Кодеин + Кофеин + Метамизол натрия + Парацетамол + Фенобарбитал* (Codeine + Caffeine + Metamizole sodium + Paracetamol + Phenobarbital)

Фармакодинамика

Комбинированное средство, оказывает анальгетическое, жаропонижающее и противомигренозное действие. Кофеин стимулирует психомоторные центры головного мозга, оказывает аналептическое действие, усиливает эффект анальгетиков, устраняет сонливость и чувство усталости, повышает физическую и умственную работоспособность. Кодеин стимулирует опиатные рецепторы и усиливает анальгетическое действие других анальгетиков, входящих в состав этого средства. Парацетамол — ненаркотический анальгетик — блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции; оказывает анальгетическое и жаропонижающее действие. Метамизол натрия — НПВС, оказывает анальгетическое и противовоспалительное действие. Фенобарбитал — противоэпилептическое средство, оказывает седативное, снотворное, спазмолитическое и миорелаксирующее действие.

Фармакокинетика

Активные вещества комбинации кодеин + кофеин + метамизол натрия + парацетамол + фенобарбитал довольно быстро в высокой степени всасываются в ЖКТ. Их связывание с белками плазмы крови незначительное. Активные вещества, входящие в состав комбинации, относительно быстро метаболизируются, в основном в печени. Кофеин, фенобарбитал и метамизол натрия являются индукторами изоферментов системы цитохрома Р450 и в связи с этим могут влиять на метаболизм и токсичность ряда ЛС. Выводятся главным образом почками.

С_max парацетамола в плазме крови достигается через 2 ч после приема внутрь. Метаболизм происходит преимущественно в печени до глюкуронидов и сульфатных метаболитов.

Метамизол натрия быстро абсорбируется из ЖКТ, и его С_max в плазме крови достигается через 60–90 мин.

Фенобарбитал, кофеин и метамизол натрия проникают в кровеносную систему плода и выделяются в грудное молоко.

Т_1/2 кодеина составляет 3–4 ч, кофеина — 3–6 ч, парацетамола — 1,5–3 ч, метамизола натрия — 1–4 ч (до 10 ч) и фенобарбитала — 90–100 ч.

При приеме комбинации кодеин + кофеин + метамизол натрия + парацетамол + фенобарбитал во время беременности активные вещества, входящие в ее состав, могут оказывать повреждающее действие на плод, а также они выделяются в грудное молоко, поэтому это комбинированное средство противопоказано во время беременности и в период кормления грудью.

Кодеин противопоказан в период грудного вскармливания. При его приеме в терапевтических дозах кодеин и его активные метаболиты могут выделяться в грудное молоко в очень низких дозах, и они вряд ли будут оказывать влияние на новорожденного. Но если у пациентки высокая активность изофермента CYP2D6, то в организме могут образовываться более высокие концентрации метаболита кодеина — морфина, который выделяется в грудное молоко и в очень редких случаях приводит к симптомам опиоидной токсичности у новорожденного, что может быть результатом летального исхода.

Анальгезирующее комбинированное средство, действие которого обусловлено входящими в его состав компонентами.

Взрослые. Кратковременное симптоматическое лечение болевого синдрома различного генеза при отсутствии адекватного ответа на его купирование при монотерапии анальгетиками: головная и зубная боль, мигрень; альгодисменорея; боль при травмах, ожогах и после хирургических вмешательств; невралгии и невриты.

Дети и подростки от 12 лет. Острый болевой синдром средней интенсивности, который не может быть купирован анальгетиками первого выбора для детей при монотерапии (парацетамол или ибупрофен).

При приеме комбинации кодеин + кофеин + метамизол натрия + парацетамол + фенобарбитал во время беременности активные вещества, входящие в ее состав, могут оказывать повреждающее действие на плод, а также они выделяются в грудное молоко, поэтому это комбинированное средство противопоказано во время беременности и в период кормления грудью.

Кодеин противопоказан в период грудного вскармливания. При его приеме в терапевтических дозах кодеин и его активные метаболиты могут выделяться в грудное молоко в очень низких дозах, и они вряд ли будут оказывать влияние на новорожденного. Но если у пациентки высокая активность изофермента CYP2D6, то в организме могут образовываться более высокие концентрации метаболита кодеина — морфина, который выделяется в грудное молоко и в очень редких случаях приводит к симптомам опиоидной токсичности у новорожденного, что может быть результатом летального исхода.

Пожилой возраст; одновременный прием ЛС, содержащих парацетамол.

Гиперчувствительность к какому-либо активному компоненту комбинации кодеин + кофеин + метамизол натрия + парацетамол + фенобарбитал; заболевания системы кроветворения: геморрагический диатез, апластическая анемия, лейкопения и агранулоцитоз; бронхиальная астма на фоне повышенной чувствительности к НПВС (аспириновая бронхиальная астма); врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; печеночная порфирия; тяжелые нарушения функции почек и печени; злоупотребление опиатами, транквилизаторами (анксиолитиками) и седативными средствами в анамнезе; детский и подростковый возраст (до 18 лет) после тонзилэктомии и/или аденоидэктомии из-за синдрома ночного апноэ в виду повышенного риска развития серьезных и жизнеугрожающих побочных реакций (см. «Меры предосторожности»); пациенты с высокой активностью изофермента CYP2D6; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; дети и подростки (до 18 лет) с нарушением респираторной функции, включая нейромышечные нарушения, тяжелые заболевания сердца или дыхательной системы, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей или легких, множественные травмы или обширные хирургические вмешательства (см. «Меры предосторожности»); глютеновая энтеропатия; одновременный прием алкоголя; повышение внутриглазного (глаукома) и внутричерепного давления; тяжелые заболевания ССС (острый инфаркт миокарда, аритмия, артериальная гипертензия); детский возраст до 12 лет; беременность; период грудного вскармливания.

Большинство нежелательных явлений временные и проходят после прекращения лечения. При приеме комбинированного средства у некоторых пациентов возможно появление следующих нежелательных реакций.

Со стороны иммунной системы: высокий риск развития анафилактических реакций и агранулоцитоза, которые могут возникнуть на любом этапе лечения, эти реакции не зависят от суточной дозы комбинированного средства; реакции гиперчувствительности — кожный зуд, сыпь, крапивница, бронхоспазм (провоцирование приступа бронхиальной астмы), диспноэ.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, эпигастральная боль, потеря аппетита, тошнота, рвота, запор и диарея.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, снижение скорости психомоторных реакций, лекарственная зависимость (кодеин), сонливость, быстрая утомляемость, нарушение координации, тремор, беспокойство, раздражительность; при длительном бесконтрольном приеме в высоких дозах — привыкание (ослабление обезболивающего эффекта).

Со стороны ССС: ощущение сердцебиения, чрезмерное снижение АД, тахикардия, экстрасистолия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: при длительном приеме высоких доз комбинированного средства возможно развитие нарушения функции почек (интерстициальный нефрит, развитие почечной недостаточности).

Со стороны крови и лимфатической системы: гемолитическая анемия, в очень редких случаях — тромбоцитопения.

Со стороны кожных покровов: в очень редких случаях — тяжелые реакции со стороны кожных покровов (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез).

Лабораторные и инструментальные данные: увеличение активности печеночных трансаминаз.

Компоненты комбинации кодеин + кофеин + метамизол натрия + парацетамол + фенобарбитал оказывают влияние на метаболизм многих ЛС, поэтому следует избегать ее применения одновременно с другими ЛС.

Метамизол натрия снижает активность антикоагулянтов непрямого действия и концентрацию циклоспорина в плазме крови. Трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивные ЛС и аллопуринол нарушают метаболизм метамизола натрия в печени и усиливают его действие. Одновременное применение метамизола натрия с хлорамфениколом и другими средствами, подавляющими функцию костного мозга, усиливает миелотоксическое действие.

Барбитураты, фенилбутазон и другие индукторы микросомальных ферментов печени ослабляют действие метамизола натрия. Метамизол натрия, вытесняя из связи с белком пероральные гипогликемические ЛС, непрямые антикоагулянты, ГКС и индометацин, увеличивает их активность.

Парацетамол. Одновременное применение с аминофеназоном может привести к усилению эффектов обоих средств и повышению их токсичности. Парацетамол усиливает действие антикоагулянтов непрямого действия. Поскольку парацетамол является индуктором микросомальных ферментов печени, он может снижать эффект ЛС за счет ускорения процесса их биотрансформации. Пероральные контрацептивные ЛС ослабляют его действие за счет индукции конъюгации с глюкуронидом и сульфатом. Рифампицин уменьшает обезболивающее действие за счет этого же механизма. Циметидин снижает токсичность и усиливает обезболивающий эффект. Парацетамол удлиняет Т_1/2 хлорамфеникола за счет конкурентного ингибирования метаболизма и приводит к повышению риска поражения костного мозга. Одновременный прием алкоголя и гепатотоксических ЛС увеличивает риск нарушения функции печени за счет суммирования гепатотоксического действия и повышенного образования гепатотоксичного метаболита парацетамола из-за индукции ферментов печени.

Кодеин усиливает угнетающее действие алкоголя, барбитуратов, бензодиазепинов, снотворных и седативных ЛС на ЦНС. Применение ингибиторов МАО или трициклических антидепрессантов вместе с кодеином может привести к взаимному усилению эффектов. Одновременный прием ЛС с антихолинергической активностью повышает риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости.

Кофеин уменьшает интенсивность действия снотворных ЛС. Усиливает эффекты НПВС.

Фенобарбитал понижает концентрацию дикумарола в сыворотке крови и его противосвертывающую активность, ускоряет распад гризеофульвина, хинидина, доксициклина, эстрогенов, иногда фенитоина, карбамазепина за счет индукции ферментов печени. Его угнетающее действие на ЦНС усиливается при одновременном приеме с алкоголем, трициклическими антидепрессантами, фенотиазином, наркотическими анальгетиками. Вальпроат натрия и вальпроевая кислота подавляют метаболизм фенобарбитала.

Внутрь.

Перед назначением комбинации кодеин + кофеин + метамизол натрия + парацетамол + фенобарбитал следует тщательно оценить соотношение пользы и риска при ее применении, если потенциальный риск от применения превышает предполагаемую пользу, то следует обсудить альтернативное лечение.

Прием комбинированного средства следует немедленно прекратить при проявлении признаков анафилаксии (тяжелые аллергические реакции, возникающие внезапно и сопровождающиеся кожной сыпью, одышкой, жалобами со стороны ЖКТ и ССС) и агранулоцитоза (тяжелая нейтропения, лихорадка, сепсис и другие признаки инфекционного заболевания).

Данное комбинированное средство не следует принимать пациентам, у которых были реакции гиперчувствительности после приема ЛС, содержащих метамизол натрия.

В виду риска передозировки необходимо с осторожностью одновременно принимать ЛС, содержащие парацетамол.

Превышение рекомендованных доз может привести к очень серьезным нарушениям функции печени. В этом случае необходимо начать как можно скорее лечение антидотом (см. «Передозировка»).

При длительном и частом приеме комбинированного средства необходимо контролировать картину крови и показатели почечной и печеночной функции.

Следует избегать приема этого комбинированного средства у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, а также у пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью.

Во время лечения следует отказаться от употребления алкоголя в виду плохой переносимости одновременного приема с комбинированным средством.

Содержащийся в комбинированном средстве метамизол натрия может окрасить мочу в красный цвет, но это не имеет клинического значения.

Комбинацию кодеин + кофеин + метамизол натрия + парацетамол + фенобарбитал следует с осторожностью принимать пожилым пациентам в виду того, что признаки интоксикации у данной группы пациентов возникают чаще.

После длительного приема (более 3 мес) анальгетика при режиме приема через день или чаще может возникнуть головная боль или усугубиться уже имеющаяся. Головная боль, вызванная чрезмерным приемом анальгетика, не должна купироваться увеличением его дозы. В данных случаях прием анальгетика следует прекратить после консультации с лечащим врачом.

Продолжительный прием комбинации кодеин + кофеин + метамизол натрия + парацетамол + фенобарбитал может привести к развитию кодеиновой зависимости.

Участие изофермента CYP2D6 в метаболизме

Кодеин метаболизируется изоферментом CYP2D6 до активного метаболита — морфина. Если у пациента недостаточна активность данного изофермента либо данный фермент отсутствует в организме, то в данном случае невозможно достичь достаточного анальгезирующего эффекта при лечении. Предположительно 7% популяции европеоидной расы может иметь недостаточную активность данного изофермента. Если у пациента высокая активность метаболизма кодеина (кодеин быстро метаболизируется до морфина, и морфин в плазме крови достигает более высоких концентраций, чем у остальной популяции), то существует повышенный риск развития нежелательных явлений опиоидной токсичности даже при приеме комбинированного средства в рекомендованных дозах.

Общие симптомы опиоидной токсичности включают в себя: спутанность сознания, сонливость, поверхностное дыхание, сужение зрачков, тошноту, рвоту, запор и отсутствие аппетита. В тяжелых случаях может развиться циркуляторный и респираторный коллапс, что может угрожать жизни пациента и в очень редких случаях приводит к летальному исходу.

Ожидаемая частота (в %) высокой активности изоферментов в различных популяциях отражена ниже: африканцы, в т.ч. эфиопы — 29%; афроамериканцы — 3,4–6,5%; представители монголоидной расы — 1,2–2%; европеоидной расы — 3,6–6,5% (греки — 6%; венгры — 1,9%); северной европы — 1–2%.

Применение у детей с нарушением респираторной функции

Кодеин и кодеинсодержащие средства не рекомендуются к применению у детей с нарушением респираторной функции, включая нейромышечные нарушения, тяжелые заболевания сердца или дыхательной системы, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей или легких, множественные травмы или обширные хирургические вмешательства. Эти состояния могут усугубить симптомы морфиновой токсичности.

Комбинация кодеин + кофеин + метамизол натрия + парацетамол + фенобарбитал может изменить результаты допинг-контроля у спортсменов.

Затрудняет установление диагноза при остром абдоминальном болевом синдроме.

У пациентов, страдающих атопической бронхиальной астмой, поллинозами, имеется повышенный риск развития реакций гиперчувствительности.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Бóльшая часть компонентов комбинации кодеин + кофеин + метамизол натрия + парацетамол + фенобарбитал оказывает влияние на ЦНС, изменяя быстроту психомоторных реакций, поэтому не рекомендуется принимать эту комбинацию во время управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Симптомы: при передозировке комбинированного средства возможно появление следующих симптомов: угнетение ЦНС, сопровождающееся головокружением, сонливостью, замедлением психомоторных реакций, угнетением дыхания, значительной слабостью, вплоть до потери сознания; также возможны брадикардия, выраженное снижение АД.

Лечение: если наблюдаются симптомы передозировки комбинации кодеин + кофеин + метамизол натрия + парацетамол + фенобарбитал, ее прием следует прекратить, необходимо сделать промывание желудка, назначить активированный уголь и симптоматическую терапию. До выведения активных веществ из организма следует поддерживать адекватную вентиляцию легких и стабильные гемодинамические показатели организма.

Парацетамол. Доза парацетамола 7,5 г может вызвать нарушение функции печени, возможно развитие печеночной недостаточности с летальным исходом. Эффективным антидотом является N-ацетилцистеин, данное лечение следует начать незамедлительно, даже при отсутствии острых симптомов передозировки.

Своевременное начало терапии при передозировке парацетамола имеет решающее значение.