Латанопрост* (Latanoprost)

Изопропил-(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-дигидрокси-2-[(3R)-3-гидрокси-5-фенилпентил]циклопентил]-5-гептеноат

Фармакологическое действие - противоглаукомное.

Аналог ПГF_2альфа, селективный агонист простаноидных FP-рецепторов. Понижает внутриглазное давление вследствие увеличения оттока водянистой влаги, преимущественно увеосклерального. Может постепенно изменять цвет глаз, повышая количество коричневого пигмента в радужке за счет увеличения числа меланосом (пигментных гранул) в меланоцитах стромы радужки. Обычно коричневая пигментация, располагающаяся вокруг зрачка, распространяется по направлению к периферии радужки пораженного глаза, однако возможно сплошное коричневое окрашивание радужки или только ее участков. В ходе лечения может усилиться выраженность веснушек на радужке. Изменение цвета радужки происходит медленно и может быть незаметным в течение нескольких месяцев или лет. Пигментация радужки может быть более выраженной у пациентов с зелено-коричневым, голубо-/серо-коричневым или желто-коричневым цветом глаз. В клинических испытаниях коричневое окрашивание радужки не прогрессирует после отмены терапии, однако может быть необратимым. Влияние на меланоциты и/или отложение пигментных гранул в других участках глаза при длительном использовании на настоящий момент не известно. Латанопрост может вызывать потемнение кожи век, а также постепенно изменять ресницы и пушковые волосы. Отмечалось увеличение длины, толщины и пигментации ресниц, а также нарушение правильного направления роста ресниц (эти изменения могут быть необратимыми). Влияние латанопроста на эндотелий роговицы при длительном применении изучено недостаточно.

По данным мультицентровых, рандомизированных, контролируемых испытаний, у пациентов с исходным внутриглазным давлением (ВГД) 24–25 мм рт.ст., получавших латанопрост в течение 6 мес, было показано понижение ВГД на 6–8 мм рт.ст. Понижение ВГД начинается спустя 3–4 ч после инстилляции и достигает максимума через 8–12 ч. Значимых отличий в безопасности или эффективности латанопроста у пациентов молодого и пожилого возраста не выявлено.

Латанопрост при инстилляции всасывается через роговицу, где изопропиловый эфир (пролекарство) гидролизуется эстеразами роговицы до кислоты, обладающей биологической активностью. Пик концентрации в водянистой влаге достигается через 2 ч после применения. Объем распределения составляет 0,16±0,02 л/кг. Кислота латанопроста определяется во внутриглазной жидкости в течение первых 4 ч, в плазме — только в течение первого часа после местной аппликации. Активная кислая форма, достигшая системного кровотока, первично метаболизируется в печени путем бета-окисления жирной кислоты до 1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранор-метаболитов. Т_1/2 из плазмы кислоты латанопроста после в/в введения и местной инстилляции составляет 17 мин. Системный клиренс — около 7 мл/мин/кг. Метаболиты выводятся преимущественно почками, около 88% и 98% полученной дозы обнаруживается в моче при местном и в/в введении соответственно.

В исследованиях на обезьянах было отмечено усиление пигментации радужки — нежелательный эффект, связанный не с пролиферацией меланоцитов, а со стимуляцией выработки меланина в меланоцитах стромы радужки. При исследовании офтальмологической токсичности латанопрост вводился обезьянам в дозе 6 мкг/глаз/сут (4-кратное превышение суточной дозы для человека) и вызывал увеличение глазной щели. Этот эффект был обратим и возникал при превышении стандартных лечебных доз.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В исследованиях на культурах бактерий, клетках лимфомы мышей и в микроядерном тесте на мышах мутагенных свойств не выявлено. Хромосомные аберрации отмечены в исследованиях in vitro на лимфоцитах человека. В испытаниях на мышах и крысах, получавших латанопрост внутрь в дозе до 170 мкг/кг/сут (примерно в 2800 раз превышающей рекомендованную для человека) в течение до 20 и 24 мес соответственно, канцерогенных свойств не выявлено. Дополнительные исследования in vitro и in vivo на крысах внепланового синтеза ДНК не выявили. Изучение влияния латанопроста на фертильность не выявило изменений у самок и самцов животных.

При беременности следует применять с осторожностью, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

Исследования влияния латанопроста на репродукцию проводились на крысах и кроликах. У четырех из шестнадцати крольчих, получавших латанопрост в дозе, примерно в 80 раз превышавшей МРДЧ, в матке не определялись жизнеспособные плоды; доза, не оказывавшая эмбриоцидного действия у кроликов, составила 15 МРДЧ. Подобных адекватных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Данных о проникновении латанопроста или его метаболитов в грудное молоко нет. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, следует с осторожностью применять латанопрост у кормящих женщин.

Бесцветное или слегка желтоватое масло. Легко растворимо в ацетонитриле, хорошо растворимо в ацетоне, этаноле, этилацетате, изопропаноле, метаноле и октаноле, практически нерастворимо в воде.

Открытоугольная глаукома, повышение внутриглазного давления.

При беременности следует применять с осторожностью, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Категория действия на плод по FDA — C.

Исследования влияния латанопроста на репродукцию проводились на крысах и кроликах. У четырех из шестнадцати крольчих, получавших латанопрост в дозе, примерно в 80 раз превышавшей МРДЧ, в матке не определялись жизнеспособные плоды; доза, не оказывавшая эмбриоцидного действия у кроликов, составила 15 МРДЧ. Подобных адекватных контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Данных о проникновении латанопроста или его метаболитов в грудное молоко нет. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, следует с осторожностью применять латанопрост у кормящих женщин.

Активный воспалительный процесс в глазном яблоке (ирит, увеит), афакия, псевдоафакия с повреждением капсулы хрусталика, состояния, сопровождающиеся риском развития макулярного отека, закрытоугольная глаукома с явлениями воспаления или неоваскуляризации, ношение контактных линз, поражения печени и почек, детский возраст (безопасность и эффективность применения не установлены).

Гиперчувствительность.

Изменение ресниц (увеличение длины, толщины, пигментации и числа ресниц), потемнение кожи век, интраокулярное воспаление (ирит, увеит), изменение пигментации радужки, макулярный отек.

По данным мультицентровых, двойных слепых, контролируемых испытаний, у 5–15% пациентов, получавших латанопрост в течение 6 мес, отмечались следующие побочные реакции со стороны глаз: затуманивание зрения, ощущение покалывания и жжения, гиперемия конъюнктивы (менее чем у 1% пациентов требовалось прекращение лечения в связи с непереносимостью конъюнктивальной гиперемии), ощущение инородного тела в глазу, зуд, усиление пигментации радужки, точечная эпителиальная кератопатия. У 1–4% пациентов отмечались ксерофтальмия, избыточное слезоотделение, боль в глазу, корочки на веках, боль/дискомфорт в веках, отек и гиперемия век, светобоязнь. Менее чем у 1% больных были отмечены конъюнктивит, диплопия, выделения из глаза. Крайне редко отмечались эмболия артерий сетчатки, отслойка сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело при диабетической ретинопатии.

Наиболее часто встречающиеся системные побочные эффекты: у 4% пациентов отмечались инфекции верхних дыхательных путей/простуда/грипп, у 1–2% — боль в груди/стенокардия, боль в мышцах/суставах/спине, сыпь/аллергические кожные реакции.

В постмаркетинговых наблюдениях были отмечены: бронхиальная астма или обострение бронхиальной астмы, отек и эрозии роговицы, диспноэ, изменения ресниц и пушковых волос (увеличение длины, толщины, пигментации и числа), потемнение кожи век, герпетический кератит, интраокулярное воспаление (ирит, увеит), кератит, макулярный отек, нарушение направления роста ресниц, приводящее к раздражению глаза, токсический эпидермальный некролиз. Поскольку сообщения об этих побочных эффектах поступали от популяции неизвестного объема добровольно, т.е. не контролировались должным образом и, возможно, были связаны не только с применением латанопроста, но и с другими факторами, нельзя оценить их значимость и частоту.

Фармацевтически несовместим с тимеросалом (возможна преципитация, и между аппликациями необходим не менее чем 5-минутный интервал). Может применяться одновременно с другими средствами, понижающими ВГД (и в этом случае необходим не менее чем 5-минутный интервал).

Инстилляционно.

Не следует применять латанопрост чаще чем 1 раз в сутки, т.к. более частое введение может уменьшать лечебный эффект. Следует предупредить пациента о необходимости срочной консультации врача при развитии любых нежелательных реакций со стороны глаз (конъюнктивит, изменение век и др.). Развитие бактериального кератита связано с использованием мультидозных флаконов офтальмологических средств (т.к. содержимое открытого флакона не сохраняет стерильность), а также с наличием в большинстве случаев сочетанной патологии глаза и повреждений эпителия глазного яблока. При развитии интеркуррентных болезней глаза (травма, инфекция и т.п.) или хирургическом вмешательстве на глазном яблоке необходимо немедленно проконсультироваться с врачом об использовании офтальмологических средств в мультидозных флаконах (возможна контаминация содержимого флакона патогенной флорой).

До начала терапии пациента необходимо проинформировать о возможном необратимом изменении цвета глаз (особенно при лечении только одного глаза, когда может развиваться необратимая гетерохромия), изменении длины, толщины, цвета и числа ресниц и пушковых волос, направления роста ресниц и потемнении кожи век. Необходимо регулярное офтальмологическое обследование; при усилении пигментации лечение может быть прекращено.

Перед инстилляцией латанопроста следует снять контактные линзы (содержащийся в растворе хлорид бензалкония может адсорбироваться на линзах); их надевают спустя 15 мин после инстилляции. Применение латанопроста противопоказано у пациентов с гиперчувствительностью к хлориду бензалкония и другим вспомогательным компонентам препарата.

Симптомы: раздражение глаз, конъюнктивальная или эписклеральная гиперемия.

В/в введение высоких доз латанопроста обезьянам вызывало преходящую бронхоконстрикцию, но его использование у 11 пациентов с бронхиальной астмой не индуцировало бронхоспазм. В/в введение здоровым добровольцам латанопроста в дозе до 3 мкг/кг, обеспечивающее превышение его средней плазменной концентрации по сравнению с использованием лечебных доз в 200 раз, не вызывало побочных реакций. В/в введение 5,5–10 мкг/кг латанопроста вызывало боль в животе, головокружение, утомляемость, приливы жара, тошноту, потливость.

Лечение: симптоматическое.