Маравирок* (Maraviroc)

3-(Циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-4-(дифторметокси)бензамид

Фармакологическое действие - противовирусное.

Фармакодинамика

Механизм действия. Маравирок селективно связывается с хемокиновыми рецепторами CCR5, предотвращая проникновение ВИЧ-1, тропного к данным рецепторам, внутрь клетки.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность в культуре клеток. Ингибирующая концентрация, при которой активность возбудителя in vitro подавляется на 90% (ЕС₉₀), в 43 первичных клинических изолятах CCR5-тропного ВИЧ-1 составила 0,57 (0,06–10,7) нг/мл (несвязанная фракция), без значимых изменений между различными протестированными подтипами.

Маравирок не обладает противовирусной активностью в культуре клеток в отношении вирусов, которые способны использовать CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (вирусы с двойной тропностью или CXCR4-тропные вирусы, в целом именуемые ниже CXCR4-тропные вирусы). Противовирусная активность маравирока в отношении ВИЧ-2 не изучалась.

При совместном применении с другими антиретровирусными ЛС в культуре клеток маравирок не демонстрировал антагонизм с различными НИОТ, ННИОТ, ингибиторами протеазы ВИЧ, а также ингибитором слияния ВИЧ — энфувиртидом.

Резистентность

Устойчивость вируса к маравироку может проявляться двумя путями: за счет селекции вируса, способного связываться с хемокиновыми рецепторами CXCR4 в качестве корецептора для проникновения в клетку (CXCR4-тропный вирус), либо селекции вируса, продолжающего использовать исключительно CCR5-рецепторы (CCR5-тропный вирус).

Резистентность в культуре клеток

Варианты ВИЧ-1, обладающие пониженной чувствительностью к маравироку, были отобраны в культуре клеток в результате нескольких пассажей CCR5-тропных клинических изолятов вирусов. Устойчивые к маравироку вирусы оставались CCR5-тропными, конверсия CCR5-тропного вируса в CXCR4-тропный не происходила.

Фенотипическая резистентность. Кривые зависимости ингибирующих концентраций для устойчивых к маравироку вирусов не достигали 100% ингибирования в исследованиях с использованием серии разведений маравирока. Кратное изменение стандартной ЕС₅₀ не являлось параметром, пригодным для измерения фенотипической устойчивости, т.к. данные значения оставались неизменными, несмотря на периодическое снижение чувствительности.

Генотипическая резистентность. Было обнаружено накопление мутаций в оболочечном гликопротеине gp 120 (вирусный белок, который связывается с корецептором CCR5). Положение этих мутаций в различных изолятах отличалось. Поэтому связь этих мутаций с чувствительностью к маравироку у других вирусов неизвестна.

Перекрестная резистентность. Все клинические изоляты ВИЧ-1, устойчивые к НИОТ, ННИОТ, ингибиторам протеазы ВИЧ и энфувиртиду, были чувствительны к маравироку в культуре клеток. Устойчивые к маравироку вирусы в культуре клеток оставались чувствительными к ингибитору слияния энфувиртиду и ингибитору протеазы ВИЧ саквинавиру.

Резистентность in vivo

Оба пути развития устойчивости наблюдались в клинических исследованиях маравирока у взрослых пациентов — как ранее не получавших лечение, так и с ранее проводившейся антиретровирусной терапией.

Наличие CXCR4-тропного вируса при неудаче лечения обусловлено его присутствием в исходной вирусной популяции. Проведение теста для исключения присутствия этой формы вируса до начала лечения уменьшает риск неудачи терапии, связанной с данным путем развития устойчивости.

У пациентов с неудачей терапии и имеющих только R5-тропные вирусы маравирок можно считать активным, если максимальное значение показателя ингибирования (MPI) — ≥95% (тест Phenosense Entry). Остаточная активность in vivo для вирусов со значением MPI <95% не была определена. Резистентность R5-виpyca за счет увеличения EC₅₀ не является значимым механизмом вирусологической неудачи.

Генотипическая резистентность. В настоящее время ключевые мутации (в петле V3) не могут быть указаны вследствие высокой вариабельности последовательности V3 и малого количества проанализированных образцов.

Пациенты с ранее проводившейся антиретровирусной терапией

В базовых исследованиях (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) у 7,6% пациентов в период между скринингом и исходной оценкой (период от 4 до 6 нед) тропизм изменялся с CCR5 на CXCR4, либо на двойной/смешанный.

Вирусологическая неудача при наличии CXCR4-тропного вируса. CXCR4-тропный вирус был обнаружен при вирусологической неудаче примерно у 55% пациентов, у которых маравирок был неэффективен, по сравнению с 6% пациентов, у которых наблюдалась вирусологическая неудача в группе приема только оптимизированной базисной терапии (ОБТ).

Для исследования вероятного происхождения CXCR4-тропного вируса во время лечения был проведен углубленный клональный анализ вирусов, выделенных у 20 репрезентативных пациентов (16 пациентов из группы маравирока и 4 пациента из группы только ОБТ) с выявленным CXCR4-тропным вирусом. Данное исследование показало, что СХСR4-тропный вирус происходит из ранее существовавшего источника СХСR4-тропного вируса, не обнаруженного при исходной оценке, а не из мутирующего CCR5-тропного вируса, присутствующего при исходной оценке. В ходе анализа тропизма после неудачи терапии маравироком при наличии CXCR4-тропного вируса у пациентов с CCR5-вирусом при исходной оценке было выявлено, что популяция вируса возвращалась к CCR5-тропизму у 33 из 36 пациентов при последующем наблюдении в течение более 35 дней. На основании имеющихся данных установлено, что в случае неудачи лечения при наличии CXCR4-тропного вируса характер резистентности к другим антиретровирусным ЛС был сходным с таковым в популяции с CCR5-тропным вирусом в начале исследования. Следовательно, при выборе схемы лечения следует учитывать, что вирусы, входящие в ранее не выявленную CXCR4-тропную популяцию (т.е. второстепенные вирусные популяции), имеют такой же тип резистентности, как и CCR5-тропные популяции.

Вирусологическая неудача при наличии CCR5-тропного вируса. Фенотипическая резистентность: в случае безуспешного лечения маравироком у пациентов с CCR5-тропным вирусом 22 из 58 пациентов имели вирус со сниженной чувствительностью к маравироку. Кроме того, в 2 случаях безуспешного лечения пациенты имели ≥3-кратные сдвиги значений EC₅₀ для маравирока во время неудачи, но значение этого явления неизвестно. У остальных пациентов признаков наличия вируса с пониженной чувствительностью не отмечалось, что было определено с помощью вирусологических тестов в репрезентативной группе. В последней группе была отмечена низкая экспозиция, в некоторых случаях это было связано с недостаточной приверженностью лечению.

Пациенты, не получавшие лечение

В основном исследовании (MERIT) у 3,8% пациентов (13/343) в период между скринингом и исходной оценкой (период от 4 до 6 нед) тропизм вирусов изменялся с CCR5 на CXCR4 либо на двойной/смешанный.

Вирусологическая неудача при наличии CXCR4-тропного вируса. СХСВ4-тропный вирус был обнаружен при неудаче лечения примерно у 28% (24/86) пациентов с ССR5-тропным вирусом при исходной оценке и у пациентов, у которых наблюдалась неудача при лечении маравироком по сравнению с отсутствием случаев вирусологической неудачи в группе эфавиренза. По результатам повторного анализа, в ходе которого пациенты, при проведении скрининга имевшие CXCR4-тропный вирус, определенный путем расширенного анализа чувствительности и тропизма, были цензурированы из анализа, среди пациентов с CCR5-тpoпным вирусом при исходной оценке и вирусологической неудачей при лечении маравироком CXCR4-тропный вирус был обнаружен у 21% (25/118) по сравнению с его отсутствием в группе эфавиренза. У двух пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, которые участвовали в исследовании монотерапии фазы IIа, проводили углубленный клональный анализ, при этом после 10 дней лечения маравироком был обнаружен CXCR4-тропный вирус. В соответствии с углубленным клональным анализом, который проводили у получавших лечение пациентов, был обнаружен CXCR4-тропный вариант, который присутствовал до начала лечения.

Вирусологическая неудача при наличии CCR5-тропного вируса. Фенотипическая резистентность: в случае безуспешного лечения маравироком у пациентов с CCR5-тропным вирусом у 6 из 38 пациентов был выявлен вирус со сниженной чувствительностью к маравироку. У оставшихся 32 пациентов не были обнаружены признаки наличия вируса с пониженной чувствительностью, что было подтверждено с помощью вирусологических тестов в репрезентативной группе. Еще у одного пациента наблюдался ≥3-кратный сдвиг значения ЕС₅₀ для маравирока при вирусологической неудаче.

Фармакокинетика

Всасывание. Абсорбция маравирока вариабельна и характеризуется множественными пиками. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь маравирока в дозе 300 мг его средняя C_max в плазме крови достигается через 2 ч (диапазон 0,5–4 ч). При приеме маравирока внутрь в дозах от 1 до 1200 мг фармакокинетика носила независимый от дозы характер. Абсолютная биодоступность маравирока при приеме в дозе 100 мг составляет 23% и предполагаемая биодоступность в дозе 300 мг — 33%. Маравирок является субстратом для эффлюксного переносчика Р-gp.

Совместный прием в дозе 300 мг с жирной пищей во время завтрака у взрослых здоровых добровольцев сопровождался уменьшением С_mах и AUC маравирока на 33%, при более высоких дозах наблюдалось снижение влияния приема пищи.

В исследованиях по оценке перорального применения маравирока у взрослых пациентов, которые продемонстрировали эффективность/антивирусную активность и безопасность маравирока, ограничений по приему пищи не было. Таким образом, маравирок можно принимать в рекомендованных дозах независимо от приема пищи.

Распределение. Маравирок связывается (примерно 76%) с белками плазмы крови человека и характеризуется умеренным сродством к альбумину и альфа₁-кислому гликопротеину. V_d маравирока составляет примерно 194 л.

Метаболизм. Исследования с участием человека и исследования in vitro с использованием микросом печени человека и экспрессируемых ферментов продемонстрировали, что маравирок преимущественно метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450 до метаболитов, которые практически неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом, ответственным за метаболизм маравирока. Также исследования in vitro показали, что полиморфные изоферменты CYP2C9, CYP2D6 и CYP2C19 не вносят существенный вклад в метаболизм маравирока.

После однократного приема внутрь дозы 300 мг маравирок является основным циркулирующим веществом (примерно 42% радиоактивной фракции). Наиболее значимым циркулирующим метаболитом (примерно 22% радиоактивной фракции) у человека является вторичный амин, образованный в ходе N-дезалкилирования. Этот полярный метаболит не обладает значимой фармакологической активностью. Другие метаболиты представляют собой продукты моноокисления и являются только незначительными компонентами радиоактивной фракции плазмы крови.

Выведение. Было проведено исследование массового баланса и выведения при применении однократной дозы 300 мг маравирока, меченого ¹⁴С. Примерно 20% радиоактивной фракции выводится почками, а 76% — через кишечник в течение 168 ч. Маравирок является основным веществом, присутствующим в моче (в среднем 8% от дозы) и кале (в среднем 25% от дозы). Остальная часть выводится в виде метаболитов. После в/в введения (30 мг) T_1/2 маравирока составлял 13,2 ч, 22% от дозы выводилось в неизмененном виде почками, а значения общего и почечного клиренса составили 44 и 10,2 л/ч соответственно.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика маравирока у детей младше 16 лет не изучалась.

Пожилой возраст. При проведении популяционного анализа результатов исследований I/IIа и III фазы (16–65 лет) влияние возраста выявлено не было. Фармакокинетика маравирока у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. В исследовании сравнивалась фармакокинетика однократной дозы маравирока 300 мг у взрослых пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин, N=6) и терминальной стадией болезни почек (ТСБП) по сравнению со здоровыми добровольцами (N=6). Средние геометрические значения AUC_inf (коэффициент вариации, %) для маравирока были следующими: здоровые добровольцы (нормальная функция почек) — 1348,4 нг·ч/мл (61%), пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени — 4367,7 нг·ч/мл (52%), пациенты с ТСБП (прием дозы после диализа) — 2677,4 нг·ч/мл (40%) и пациенты с ТСБП (прием дозы перед диализом) — 2805,5 нг·ч/мл (45%). У здоровых добровольцев (нормальная функция почек) С_mах (коэффициент вариации, %) составляла 335,6 нг/мл (87%), у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени — 801,2 нг/мл (56%), у пациентов с ТСБП — 576,7 нг/мл (51%) (прием дозы после диализа) и 478,5 нг/мл (38%) (прием дозы до диализа). Диализ оказывал минимальное влияние на экспозицию у пациентов с ТСБП. В исследованиях с однократным приемом маравирока в дозе 300 мг его экспозиция у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и ТСБП находилась в том же диапазоне, что и у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек. В связи с этим отсутствует необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек при отсутствии сопутствующего приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Кроме того, было проведено сравнительное исследование по оценке фармакокинетики многократных доз маравирока в комбинации с саквинавиром/ритонавиром 1000/100 мг 2 раза в сутки в течение семи дней (сочетание с сильным ингибитором изофермента CYP3A4) у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина >50 и ≤80 мл/мин, N=6) и умеренной (Cl креатинина ≥30 и ≤50 мл/мин, N=6) степени, по сравнению со здоровыми добровольцами (N=6). Пациенты получали маравирок в дозе 150 мг с различным интервалом (здоровые добровольцы — каждые 12 ч, пациенты с нарушением функции почек легкой степени — каждые 24 ч, пациенты с нарушением функции почек умеренной степени — каждые 48 ч). Средняя концентрация (C_avg) маравирока в течение 24 ч составляла 445,1; 338,3 и 223,7 нг/мл у пациентов с нормальной функцией почек, нарушением функции почек легкой степени и нарушением функции почек умеренной степени соответственно. C_avg маравирока через 24–48 ч у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени была ниже (32,8 нг/мл). В связи с этим у взрослых пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (и с экстраполяцией на пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени) частота дозирования, превышающая 24 ч, может привести к неадекватной экспозиции в интервале 24–48 ч. Пациентам с нарушением функции почек, получающим маравирок совместно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, рекомендована доза 150 мг каждые 24 ч.

Нарушение функции печени. Маравирок метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании сравнивалась фармакокинетика однократного приема маравирока в дозе 300 мг у взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью, N=8) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью, N=8) степени, по сравнениию со здоровыми пациентами (N=8). Средние геометрические значения С_mах и AUC до последнего измерения (AUC_last) были на 11 и 25% соответственно выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и на 32 и 46 % выше у пациентов с нарушением функции печени средней степени в сравнении с нормальной функцией печени. Влияние нарушения функции печени средней степени может быть недооценено в связи с небольшим количеством данных, полученных у пациентов со сниженной метаболической активностью и с повышенным почечным клиренсом, поэтому результаты следует интерпретировать с осторожностью. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени фармакокинетика маравирока не изучалась.

Раса. Объединенные данные популяционного анализа фармакокинетики в фазе I/IIа показали, что экспозиция у представителей монголоидной расы была выше (26,5%, N=95) по сравнению с представителями других рас (N=318). Однако в исследовании по оценке фармакокинетических различий между пациентами европеоидной (N=12) и монголоидной (N=12) расы не было выявлено различие между этими двумя популяциями. Данные популяционного анализа фармакокинетики у всех пациентов, которые принимали маравирок в исследовании MERIT, показали статистически значимую, более высокую экспозицию (17,5%) у пациентов негроидной расы (N=143) и других пациентов (N=35) (совместно) по сравнению с объединенной группой пациентов европеоидной (N=327) и монголоидной расы (N=10). Коррекция дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Пол. Объединенные данные анализа популяционной фармакокинетики в I/IIа фазе показали, что пол не оказывает влияние на концентрацию маравирока (женщины: N=96, 23,2% общей популяции). Коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Категория действия на плод по FDA — B.

Значимые клинические данные о применении маравирока во время беременности отсутствуют. В исследованиях у крыс и кроликов была выявлена репродуктивная токсичность при применении маравирока в высоких концентрациях. У этих видов животных первичная фармакологическая активность (сродство к рецепторам CCR5) была ограничена. Маравирок следует применять во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности отказаться от кормления грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

На основании данных, полученных на животных, ожидается, что маравирок будет экскретироваться с грудным молоком у человека, хотя в исследованиях с участием человека это не было подтверждено.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии маравирока на фертильность у человека. В исследованиях на крысах нежелательное влияние на фертильность самцов или самок не выявлено.

Противовирусное ЛС, принадлежащее к классу антагонистов хемокиновых рецепторов.

Лечение ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших или получавших антиретровирусную терапию, инфицированных ВИЧ-1 с тропизмом только к CCR5-корецептору, в комбинации с другими антиретровирусными ЛС.

Категория действия на плод по FDA — B.

Значимые клинические данные о применении маравирока во время беременности отсутствуют. В исследованиях у крыс и кроликов была выявлена репродуктивная токсичность при применении маравирока в высоких концентрациях. У этих видов животных первичная фармакологическая активность (сродство к рецепторам CCR5) была ограничена. Маравирок следует применять во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Специалисты рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности отказаться от кормления грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

На основании данных, полученных на животных, ожидается, что маравирок будет экскретироваться с грудным молоком у человека, хотя в исследованиях с участием человека это не было подтверждено.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии маравирока на фертильность у человека. В исследованиях на крысах нежелательное влияние на фертильность самцов или самок не выявлено.

Сердечно-сосудистые заболевания или повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний; сопутствующий гепатит В или С (в связи с недостаточностью данных о применении у таких пациентов); нарушение функции печени (в связи с незначительным опытом применения у таких пациентов); нарушение функции почек тяжелой степени у пациентов с наличием факторов риска развития ортостатической гипотензии или ортостатической гипотензией в анамнезе, либо при одновременном применении ЛС, приводящих к снижению АД, в связи с риском развития у данных пациентов ортостатической гипотензии; сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, в связи с повышенным риском развития нежелательных реакций со стороны ССС, вызванных ортостатической гипотензией; тяжелая почечная недостаточность с одновременным применением бустированных ингибиторов протеазы ВИЧ (таких как саквинавир, дарунавир, лопинавир — все в сочетании с ритонавиром) (в связи с риском развития ортостатической гипотензии); одновременный прием флуконазола.

Не рекомендуется одновременное применение маравирока с комбинациями фосампренавир + ритонавир, рифампицин + эфавиренз и ЛС, содержащими зверобой продырявленный.

Гиперчувствительность; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Данные клинических исследований

Профиль безопасности маравирока был изучен в клинических исследованиях IIb–III фазы с участием 1374 ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые получали как минимум одну дозу маравирока. Исследования включали 426 пациентов с предшествующим опытом лечения и 360 пациентов, ранее не получавших лечение, которые принимали маравирок в дозе 300 мг 2 раза в сутки, а также 414 пациентов с предшествующим опытом лечения и 174 пациента, ранее не получавших лечение, которые принимали маравирок в дозе 300 мг 1 раз в сутки в течение как минимум 24 нед. Оценка связанных с терапией нежелательных реакций у взрослых пациентов, инфицированных ССR5-тропным ВИЧ-1, была проведена на основании объединенных данных двух исследований IIb–III фазы среди пациентов с предшествующим опытом лечения (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2) и одного исследования, проведенного у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение (MERIT).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, зарегистрированными в исследованиях Ilb–III фазы, являлись тошнота, диарея, повышенная утомляемость и головная боль. Эти нежелательные реакции встречались часто (≥1/100, <1/10). Зарегистрированная частота встречаемости данных реакций, а также частота случаев прекращения лечения по причине развития нежелательных реакций были сходными у пациентов, получавших лечение маравироком в исследованиях IIb–III фазы, и у пациентов, получавших лечение препаратом сравнения.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. В каждой группе с указанной частотой встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко ≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи); неизвестно (не может быть оценена по имеющимся данным).

Приведенные ниже нежелательные реакции и отклонения лабораторных показателей не классифицированы в зависимости от длительности воздействия маравирока.

Далее перечислены клинически значимые нежелательные реакции средней или высокой интенсивности, развившиеся у пациентов, получавших лечение маравироком, в исследованиях Ilb-III фазы, частота встречаемости которых превышает таковую при лечении препаратом сравнения. Эти нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях, были оценены как возможно связанные с применением маравирока.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — пневмония, кандидоз пищевода.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — рак желчного протока, диффузная В-крупноклеточная лимфома, болезнь Ходжкина, метастазы в кости, метастазы в печени, метастазы в брюшине, рак носоглотки, рак пищевода.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; редко — панцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия.

Нарушения психики: часто — депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: нечасто — эпилептический припадок, эпилепсия.

Со стороны сердца: редко — стенокардия.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в области живота, метеоризм, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей¹: часто — повышение активности АЛТ, ACT; нечасто — гипербилирубинемия, повышение активности ГГТ; редко — токсический гепатит, печеночная недостаточность, цирроз печени, повышение активности ЩФ крови; очень редко — печеночная недостаточность с аллергическими проявлениями.

Со стороны кожи и подкожных тканей¹: часто — сыпь; редко — синдром Стивенса-Джонсона; неизвестно — токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миозит, повышение активности КФК в крови; редко — мышечная атрофия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения.

¹Нежелательные реакции со стороны кожи и печени могут быть представлены как единичными явлениями, так и комбинацией. Реакции гиперчувствительности замедленного типа, включая сыпь, лихорадку, эозинофилию и реакции со стороны печени, наблюдались обычно через 2–6 нед после начала терапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала применения комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаи возникновения аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), однако описанное время до развития указанных явлений существенно варьировало, и эти явления могли возникать спустя много месяцев после начала терапии.

Были зарегистрированы случаи развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздней стадии ВИЧ-инфекции или при продолжительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Частота встречаемости данного явления неизвестна.

Были зарегистрированы случаи обморока, вызванного ортостатической гипотензией.

Отклонения лабораторных показателей

Ниже приведены данные по частоте встречаемости отклонений 3–4-й степени ≥1% (по шкале ACTG) на основании максимального отклонения результатов лабораторных исследований без учета исходных значений в исследованиях MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 (объединенный анализ, до 48 нед). Данные приведены в процентах от общего количества пациентов для каждого лабораторного показателя по группам пациентов, получавших маравирок в дозе 300 мг 2 раза в сутки + оптимизированная базисная терапия (N=421), и плацебо + оптимизированная базисная терапия (N=207).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: ACT (>5×ВГН) — 4,8 и 2,9%; АЛТ (>5×ВГН) — 2,6 и 3,4%; общий билирубин (>5×ВГН) — 5,5 и 5,3%.

Со стороны ЖКТ: амилаза (>2×ВГН) — 5,7 и 5,8%; липаза (>2×ВГН) — 4,9 и 6,3%.

Со стороны крови и лимфатической системы: абсолютное число нейтрофилов (<750/мм³) — 4,3 и 1,9%.

Исследования MOTIVATE были продлены сверх 96 нед, а фаза наблюдения — до 5 лет для оценки долгосрочной безопасности маравирока. Выбранные конечные точки для оценки долгосрочной безопасности включали летальный исход, СПИД-индикаторные состояния, печеночную недостаточность, инфаркт миокарда и ИБС, злокачественные новообразования, рабдомиолиз и другие серьезные события инфекционного характера, связанные с терапией маравироком. Частота встречаемости этих выбранных конечных точек у пациентов, принимающих маравирок в данной фазе наблюдения, была сопоставима с данными, полученными на более ранних временных точках.

При лечении пациентов, ранее не получавших терапию, частота лабораторных отклонений 3-й и 4-й степени тяжести (по шкале ACTG) была сопоставима у пациентов, получавших маравирок, и у пациентов, получавших эфавиренз.

Маравирок является субстратом изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Совместное применение маравирока с ЛС — индукторами изофермента CYP3A4 — может снижать концентрацию маравирока в плазме крови и ослаблять его терапевтический эффект. Совместное применение маравирока с ЛС, угнетающими изофермент CYP3A4, может повышать концентрацию маравирока в плазме крови. При сопутствующем применении маравирока с сильными ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4 рекомендуется коррекция дозы маравирока. Более подробная информация относительно сопутствующего применения ЛС представлена ниже.

В исследованиях с использованием микросом печени человека и систем рекомбинантных ферментов было показано, что маравирок в клинически значимых концентрациях не обладает угнетающим действием в отношении какого-либо из основных изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Маравирок не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику мидазолама, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел) или соотношение 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче, что указывает на отсутствие угнетения или индукции изофермента CYP3A4 in vivo. Несмотря на отсутствие угнетения изофермента CYP2D6 in vitro, при применении маравирока в дозе 600 мг 1 раз в сутки увеличивалось метаболическое соотношение дебризохина, однако при применении 300 мг 2 раза в сутки данный эффект отсутствовал. В связи с этим при более высокой экспозиции маравирока нельзя исключить возможное угнетение изофермента CYP2D6. На основании данных, полученных in vitro и в клинических исследованиях, вероятность влияния маравирока на фармакокинетику сопутствующих ЛС является низкой.

При применении маравирока без ингибиторов изофермента CYP3A4 почечный клиренс маравирока составляет примерно 23% от общего клиренса. Так как задействованы и пассивный, и активный механизмы, существует вероятность конкуренции за выведение с другими активными веществами, которые выводятся почками. Однако при совместном применении маравирока с тенофовиром (субстрат, выводимый почками) и ко-тримоксазолом (содержит триметоприм — ингибитор катионного транспорта в почках) не было подтверждено влияние этих ЛС на фармакокинетику маравирока. Кроме того, совместное применение маравирока с комбинацией ламивудин + зидовудин не продемонстрировало влияние маравирока на фармакокинетику ламивудина (выводится преимущественно почками) или зидовудина (не связанный с цитохромом Р450 метаболизм и почечный клиренс).

Маравирок ингибирует Р-gp in vitro (ЕС₅₀ составляет 183 мкмоль/л). Однако маравирок не оказывает значительное влияние на фармакокинетику дигоксина in vivo. Нельзя исключить вероятность увеличения экспозиции субстрата Р-gp дабигатрана этексилата под воздействием маравирока.

Ниже приведены более подробные данные по взаимодействию с другими ЛС и рекомендации по их дозированию. Приведено среднее геометрическое отношение (90% ДИ), если не указано иное, AUC₁₂ (мкг·ч/мл) и С_max (мкг/мл) по отношению к исходному значению.

Антиретровирусные ЛС

Фармакокинетические усилители

Кобицистат. Взаимодействие не изучалось. Кобицистат является сильным ингибитором изофермента CYP3A4. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с кобицистатом.

НИОТ

Ламивудин 150 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Ламивудин — AUC₁₂ не изменяется (1,13), С_mах не изменяется (1,16). Концентрация маравирока не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ламивудином, коррекция доз не требуется. Значимое взаимодействие с НИОТ не выявлено и не ожидается.

Тенофовир 300 мг 1 раз в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ не изменяется (1,03), С_mах не изменяется (1,03). Концентрация тенофовира не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с тенофовиром, коррекция доз не требуется. Значимое взаимодействие с НИОТ не выявлено и не ожидается.

Зидовудин 300 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Зидовудин — AUC₁₂ не изменяется (0,98), С_mах не изменяется (0,92). Концентрация маравирока не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ламивудином, коррекция доз не требуется. Значимое взаимодействие с НИОТ не выявлено и не ожидается.

Ингибиторы интегразы

Элвитегравир + ритонавир 150/100 мг 1 раз в сутки (маравирок 150 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (2,86 (2,33; 3,51), С_mах увеличивается (2,15 (1,71; 2,69), С₁₂ увеличивается (4,23 (3,47; 5,16). Элтегравир — AUC₂₄ не изменяется (1,07 (0,96; 1,18), С_mах не изменяется (1,01 (0,89; 1,15), С₂₄ не изменяется (1,09 (0,95; 1,26). Элвитегравир в качестве монотерапии применяется только в сочетании с некоторыми ингибиторами протеаз ВИЧ, бустированными ритонавиром. Не ожидается клинически значимое влияние непосредственно элвитегравира на экспозицию маравирока, считается, что наблюдаемый эффект обусловлен воздействием ритонавира. Дозу маравирока следует корректировать в соответствии с рекомендациями по совместному применению с соответствующей комбинацией ингибитора протеазы ВИЧ и ритонавира.

Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ уменьшается (0,86), С_mах уменьшается (0,79). Ралтегравир — AUC₁₂ уменьшается (0,63), С_mах уменьшается (0,67), С₁₂ уменьшается (0,72). Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ралтегравиром, коррекция доз не требуется. Не наблюдается клинически значимое взаимодействие.

ННИОТ

Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки (маравирок 100 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ уменьшается (0,55), С_mах уменьшается (0,49). Концентрация эфавиренза не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 600 мг 2 раза в сутки при совместном применении с эфавирензом и при отсутствии сильных ингибиторов изофермента CYP3A4.

Этравирин 200 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ уменьшается (0,47), С_mах уменьшается (0,4). Этравирин — AUC₁₂ не изменяется (1,06) С_max не изменяется (1,05), С₁₂ не изменяется (1,08). Этравирин назначают только в комбинации с бустированными ингибиторами протеаз ВИЧ.

Невирапин 200 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг однократно). Маравирок — AUC₁₂ не изменяется в сравнении с исторически установленным контролем, С_mах увеличивается в сравнении с исторически установленным контролем. Концентрация невирапина не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с невирапином, коррекция доз не требуется (на основании сравнения с исторически установленным контролем).

Ингибиторы протеаз вируса гепатита С

Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки (маравирок 150 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (3,02 (2,53; 3,59), С_mах увеличивается (3,33 (2,54; 4,36), С₁₂ увеличивается (2,78 (2,40; 3,23). Маловероятно, что совместное применение маравирока повлияет на концентрацию боцепревира (на основании исторических данных и механизма выведения боцепревира). Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с боцепревиром.

Телапревир 750 мг 3 раза в сутки (маравирок 150 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (9,49 (7,94; 11,34), С_mах увеличивается (7,81 (5,92; 10,32), С₁₂ увеличивается (10,17 (8,73; 11,85) Маловероятно, что совместное применение маравирока повлияет на концентрацию телапревира (на основании исторических данных и механизма выведения телапревира). Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с телапревиром.

Ингибиторы протеаз ВИЧ

Атазанавир 400 мг 1 раз в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (3,57), С_mах увеличивается (2,09). Концентрация атазанавира не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки).

Атазанавир + ритонавир 300/100 мг 1 раз в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (4,88), С_mах увеличивается (2,67). Концентрация комбинации атазанавир + ритонавир не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки).

Нелфинавир. Существуют ограниченные данные по совместному применению с нелфинавиром. Нелфинавир является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, и ожидается, что данное ЛС будет повышать концентрацию маравирока. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки).

Индинавир. Существуют ограниченные данные по совместному применению с индинавиром. Индинавир является сильным ингибитором изофермента CYP3A4. Данные популяционного фармакокинетического анализа исследований фазы III указывают на необходимость уменьшения дозы маравирока при совместном применении с индинавиром для достижения необходимой экспозиции маравирока. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки).

Лопинавир + ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (3,95), С_mах увеличивается (1,97). Концентрация комбинации лопинавир + ритонавир не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки).

Саквинавир + ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки (маравирок 100 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (9,77), С_mах увеличивается (4,78). Концентрация комбинации саквинавир + ритонавир не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки).

Дарунавир + ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки (маравирок 150 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (4,05), С_mах увеличивается (2,29). Концентрации комбинации дарунавир + ритонавир соответствовали исторически установленным данным. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки).

Типранавир + ритонавир 500/200 мг 2 раза в сутки (маравирок 150 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ без измненений (1,02), С_mах без изменений (0,86). Концентрации комбинации типранавир + ритонавир соответствовали исторически установленным данным. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки).

Фосампренавир + ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (2,49), С_mах увеличивается (1,52), С₁₂ увеличивается (4,74). Ампренавир — АUС уменьшается (0,65), С_mах уменьшается (0,66), С₁₂ уменьшается (0,64). Ритонавир — AUC₁₂ уменьшается (0,66), С_mах уменьшается (0,61), С₁₂ без изменений (0,86). Совместное применение не рекомендуется. Значительное снижение наблюдаемой C_min ампренавира может привести к вирусологической неудаче у пациентов.

ННИОТ + ингибиторы протеаз ВИЧ

Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки и лопинавир + ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (2,53), С_mах увеличивается (1,25). Концентрации эфавиренза и комбинации лопинавир + ритонавир не определялись, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с эфавирензом и ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 600 мг 2 раза в сутки).

Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки и саквинавир + ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки (маравирок 100 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (5), С_mах увеличивается (2,26). Концентрации эфавиренза и саквинавира + ритонавира не определялись, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с эфавирензом и ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 600 мг 2 раза в сутки). Совместное применение маравирока и фосампренавира + ритонавира не рекомендуется.

Эфавиренз и атазанавир + ритонавир или дарунавир + ритонавир. Комбинация не изучалась. На основании данных о степени угнетения атазанавиром + ритонавиром или дарунавиром + ритонавиром в отсутствие эфавиренза, ожидается повышение экспозиции. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с эфавирензом и ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 600 мг 2 раза в сутки). Совместное применение маравирока и фосампренавира + ритонавира не рекомендуется.

Этравирин и дарунавир + ритонавир (маравирок 150 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (3,1), С_mах увеличивается (1,77). Этравирин — AUC₁₂ без изменений (1), С_mах без изменений (1,08), С₁₂ уменьшается (0,81). Дарунавир — AUC₁₂ уменьшается 0,86, С_max без изменений 0,96, С₁₂ уменьшается (0,77). Ритонавир — AUC₁₂ без изменений 0,93, С_mах без изменений (1,02), С₁₂ уменьшается (0,74). Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с этравирином и ингибиторами протеаз ВИЧ. Совместное применение маравирока и фосампренавира + ритонавира не рекомендуется.

Этравирин и лопинавир + ритонавир, саквинавир + ритонавир или атазанавир + ритонавир. Комбинация не изучалась. На основании данных о степени угнетения лопинавиром + ритонавиром, саквинавиром + ритонавиром или атазанавиром + ритонавиром в отсутствие этравирина, ожидается повышение экспозиции. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с этравирином и ингибиторами протеаз ВИЧ. Совместное применение маравирока и фосампренавира + ритонавира не рекомендуется.

Антибактериальные ЛС

Сульфаметоксазол + триметоприм 800/160 мг 2 раза в сутки (маравирок 300 мг два раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ без изменений (1,11), С_mах без изменений (1,19). Концентрация сульфаметоксазола + триметоприма не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с сульфаметоксазолом + триметопримом, коррекция доз не требуется.

Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки (маравирок 100 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ уменьшается (0,37), С_mах уменьшается (0,34). Концентрация рифампицина не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 600 мг 2 раза в сутки при совместном применении с рифампицином в отсутствие сильных ингибиторов изофермента CYP3A4. Данная коррекция дозы у пациентов с ВИЧ не изучалась.

Рифампицин + эфавиренз. Комбинация с двумя индукторами не изучалась. Возможен риск снижения концентрации маравирока до субоптимального уровня, что может привести к потере вирусологического ответа и развитию резистентности к маравироку. Не рекомендуется совместное применение маравирока и комбинации рифампицин + эфавиренз.

Рифабутин + ингибитор протеаз ВИЧ. Комбинация не изучалась. Рифабутин считается более слабым индуктором микросомальных ферментов печени, чем рифампицин. При комбинировании рифабутина с ингибиторами протеаз ВИЧ, которые являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, ожидается суммарное ингибирующее действие в отношении маравирока. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с рифабутином и ингибиторами протеаз ВИЧ (исключая типранавир + ритонавир, где доза маравирока должна составлять 300 мг 2 раза в сутки). Совместное применение маравирока и фосампренавира + ритонавира не рекомендуется.

Кларитромицин, телитромицин. Комбинация не изучалась, однако оба вещества являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, и ожидается повышение концентрации маравирока. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с кларитромицином и телитромицином.

Противогрибковые ЛС

Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки (маравирок 100 мг 2 раза в сутки). Маравирок — AUC₁₂ увеличивается (5), С_mах увеличивается (3,38). Концентрация кетоконазола не определялась, влияние не ожидается. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с кетоконазолом.

Итраконазол. Комбинация не изучалась. Итраконазол является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, и ожидается, что будет повышать экспозицию маравирока. Рекомендуется маравирок 150 мг 2 раза в сутки при совместном применении с итраконазолом.

Флуконазол. Флуконазол считается умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Данные популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекция дозы маравирока не требуется. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки, следует применять с осторожностью при совместном применении с флуконазолом.

Противовирусные ЛС

ЛС для лечения вирусного гепатита С. Комбинация с пэгилированным интерфероном и рибавирином не изучалась, взаимодействие не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с пэгилированным интерфероном или рибавирином, коррекция доз не требуется.

ЛС, вызывающие зависимость

Метадон. Комбинация не изучалась, взаимодействие не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с метадоном, коррекция доз не требуется.

Бупренорфин. Комбинация не изучалась, взаимодействие не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с бупренорфином, коррекция доз не требуется.

Гиполипидемические ЛС

Статины. Комбинация не изучалась, взаимодействие не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении со статинами, коррекция доз не требуется.

Антиаритмические ЛС

Дигоксин 0,25 мг однократно (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Дигоксин — AUC_t без изменений (1), С_mах без изменений (1,04). Концентрация маравирока не определялась, взаимодействие не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с дигоксином, коррекция доз не требуется. Влияние маравирока на дигоксин при применении в дозе 600 мг 2 раза в сутки не изучалось.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз в сутки (маравирок 100 мг 2 раза в сутки). Этинилэстрадиол — AUC₁₂ без изменений (1), С_mах без изменений (0,99). Концентрация маравирока не определялась, взаимодействие не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с этинилэстрадиолом, коррекция доз не требуется.

Левоноргестрел 150 мкг 1 раз в сутки (маравирок 100 мг 2 раза в сутки). Левоноргестрел — AUC₁₂ без изменений (0,98), С_mах без изменений (1,01). Концентрация маравирока не определялась, взаимодействие не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с левоноргестрелом, коррекция доз не требуется.

Седативные ЛС

Бензодиазепины

Мидазолам 7,5 мг однократно (маравирок 300 мг 2 раза в сутки). Мидазолам — AUC без изменений (1,18), С_mах без изменений (1,21). Концентрация маравирока не определялась, взаимодействие не ожидается. Рекомендуется маравирок 300 мг 2 раза в сутки при совместном применении с мидазоламом, коррекция доз не требуется.

Растительные ЛС

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Предполагается, что совместное применение маравирока и зверобоя продырявленного может приводить к значительному снижению концентрации маравирока до субоптимального уровня, что может привести к потере вирусологического ответа и развитию резистентности к маравироку. Не рекомендуется совместное применение маравирока и зверобоя продырявленного или продуктов, его содержащих.

Внутрь.

Нарушение функции печени

У пациентов со значительными сопутствующими нарушениями функции печени специальные исследования по оценке безопасности и эффективности маравирока не проводились.

При применении маравирока отмечались случаи гепатотоксичности и печеночной недостаточности с аллергическими проявлениями. Кроме того, в ходе исследований с участием ВИЧ-инфицированных пациентов с предшествующим опытом лечения наблюдалось повышение частоты встречаемости нежелательных реакций со стороны печени, в то же время в целом не наблюдалось повышение частоты встречаемости отклонений функциональных печеночных тестов до уровня 3–4-й степени тяжести по шкале ACTG. У пациентов, ранее не получавших терапию, случаи нарушений со стороны печени и желчевыводящих путей отмечались нечасто, и их число было сопоставимо между группами лечения. У пациентов с предшествующими заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может отмечаться повышение частоты нарушения функции печени, поэтому следует проводить наблюдение за такими пациентами в соответствии со стандартной практикой.

У всех пациентов с признаками или симптомами острого гепатита, особенно при подозрении на гиперчувствительность или повышении активности печеночных трансаминаз в сочетании с сыпью или другими системными симптомами возможной гиперчувствительности (например зудящая сыпь, эозинофилия или повышение уровня IgE), следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении применения маравирока.

Данных по применению маравирока у пациентов с ко-инфекцией вирусом гепатита В и/или С недостаточно. Следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов. В случае применения сопутствующих антивирусных ЛС для лечения гепатита В и/или С необходимо ознакомиться с соответствующей инструкцией по применению данных ЛС.

Опыт применения маравирока у пациентов со сниженной функцией печени ограничен, в связи с чем у таких пациентов следует применять маравирок с осторожностью.

Тяжелые кожные реакции и реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, включая тяжелые и потенциально угрожающие жизни, были в большинстве случаев описаны у пациентов, принимающих маравирок одновременно с другими ЛС, которые могут вызывать подобные реакции. Эти реакции включали сыпь, лихорадку, в ряде случаев — нарушение функций органов и печеночную недостаточность. Следует немедленно прекратить прием маравирока и других подозреваемых ЛС в случае возникновения признаков и симптомов тяжелой кожной реакции или реакции гиперчувствительности. Следует контролировать клиническое состояние пациента, проводить биохимический анализ крови и при необходимости начать соответствующее симптоматическое лечение.

Нарушения со стороны ССС

Данные по применению маравирока у пациентов с тяжелыми заболеваниями ССС ограничены, по этой причине следует соблюдать особую осторожность при лечении таких пациентов маравироком. В базовых исследованиях с участием пациентов, ранее получавших лечение, явления ИБС встречались чаще у пациентов, получавших маравирок, по сравнению с группой плацебо (11 в течение 609 пациенто-лет в сравнении с 0 в течение 111 пациенто-лет последующего наблюдения). У пациентов, ранее не получавших лечение, частота встречаемости данных явлений была одинаково низкой при лечении маравироком и препаратом сравнения (эфавиренз).

Ортостатическая гипотензия

При применении маравирока в исследованиях с участием здоровых добровольцев в дозах, превышающих рекомендованные, были отмечены случаи симптоматической ортостатической гипотензии с более высокой частотой по сравнению с плацебо. Следует соблюдать осторожность при применении маравирока у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, имеющих факторы риска или эпизоды ортостатической гипотензии в анамнезе, или у пациентов, получающих сопутствующую терапию ЛС, снижающими АД.

Пациенты с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями могут быть подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых нежелательных реакций, которые могут быть вызваны ортостатической гипотензией.

Нарушение функции почек

Повышенному риску развития ортостатической гипотензии могут быть подвержены пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, которые получают лечение сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 или бустированными ингибиторами протеаз ВИЧ и маравироком. Данный риск обусловлен потенциальным повышением C_max маравирока при его совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 или бустированными ингибиторами протеаз ВИЧ у таких пациентов.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к появлению серьезной клинической симптоматики или обострению уже существующих симптомов. Обычно такие реакции возникали в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами таких реакций являются ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее известная как Pneumocystis carinii). Следует проводить оценку любых симптомов воспаления и при необходимости начинать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время их первичных проявлений варьировало в более широких пределах, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Влияние на иммунитет

Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 потенциально могут ослаблять иммунный ответ при некоторых инфекциях. Это необходимо учитывать при лечении таких инфекций, как активная форма туберкулеза и инвазивные грибковые инфекции. Частота встречаемости СПИД-индикаторных инфекций была сходной между группой маравирока и группой плацебо в базовых исследованиях.

Остеонекроз

Несмотря на то что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием ГКС, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокие значения ИМТ), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Тропизм

Маравирок следует применять в составе режима комбинированной антиретровирусной терапии. Маравирок следует оптимально сочетать с другими антиретровирусными ЛС, к которым чувствителен вирус пациента.

Маравирок следует применять исключительно в тех случаях, когда с помощью надлежащим образом валидированного и чувствительного метода определяется только ССR5-тропный ВИЧ-1 (т.е. не определяется вирус с тропизмом к CXCR4 или имеющий двойной и/или смешанный тропизм). В клинических исследованиях маравирока использовалась методика Monogram Trofile. В настоящее время проводится оценка иных фенотипических и генотипических методик. Тропизм вируса нельзя определить на основании анамнеза лечения или оценки находившихся на хранении образцов крови пациента. Для оценки тропизма может быть использован только недавно полученный образец крови пациента.

У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с течением времени происходят изменения тропизма вируса. Поэтому лечение необходимо начинать вскоре после определения тропизма.

Было показано, что фоновая резистентность к другим классам антиретровирусных ЛС у ранее неопределяемого СХСR4-тропного вируса минорной популяции сходна с таковой у ССR5-тропного вируса.

На основании результатов клинического исследования у пациентов, ранее не получавших лечение, применение маравирока у данной группы пациентов не рекомендуется.

Коррекция дозы

Врач должен убедиться, что доза маравирока правильно скорректирована при совместном применении с сильными ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, т.к. данные ЛС могут влиять на концентрацию и терапевтическую эффективность маравирока. Следует ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению других антиретровирусных ЛС, применяемых совместно с маравироком.

Информация для пациентов

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим лицам при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности во избежание передачи ВИЧ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по оценке влияния на способность выполнять задачи, которые требуют принятия решений, двигательных или когнитивных навыков, не проводились. Тем не менее пациентов следует предупредить о возможном развитии симптомов, связанных с ортостатической гипотензией, таких как головокружение, во время приема маравирока. При появлении таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как управление автомобилем, езда на велосипеде или работа с механизмами.

Cимптомы: максимальная доза, использованная в клинических исследованиях, составила 1200 мг. Ограничивающим дозу нежелательным явлением была ортостатическая гипотензия.

У собак и обезьян при концентрациях маравирока в плазме крови в 6 и 12 раз (соответственно) превышающих таковые у человека при применении максимальной рекомендуемой дозы 300 мг 2 раза в сутки, наблюдалось удлинение интервала QT.

Однако в исследованиях III фазы при применении рекомендованной дозы маравирока, а также в специальных фармакокинетических исследованиях по оценке возможности маравирока влиять на удлинение интервала QT клинически значимое удлинение интервала QT, по сравнению только с оптимизированной базисной терапией, отсутствовало.

Лечение: специфических антидотов в случае передозировки маравирока не существует. Лечение передозировки должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая сохранение пациентом горизонтального положения, тщательную оценку жизненно важных показателей, измерение АД и проведение ЭКГ.

По показаниям удаление неабсорбированного активного маравирока может быть достигнуто вызыванием рвоты. Назначение активированного угля может рассматриваться как вспомогательная мера для удаления неабсорбированного действующего вещества. Так как маравирок умеренно связывается с белками плазмы крови, с целью его выведения может быть использован диализ. Дальнейшее ведение пациента должно осуществляться в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра.