Мелагатран* (Melagatran)

N-[(1R)-2-[(2S)-2-[[[[4-(Аминоиминометил)фенил]метил]амино]карбонил]-1-азетидинил]-1-циклогексил-2-оксоэтил]глицин

Лекформа. раствор для подкожного введения

Фармдействие. Мощный, конкурентный и обратимый прямой ингибитор альфа-тромбина, конвертирующего превращение фибриногена в фибрин в коагуляционном каскаде. Ингибирование тромбина предотвращает развитие тромба. Ингибирует как свободный, так и связанный с фибрином тромбин, а также тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Фармакокинетика. После п/к введения быстро и полностью абсорбируется. TC_max — 30 мин. Объем распределения — 20 л. Связь с белками — менее 15%. Мелагатран не метаболизируется и выводится в основном в неизмененном виде с мочой со скоростью пропорциональной клубочковой фильтрации. Выведение коррелирует с функцией почек. T_1/2 — 2–3 ч. In vitro не ингибирует CYP1A2, CYP2А6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4. При тяжелой ХПН (КК менее 30 мл/мин) AUC увеличивается в 4 раза, T_1/2 — в 3 раза. У пожилых пациентов (56–71 год) AUC увеличивается на 50–60% и С_max — более чем на 20% после приема одной дозы мелагатрана. При многократном введении у пожилых пациентов (до 90 лет) с КК более 30 мл/мин уменьшение клиренса мелагатрана коррелирует с уменьшением КК.

Показания. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после плановых операций по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к ксимелагатрану), тяжелая ХПН (КК менее 30 мл/мин), кровотечения с клиническими проявлениями, кровотечение (в т.ч. склонность) в связи с врожденными или приобретенными нарушениями свертывания, органические заболевания с высоким риском развития кровотечения, печеночная недостаточность, повышение активности АЛТ (более чем в 2 раза от верхней границы нормы), период лактации, возраст до 18 лет (отсутствие опыта клинического применения).

С осторожностью. Умеренная ХПН (КК 30–50 мл/мин), пожилой возраст (старше 75 лет), масса тела менее 50 кг, беременность.

Дозирование. Лечение начинают после завершения операции с п/к введения мелагатрана, затем переходят на пероральный прием ксимелагатрана. Вводят в подкожно-жировую клетчатку живота. Иглу вводят на всю длину, в кожную складку, сформированную между большим и указательным пальцами, перпендикулярно ей. Складку следует удерживать в течение всего времени введения.

Первое введение в дозе 3 мг/0,3 мл должно быть произведено не ранее 4 ч и не позднее 8 ч с момента завершения операции, при условии адекватного гемостаза во время операции. Следует строго соблюдать указанное время введения первой дозы. Дозу вводят 2 раза в день в течение 1–2 дней, пока пациент не сможет принимать таблетки перорально.

Общий курс лечения (парентерально и перорально) — 8–11 дней.

Переход с мелагатрана/ксимелагатрана на др. антикоагулянты (гепарин/низкомолекулярный гепарин (НМГ)) и наоборот: пациентам, получающим гепарин/НМГ перед назначением мелагатрана/ксимелагатрана лечение мелагатраном п/к и последующий прием таблеток ксимелагатрана можно начинать через 12 ч после введения последней дозы гепарина/НМГ. При необходимости продолжения профилактического лечения и перехода на гепарин/НМГ, первое введение гепарина/НМГ должно быть выполнено через 12 ч после приема последней дозы ксимелагатрана.

Пациенты, имеющие показания к длительному приему антагонистов витамина К до назначения мелагатрана/ксимелагатрана: учитывая вероятный риск развития кровотечения и отсутствие клинического опыта, пациенты должны переводиться на др. антагонисты (если важно обеспечить непрерывность терапии антикоагулянтами) до операции.

Перевод пациента на антагонисты витамина К после курса мелагатрана/ксимелагатрана должен осуществляться с предварительным переводом на гепарин/НМГ (ввиду отсутствия данных о совместном применении антагонистов витамина К мелагатрана/ксимелагатрана) и продолжать совместное введение гепарина/НМГ и антагонистов витамина К, пока не будет достигнуто стабильное значение MHO (Международное Нормализованное Отношение) в соответствующем диапазоне с помощью антагонистов витамина К.

Побочное действие. Большинство наблюдавшихся неблагоприятных явлений можно отнести на счет хирургического вмешательства и механизма действия препарата. Очень часто — более 1/10, часто более 1/100 и менее 1/10, редко — более 1/1000 и менее 1/100.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — послеоперационная анемия; часто — кровотечение или гематома в месте хирургического вмешательства, кровотечение из ЖКТ, из мочевыводящих путей; редко — легочное, носовое, вагинальное кровотечение.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор, диспепсия, абдоминальная боль, изменение активности «печеночных» ферментов.

Со стороны мочеполовой системы: часто — инфекции.

Со стороны ССС: часто — снижение или повышение АД, тахи- или брадикардия.

Со стороны кожных покровов: часто — сыпь, в т.ч. эритематозная и буллезная, зуд.

Прочие: очень часто — послеоперационная серома; часто — гипертермия, периферические отеки, задержка мочи, боль, в т.ч. в спине.

Передозировка. Симптомы (предполагаемые): кровотечения.

Лечение: прекращение лечения ксимелагатраном и установление причину кровотечения; поддержание адекватного диуреза (мелагатран выводится почками). При развитии угрожающих жизни кровотечений, может потребоваться оперативный гемостаз или переливание крови и/или ее компонентов. Диализ эффективен. Антидот неизвестен.

Взаимодействие. Одновременный прием ксимелагатрана и ЛС, влияющих на гемостаз или коагуляцию, существенно увеличивает риск развития кровотечения (например, АСК (в качестве антиагрегантного средства в дозе менее 500 мг/сут), НПВП и декстран). В случае необходимости совместного применения этих ЛС, их прием должен проходить под тщательным наблюдением.

Одновременный прием эритромицина повышает риск развития геморрагических осложнений (в результате ингибирования транспортных белков, возможно Р-гликопротеина).

Следует избегать совместного применения с: антагонистами витамина К, гепарином и его производными, НМГ, фондапаринуксом натрия, дезирудином, тромболитиками, антагонистами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, клопидогрелем, тиклопидином, АСК (более 500 мг/сут), дипиридамолом и сульфинпиразоном.

In vitro и in vivo не ингибирует основные изоферменты цитохрома Р450, отвечающих за метаболизм многих ЛС: нифедипин (CYP3A4), диазепам (CYP2C19 и CYP3A4), диклофенак (CYP2C9) .

Возможно повышение AUC мелагатрана при взаимодействии с ингибиторами Р-гликопротеина (в т.ч. эритромицин, азитромицин, кларитромицин, циклоспорин); снижение — с индукторами Р-гликопротеина (в т.ч. рифампицин). При совместном применении этих ЛС с ксимелагатраном рекомендуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии.

Не смешивать с растворами др. ЛС.

Особые указания. Не вводить в/м!

При использовании предварительно заполненных шприцев во избежание потерь препарата не следует удалять пузырьки воздуха из шприца перед введением.

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости строгого соблюдения рекомендованного режима дозирования препарата и продолжительности лечения.

В случае приема первой дозы через 8–12 ч после завершения операции отмечается более высокая частота развития дистальных тромбозов глубоких вен при применении мелагатрана/ксимелагатрана по сравнению с эноксапарином.

При приеме первой дозы мелагатрана через 4–8 ч после завершения операции наблюдается тенденция увеличения частоты дистальных тромбозов глубоких вен.

Эффективность и безопасность применения мелагатрана/ксимелагатрана для операций при переломе бедра не изучены.

Активность АЛТ необходимо определить до начала операции.

Необходимо тщательное клиническое наблюдение (контроль симптомов кровотечения и/или анемии) и определение Hb во время и после проведения операции, а также в течение всего периода лечения, особенно в ситуациях, приводящих к повышению риска кровотечения: врожденное или приобретенное нарушение свертывания крови, тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов, язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, проведение биопсии, недавние серьезные травмы или внутричерепное кровоизлияние, недавние хирургические вмешательства на головном или спинном мозге и офтальмологические операции, бактериальный эндокардит.

Существует ограниченный опыт применения препарата в рекомендуемой дозе при умеренной ХПН (КК 30–50 мл/мин), поэтому лечение проводят под тщательным наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек в течение всего периода лечения.

Имеются ограниченные клинические данные по применению рекомендуемого режима дозирования у выведение и увеличение AUC мелагатрана особенно в послеоперационный период.

Пациентам старше 75 лет лечение проводят под тщательным клиническим наблюдением с целью выявления признаков кровотечения и/или анемии и под контролем функции почек на протяжении всего лечения, особенно при наличии в анамнезе фактора риска развития кровотечения.

При п/к применении мелагатрана с последующим пероральным приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг совместно с проведением эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции не исключается возможность появления в редких случаях эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к продолжительному или даже постоянному параличу. Риск их развития выше при использовании в послеоперационном периоде постоянного эпидурального катетера или при одновременном применении др. ЛС, влияющих на гемостаз, а также при травматичной или повторной пункции. В случае введения постоянных катетеров, их нельзя извлекать ранее 8 ч с момента введения последней дозы ксимелагатрана. Следующую дозу ксимелагатрана следует применять не ранее чем через 1–2 ч после удаления постоянного катетера. У таких пациентов необходимо систематически проводить оценку неврологического статуса с целью выявления признаков или симптомов неврологических нарушений.

Клинических данных по безопасности применения ксимелагатрана у человека при беременности нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность при дозах, вызывающих кровотечение у матери.

Препарат не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Мелагатран выделяется с грудным молоком в незначительном количестве.

При применении препарата рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Ввиду отсутствия в настоящее время данных об эффективности и безопасности приема препарата с целью профилактики более 11 дней, продолжительность лечения мелагатраном с последующим приемом ксимелагатрана в дозе 24 мг не должна превышать 11 дней.

В случае необходимости длительной антикоагулянтной терапии пациентов следует перевести на прием ЛС, для которых существует опыт длительной профилактики.

Имеющиеся клинические данные по применению ксимелагатрана у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/кв.м ограничены и не исключают возможность снижения эффективности лечения.

Раствор в заполненном шприце предназначен для однократного применения и готов к применению.

Перед введением следует визуально проверить раствор. Раствор следует вводить если он прозрачен, свободен от посторонних частиц, контейнер не поврежден.

[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.