Микафунгин* (Micafungin)

{5-[(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-2-Карбамоил-1-гидроксиэтил]-11,20,21,25-тетрагидрокси-15-[(1R)-1-гидроксиэтил]-26-метил-2,5,8,14,17,23-гексаоксо-18-[(4-{5-[4-(пентилокси)фенил]-1,2-оксазол-3-ил}бензол)амидо]-1,4,7,13,16,22-гексаазатрицикло[22.3.0.09,13]гептакозан-6-ил]-1,2-дигидроксиэтил]-2-гидроксифенил}оксидансульфоновая кислота

Фармакологическое действие - противогрибковое.

Фармакодинамика

Механизм действия

Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и значительно ингибирует активный рост Aspergillus spp.

Спектр активности

Микафунгин in vitro активен в отношении различных видов Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae и чувствительных к микафунгину видов из рода Aspergillus spp.: Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, а также диморфных грибов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis).

Микафунгин in vitro неактивен против Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp., Zygomycetes spp.

Вероятность развития вторичной резистентности к микафунгину является очень низкой.

Таблица 1

Минимальная ингибирующая концентрация микафунгина для грибов рода Candida

Вид грибов рода Candida	Минимальная ингибирующая концентрация, мг/мл (Европейские данные)
Candida albicans	0,007–0,25
Candida glabrata	0,007–0,12
Candida tropicalis	0,007–0,12
Candida krusei	0,015–0,12
Candida kefyr	0,03–0,06
Candida parapsilosis	0,12–2
Candida guilliermondii	0,5
Candida lusitaniae	0,12–0,25
Candida spp. (в т.ч. С. famata,С. dubliniensis, С. lipolytica, С. pelliculosa, С. rugosa, С. stellatoidea и C.zeylanoides)	0,015–0,5

Фармакокинетика

Микафунгин вводят в/в. В диапазоне суточных доз 12,5–200 мг и 3–8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Нет данных о системной кумуляции при повторном введении, C_ss устанавливается в течение 4–5 дней с начала применения.

Распределение

После в/в введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы (>99%), главным образом с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10–100 мкг/мл. V_ss — 18–19 л.

Метаболизм

Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Было показано, что микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М1 (катехоловая форма), М2 (метоксипроизводное М1) и М5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи) производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенное влияние на эффективность микафунгина.

Несмотря на то что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3A, гидроксилирование при участии изоферментов CYP3A не является основным путем метаболизма микафунгина in vivo.

Элиминация и экскреция

T_1/2 микафунгина составляет 10–17 ч, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов как при однократном, так и при повторных введениях составил 0,15–0,3 мл/мин/кг и не зависел от дозы. Через 28 дней после однократного введения 25 мг ¹⁴С-микафунгина здоровым добровольцам 11,6% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 71% — в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты М1 и М2 обнаруживались в плазме в следовых концентрациях, а метаболит М5 составил 6,5% от исходного соединения.

Различные группы пациентов

Дети. У детей AUC пропорциональна дозе микафунгина в диапазоне 0,5–4 мг/кг. Клиренс зависит от возраста: средние величины клиренса у детей младшего возраста (2–11 лет) примерно в 1,3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12–17 лет) и взрослых. Средний клиренс у недоношенных новорожденных (около 26 нед) примерно в 5 раз больше, чем у взрослых.

Пожилые пациенты. При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 ч фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66–78 лет) существенно не отличались от таковых у молодых (20–24 года).

Нарушение функции печени. В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (индекс Чайлд-Пью — 7–9), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у 8 здоровых добровольцев. В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (индекс Чайлд-Пью — 10–12), наблюдалась сниженная концентрация микафунгина в плазме и повышенная концентрация в плазме гидроксиметаболита (М5) по сравнению с данными, полученными у 8 здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек. Тяжелая почечная недостаточность (КФ <30 мл/мин) не оказывала существенное влияние на фармакокинетику микафунгина.

Пол/раса. Пол и раса не оказывали существенное влияние на фармакокинетические параметры микафунгина.

Категория действия на плод по FDA — C.

Клинического опыта применения микафунгина у беременных нет. Поэтому его следует применять во время беременности, только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения микафунгином следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и лечения для матери.

Микафунгин натрия представляет собой полусинтетический липопептид (эхинокандин), полученный химической модификацией продукта ферментации Coleophoma empetri F-11899.

Пациенты любого возраста: лечение инвазивного кандидоза; профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 10 дней и более.

Дополнительно для взрослых, в т.ч. пожилых и подростков ≥16 лет: лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется в/в применение противогрибковых ЛС.

Категория действия на плод по FDA — C.

Клинического опыта применения микафунгина у беременных нет. Поэтому его следует применять во время беременности, только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения микафунгином следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и лечения для матери.

Применение микафунгина может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение активности АЛТ, ACT или концентрации общего билирубина, более чем в 3 раза превышающее ВГН) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов. В отдельных случаях отмечали более тяжелую дисфункцию печени (гепатит или печеночная недостаточность с летальным исходом). У пациентов в возрасте до 2 лет увеличен риск гепатотоксичности.

У крыс при применении препарата в течение ≥3 мес наблюдалось появление локальных очагов измененных гепатоцитов и формирование печеночно-клеточных опухолей. Значимость этого факта для клинического применения микафунгина у пациентов не установлена. В процессе лечения микафунгином необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции печени. Для того, чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и, как следствие, возможного последующего образования опухолей печени, при значительном или персистирующем повышении активности AЛT/ACT рекомендуется отмена микафунгина.

Лечение микафунгином следует проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями печени, которые представляют собой предопухолевые состояния, такие как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у новорожденных или врожденные ферментопатии, а также в случае одновременного применения ЛС, оказывающих гепатотоксическое и/или генотоксическое действие.

Гиперчувствительность к микафунгину, другим эхинокандинам.

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Нежелательные реакции по разным органам и системам с указанием частоты приведены ниже: часто (1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, до 1/1000); частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения, нейтропения, анемия; нечасто — панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипоальбуминемия; редко — гемолитическая анемия, гемолиз; частота неизвестна — диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактические/анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия; нечасто — гипонатриемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, анорексия.

Со стороны психики: нечасто — бессонница, тревожность, нарушение сознания.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — сонливость, тремор, головокружение, извращение вкуса.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, учащенное сердцебиение, брадикардия.

Со стороны сосудов: часто — флебит (преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическими катетерами); нечасто — артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, гиперемия; частота неизвестна — шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; нечасто — диспепсия, запоры.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности ЩФ, АЛТ, АСТ, концентрации билирубина в сыворотке крови (включая гипербилирубинемию), изменение функциональных печеночных тестов; нечасто — печеночная недостаточность, повышение активности ГГТ, желтуха, холестаз, гепатомегалия, гепатит; частота неизвестна — гепатоцеллюлярные поражения, в т.ч. случаи летального исхода.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь; нечасто — крапивница, зуд, эритема, гипергидроз; частота неизвестна — токсические высыпания на коже, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — повышение концентрации креатинина, мочевины в сыворотке крови, прогрессирование почечной недостаточности; частота неизвестна — нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — гипертермия, озноб; нечасто — образование тромба, боль в месте инъекции, воспаление в месте инфузии, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности ЛДГ в сыворотке крови.

Дети

Частота некоторых нежелательных реакций, перечисленных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей до 1 года в два раза чаще, чем у детей старшего возраста, выявляли увеличение активности АЛТ, АСТ и ЩФ.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения.

Со стороны сердца: часто — тахикардия.

Со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия, гепатомегалия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — острая почечная недостаточность, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови.

Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействия с ЛС, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3A.

Микафунгин нельзя смешивать или вводить пациентам одновременно с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.

При одновременном применении микафунгина с такими ЛС, как микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин B, коррекция режима дозирования микафунгина не требуется.

При сочетанном применении с микафунгином AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно увеличивалась — на 22, 21 и 18% соответственно.

Совместное применение микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата ассоциировалось с 30% повышением экспозиции амфотерицина В дезоксихолата. Поскольку это может иметь клиническое значение, к такому совместному применению следует прибегать только в том случае, если польза явно превышает риск, с тщательным контролем токсичности амфотерицина В дезоксихолата.

Пациентам, получающим сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с микафунгином, необходим мониторинг с целью выявления токсического действия сиролимуса, нифедипина или итраконазола и при необходимости — снижения дозы указанных ЛС.

В/в.

При введении микафунгина возможны анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок. При их возникновении необходимо прекратить инфузию микафунгина и назначить необходимое лечение.

При применении микафунгина возможно появление эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Если у пациентов развивается сыпь, их состояние следует тщательно контролировать и прекратить применение микафунгина в случае его ухудшения.

В редких случаях у пациентов на фоне лечения микафунгином наблюдались гемолиз, включая острый внутрисосудистый, и гемолитическая анемия.

При появлении клинических или лабораторных признаков гемолиза следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациента и оценить соотношение риска и пользы продолжения лечения.

При использовании микафунгина отмечено изменение функции почек, в т.ч. развитие почечной недостаточности, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Никаких исследований по оценке влияния микафунгина на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Однако возможно возникновение нежелательных реакций, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Нет данных о передозировке микафунгина.

Лечение: в случае возможной передозировки следует применять общие поддерживающие меры и симптоматическое лечение. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе.