Левосимендан* (Levosimendan)

({4-[(4'R)-4-Метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил]фенил}гидразоно)пропандинитрил

Лекформа. концентрат для приготовления раствора для инфузий

Фармдействие. Кардиотоническое средство, повышает чувствительность сократительных белков к Ca²⁺ путем связывания с тропонином С миокарда в кальциево-зависимой фазе, увеличивает силу сердечных сокращений, не влияет на расслабление желудочков. Открывает АТФ-чувствительные K⁺-каналы в гладких мышцах сосудов, и т.о. вызывает расслабление системных и коронарных артерий и вен. Является селективным ингибитором ФДЭ3 in vitro. У больных с ХСН положительный инотропный и вазодилатирующий эффект приводит к увеличению силы сердечных сокращений и снижению как пред-, так и постнагрузки, не влияя при этом на диастолическую функцию. Активирует ишемизированный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса. При назначении в рекомендованном диапазоне доз образуется один терапевтически активный метаболит, который дает схожие с левосименданом гемодинамические эффекты, сохраняющиеся до 7–9 дней после прекращения 24 ч инфузии левосимендана. Инфузии препарата увеличивают коронарный кровоток у пациентов, перенесших операции на сердце, и улучшают перфузию миокарда у пациентов с ХСН. Эти положительные эффекты достигаются без значительного увеличения потребления миокардом кислорода. Значительно снижает содержание эндотелина-1 у больных с ХСН. При соблюдении рекомендованной скорости введения не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме. Приводит к дозозависимому увеличению МОК и УОК, а также к дозозависимому снижению давления в легочно-капиллярной сети, среднего АД и ОПСС. Гемодинамические эффекты сохраняются, как минимум на протяжении 24 ч и могут наблюдаться вплоть до 9 дней после прекращения 6 ч инфузии.

Фармакокинетика. В диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин имеет линейную фармакокинетику. Объем распределения — около 0,2 л/кг. Связь с белками плазмы (в первую очередь с альбумином) — 97–98%. Связь с белками активного метаболита (OR-1896) — 40%. Полностью метаболизируется. Первичный метаболизм осуществляется путем конъюгации с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и цистеиновыми конъюгатами. Около 5% введенной дозы метаболизируется в тонком кишечнике путем восстановления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется при участии N-ацетилтрансферазы до активного метаболита (OR-1896). Скорость ацетилирования генетически детерминирована. У "быстрых ацетиляторов" концентрация метаболита (OR-1896) немного выше, чем у "медленных ацетиляторов" (при использовании рекомендованных доз клинического значения не имеет). В исследованиях in vitro показано, что левосимендан может умеренно ингибировать цитохром CYP2D6. Левосимендан, OR-1855 и OR-1896 не ингибируют CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2E1 или CYP3A4 в концентрациях, достигающихся после введения рекомендованных доз препарата. Кроме того, левосимендан не ингибирует CYP1A1, и ни OR-1855, ни OR-1896 не ингибируют CYP2C9 или CYP2D6. Результаты исследования взаимодействия с варфарином, фелодипином и итраконазолом подтверждают, что левосимендан не ингибирует CYP3A4 и CYP2C9. Клиренс — около 3 мл/мин/кг, T_1/2 — около 1 ч. 54% дозы выводится почками, 44% — с каловыми массами. Более 95% дозы выводится в течение 1 нед. Незначительное количество препарата (<0,05% дозы) выводится в неизмененном виде почками. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются и выводятся медленно. C_max левосимендана в плазме достигается примерно через 2 дня после прекращения введения препарата. T_1/2 метаболитов — около 75–80 ч. Выведение активного метаболита OR-1896 полностью не изучено. Объем распределения и общий клиренс прямо пропорционально зависит от массы тела. У детей в возрасте от 3 мес до 6 лет фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы сходна с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучена. Фармакокинетика левосимендана у здоровых лиц не отличается от таковой у пациентов с легкой и умеренной степенью ХПН. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не изучено. Данные о фармакокинетике активного метаболита при ХПН ограничены. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, связанной с циррозом, выведение левосимендана несколько замедленно. Влияние умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетику не изучено. Фармакокинетика активного метаболита при печеночной недостаточности не исследовалась. Фармакокинетика левосимендана не зависит от возраста, расы и пола.

Показания. Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжелой ХСН.

Противопоказания. Гиперчувствительность, механическая обструкция, препятствующая заполнению и/или выбросу крови из желудочков, тяжелая почечная (КК меньше 30 мл/мин), печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга), выраженная артериальная гипотензия (САД менее 90 мм рт.ст.), выраженная тахикардия (ЧСС более 120 уд/мин), желудочковая тахикардия типа "пируэт" в анамнезе, нескорректированная гипокалиемия или гиповолемия, период лактации, возраст до 18 лет.

С осторожностью. Легкая или умеренная почечная/печеночная недостаточность, сопутствующая анемия, артериальная гипотензия, мерцательная аритмия с высокой частотой сокращения желудочков, потенциально опасные для жизни аритмии, существующая ишемия миокарда, удлинением интервала QT вне зависимости от его этиологии или одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал QT ИБС; беременность, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Дозирование. В/в (возможно введение как в центральные, так и в периферические вены). Дозы и длительность терапии устанавливаются индивидуально в зависимости от состояния пациента и его реакции на терапию.

Начальная доза — 6–12 мкг/кг при длительности введения не более 10 мин, затем переходят на длительное непрерывное введение со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Более низкая доза 6 мкг/кг рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующую в/в терапию вазодилататорами и/или инотропными средствами. Назначение более высокой нагрузочной дозы 12 мкг/кг сопровождается более выраженным гемодинамическим эффектом, однако, при этом может увеличиваться частота преходящих побочных эффектов.

Реакцию пациента на терапию следует оценивать при введении нагрузочной дозы или в течение 30–60 мин после коррекции дозы или в зависимости от клинической картины. При выраженных изменениях показателей гемодинамики (выраженное снижение АД, тахикардия), скорость введения уменьшают до 0,05 мкг/кг/мин или прекращают инфузию. При хорошей переносимости начальной дозы и переносится и есть необходимость в увеличении гемодинамического эффекта, скорость введения может быть увеличена до 0,2 мкг/кг/мин. Рекомендуемая длительность инфузии — 24 ч.

Побочное действие. Очень часто (1/10 и более): головокружение, головная боль, мерцательная аритмия, трепетание предсредий, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, снижение АД, в т.ч. выраженное, СН, ишемия миокарда, экстрасистолия.

Часто (1/100 и более и менее 1/10): снижение Hb, гипокалиемия, бессонница, тошнота, рвота, диарея, запор.

Постмаркетинговые: фибрилляция желудочков.

Передозировка. Симптомы: выраженное снижение АД; тахикардия и удлинение интервала QT (дозы 0,4 мкг/кг/мин и выше).

Лечение: при снижении АД — парентеральное введение жидкости, допамин — для больных с ХСН и эпинефрин — для больных, перенесших кардиохирургическую операцию. Необходимо проводить постоянный контроль ЭКГ, гемодинамики (с использованием инвазивных методов) и содержания электролитов в сыворотке крови. Передозировка приводит к увеличению концентрации в плазме активного метаболита, что в свою очередь может привести к более выраженному и длительному эффекту в отношении ЧСС. Это в свою очередь требует увеличения времени наблюдения за пациентом.

Взаимодействие. Не смешивать с др. ЛС, за исключением фуросемида, дигоксина, нитроглицерина.

Фармакокинетического взаимодействия дигоксина и левосимендана не выявлено.

Препарат можно назначать пациентам, получающим бета-адреноблокаторы без снижения эффективности левосимендана.

Одновременное назначение изосорбида мононитрата и левосимендана здоровым лицам приводило к значительному усилению ортостатической гипотензии.

После одновременного назначения нитратов и левосимендана у пациентов не отмечалось нарастания снижения АД.

Особые указания. Использовать только в условиях стационара, располагающего необходимым оборудованием для контроля за жизненно важными функциями и имеющего медицинский персонал с опытом работы с инотропными препаратами.

Гемодинамические благоприятные эффекты в отношении МОК и давления в легочной капиллярной сети сохраняются как минимум 24 ч после прекращения 24 ч инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов ранее не определялась (влияние на АД, как правило, длится 3–4 дня, на ЧСС — в течение 7–9 дней).

Во время лечения необходимо постоянно мониторировать ЭКГ, АД, ЧСС и диурез. Кроме того, необходимо следить за симптомами ХСН, для чего рекомендуется инвазивные методы контроля гемодинамики.

Неинвазивный контроль рекомендуется после окончания инфузии как минимум в течение 3 дней или до тех пор, пока гемодинамика не станет стабильной. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной или печеночной недостаточности контроль рекомендуется проводить как минимум в течение 5 дней.

Может вызывать гипокалиемию, поэтому перед назначением препарата следует скорректировать имеющуюся гипокалиемию, а в период лечения контролировать концентрацию K⁺ в сыворотке крови.

Перед началом лечения следует скорректировать тяжелую гиповолемию.

Опыт одновременного назначения др. инотропных агентов (за исключением дигоксина) вместе с левосименданом или после левосимендана ограничен. Пациентам с тяжелыми нарушениями сердечной деятельности препарат должен назначаться под постоянным контролем МОК и давления заполнения ЛЖ..

У пациентов с постоянной формой желудочковой тахикардии, перемежающейся тахикардией, не связанной с реперфузией, или угрожающими жизни формами аритмии до начала лечения следует устранить аритмию и стабилизировать их состояние.

Информация о применении препарата при ГОКМП, гипертрофической КМП, тяжелой недостаточности митрального клапана, разрыве миокарда, гемотампонаде сердца, инфаркте правого желудочка и потенциально угрожающих жизни аритмиях длительностью 3 и более мес, а также у детей и подростков до 18 лет отсутствует.

Опыт применения левосимендана у беременных женщин отсутствует. В экспериментальных исследованиях отмечено токсическое действие на плод, в связи с чем левосимендан следует назначать беременным женщинам только в том случае, если польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком, поэтому необходимо воздерживаться от кормления грудью в течение 14 дней после инфузий.

При отмене препарата не наблюдается синдрома "рикошета" или каких-либо признаков привыкания к препарату.

Для приготовления инфузионного раствора с концентрацией 0,025 мг/мл необходимо смешать 5 мл 2,5 мг/мл раствора для инфузий (концентрированного) с 500 мл 5% раствора декстрозы.

Цвет концентрата при хранении может превращаться в оранжевый, но это не свидетельствует о потере свойств.

Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 24 ч при температуре 25 °C.

Раствор препарата следует вводить немедленно после приготовления. Если приготовленный инфузионный раствор не использован немедленно, время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.

[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.