, абстинентный синдром у больных алкоголизмом и наркоманией; повышенный тонус скелетных мышц, гиперкинез ревматический и невротический; климакс, предменструальный синдром, вегето-сосудистая дистония; премедикация (подготовка больных к операциям и длительным диагностическим процедурам), послеоперационный период; комплексная терапия при шизофрении с неврозоподобной симптоматикой, а также при заболеваниях, сопровождающихся зудом, раздражительностью, бессонницей, в т.ч. экземе.

Противопоказано в I триместре беременности (повышает риск врожденных пороков развития при назначении в этот период). Во II и III триместре беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Глаукома, нарушение функции печени и/или почек, синдром апноэ во сне, тяжелая сердечная и дыхательная недостаточность, атаксия (кроме невротической), психозы (возможно парадоксальное усиление симптоматики), лекарственная или алкогольная зависимость (за исключением лечения острого абстинентного синдрома), беременность (II и III триместр), пожилой возраст.

Гиперчувствительность, тяжелая форма миастении, угнетение дыхания, закрытоугольная глаукома, острые заболевания печени и/или почек, беременность (I триместр), кормление грудью, возраст до 4 лет.

Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, вялость, нарушение памяти и концентрации внимания, замедление психических и двигательных реакций, мышечная слабость, нарушение походки, атаксия, спутанность сознания, дезориентация, головокружение, головная боль, изменения ЭЭГ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия, ощущение сердцебиения, артериальная гипотензия (при приеме высоких доз), тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, тошнота, запор или диарея, кишечная колика, нарушение функции печени, желтушность кожных покровов.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, шелушение кожи.

Прочие: затруднение дыхания, задержка мочеиспускания, нарушение менструального цикла, изменение либидо (повышение или понижение).

Возможны привыкание, лекарственная зависимость, синдром отмены и др. (см. «Меры предосторожности»).

Усиливает действие алкоголя и средств, угнетающих ЦНС (наркотические анальгетики, наркозные, снотворные, нейролептики с выраженным седативным действием), миорелаксантов и др. Антацидные средства замедляют всасывание (но не уменьшают степень всасывания) хлордиазепоксида. Хлордиазепоксид может ослаблять эффект леводопы. Циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дисульфирам и эритромицин замедляют метаболизм хлордиазепоксида в печени, увеличивают его концентрацию в крови и задерживают выведение. Курение может ослаблять действие хлордиазепоксида.

Внутрь.

Следует учитывать, что при сочетании тревоги с депрессией возможны суицидальные попытки.

С осторожностью применять одновременно с другими психотропными средствами. Не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО и фенотиазинами.

При длительном применении (в течение нескольких месяцев), особенно в высоких дозах, возможны привыкание, лекарственная зависимость. Отмену хлордиазепоксида следует проводить постепенно, путем снижения дозы, чтобы уменьшить риск синдрома отмены, характеризующегося тремором, судорогами, абдоминальными или мышечными спазмами, рвотой, испариной. При резкой отмене возможны также психомоторное возбуждение, страх, вегетативные нарушения, бессонница.

Не следует принимать хлордиазепоксид свыше 4 нед без повторной оценки состояния больного для принятия решения о необходимости продолжения терапии.

Вероятность возникновения побочных эффектов выше у пожилых людей.

При длительном применении необходимо периодически контролировать картину периферической крови и функцию печени.

Имеются сообщения о том, что при лечении хлордиазепоксидом психически больных пациентов и детей с агрессивными чертами поведения наблюдались парадоксальные реакции (психомоторное возбуждение, приступы ярости и др.). В случае развития парадоксальных реакций лечение следует немедленно прекратить.

Следует иметь в виду, что хлордиазепоксид может снижать живость ума у детей.

Необходимо иметь в виду, что есть сообщения о влиянии на коагуляцию крови у пациентов, принимающих одновременно пероральные антикоагулянты и хлордиазепоксид (в клинических исследованиях причина и последствия данного взаимодействия не установлены). Имеются отдельные сообщения об обострении порфирии под действием хлордиазепоксида. Гипопротеинемия может предрасполагать к увеличению частоты седативных побочных эффектов.

Во время лечения и в течение 3 дней после его отмены необходимо исключить прием алкогольных напитков; водителям транспортных средств и людям, работа которых требует быстрой психической и физической реакции, а также связана с повышенной концентрацией внимания, в этот период не следует заниматься профессиональной деятельностью.

Симптомы: угнетение ЦНС различной степени выраженности (от сонливости до комы) — выраженная сонливость, вялость, слабость, снижение мышечного тонуса, длительная спутанность сознания, дезориентация, неразборчивая речь, угнетение рефлексов, кома; возможны также угнетение дыхания, гипотензия.

Лечение: индукция рвоты, немедленное промывание желудка, мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия, в/в инфузия растворов (для усиления диуреза), обеспечение адекватной вентиляции легких; в случае гипотензии — введение норэпинефрина. При развитии возбуждения не следует применять барбитураты. В качестве специфического антидота используют антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил (в условиях стационара). Гемодиализ малоэффективен.

Тревожные состояния и напряжение, связанные с повседневным жизненным стрессом, обычно не требуют лечения анксиолитиками.