Мометазон + Формотерол* (Mometasone + Formoterol)

Механизм действия

Мометазона фуроат. Мометазона фуроат — ГКС, обладающий местным противовоспалительным действием. Противовоспалительный эффект ГКС реализуется через рецепторы ГКС (ГКР). После присоединения ГКС гетерокомплекс ГКР диссоциирует, и активированная лигандом часть переходит из цитоплазмы в ядро, где усиливает экспрессию противовоспалительных генов, присоединяясь к специальным участкам ДНК, т.н. «элементам ответа на ГКС». В то же время считается, что основным путем реализации противовоспалительной активности является подавление транскрипции генов. В этом случае активированный ГКР взаимодействует с факторами транскрипции аполипопротеином 1 (АП1) или ядерным фактором каппа В (ЯФ-κВ) для уменьшения экспрессии генов. Помимо этого ГКС усиливают экспрессию гена, ответственного за синтез ингибитора ЯФ-κВ.

Формотерола фумарат. Формотерол является сильным селективным бета₂-адреномиметиком. В среднем бронходилатирующий эффект у пациентов с обратимой бронхообструкцией длится 12 ч. Формотерол ингибирует высвобождение гистамина и ЛТ в ткани легкого. В доклинических исследованиях были показаны некоторые противовоспалительные свойства, такие как ингибирование развития отека и накопления клеток воспаления.

Фармакодинамика

Мометазона фуроат. Мометазона фуроат с высокой аффинностью связывается с ГКР, что приводит к выраженному ингибированию клеток и снижению синтеза и высвобождения воспалительных медиаторов и цитокинов.

Мометазона фуроат в значительной степени ингибирует высвобождение ЛТ из лейкоцитов. В культуре клеток мометазона фуроат выраженно ингибирует синтез и высвобождение ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6 и ФНОα и является мощным ингибитором продукции Th2-цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-5 в человеческих CD4+ Т-клетках. В смеси лейкоцитов пациентов с атопией мометазона фуроат ингибировал продукцию ЛТ с большей активностью, чем беклометазона дипропионат.

При исследовании на доклинических моделях мометазона фуроат уменьшал накопление клеток воспаления (в т.ч. эозинофилов), внедрялся в стенки верхних и нижних дыхательных путей, а также улучшал функцию легких после провокационного теста. Мометазона фуроат снижал количество лимфоцитов и концентрацию матричной РНК цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5.

Формотерола фумарат. Исследования in vitro на трахее морской свинки продемонстрировали, что формотерола фумарат в виде рацемической смеси или отдельно в виде (R,R)- или (S,S)-энантиомеров представляет собой высокоселективный бета₂-адреномиметик. Активность (S,S)-энантиомера от 800 до 1000 раз меньше, чем у (R,R)-энантиомера. (S,S)-энантиомер не препятствует воздействию (R,R)-энантиомера на гладкие мышцы трахеи. Таким образом, было показано отсутствие фармакологического обоснования для предпочтительного применения одного из энантиомеров вместо рацемической смеси.

Фармакокинетика

В перекрестном исследовании с однократным применением препарата не было получено никаких сведений, подтверждающих наличие фармакокинетических взаимодействий между мометазона фуроатом и формотеролом, входящими в состав комбинации мометазон + формотерол.

Всасывание и биодоступность

Мометазона фуроат. После ингаляции одной или нескольких доз ЛС (от 200 до 800 мкг) мометазона фуроат быстро всасывается, постепенно переходя в фазу пролонгированного всасывания. Среднее значение Т_max составляет от 0,5 до 4 ч. Мометазона фуроат быстро выводится из плазмы, средняя скорость около 12,5 мл/мин/кг независимо от дозы. Эффективный T_1/2 составляет 25 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 14% у здоровых добровольцев и от 5 до 7% у пациентов с бронхиальной астмой.

Формотерола фумарат. После приема препарата формотерол быстро всасывается, среднее значение составляет от 0,17 до 1,97 ч. В диапазоне доз от 10 до 40 мкг экспозиция прямо пропорциональна дозе. Среднее значение T_1/2 в плазме составляет 9,1 ч.

Распределение

Мометазона фуроат. После в/в болюсного введения V_ss составляет 152 л. Исследования in vitro показали высокое связывание мометазона с белками (от 98 до 99%) в диапазоне концентраций от 5 до 500 нг/мл.

Формотерола фумарат. Связывание формотерола с белками плазмы составляет 61–64%, связывание с альбумином сыворотки — 34%.

Метаболизм

Мометазона фуроат. Основных метаболитов мометазона фуроата не выявлено. Часть мометазона фуроата, проглоченная во время ингаляции, всасывается в ЖКТ и подвергается метаболизму с образованием большого количества метаболитов. В микросомах гепатоцитов мометазона фуроат метаболизируегся с образованием большого количества метаболитов, в т.ч. 6-бета-гидроксимометазона фуроата, который образуется под действием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450.

Формотерола фумарат. Формотерола фумарат в основном метаболизируется за счет глюкуронизации. Другим путем является О-деметилирование с последующей глюкуронизацией. Малозначимые пути метаболизма включают конъюгацию с сульфатами и деформилирование с последующей конъюгацией с сульфатами. Многие изоферменты катализируют глюкуронизацию (UGT1A1, 1А3, 1A6, 1A7, 1A8, 1А9, 1A10, 2В7 и 2В15) и О-деметилирование (CYP2D6, CYP2С19, CYP2С9 и CYP2А6) формотерола, что позволяет предположить низкую вероятность лекарственных взаимодействий, связанных с ингибированием специфических ферментов. В терапевтических концентрациях формотерола фумарат не влияет на изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

Мометазона фуроат. Меченый мометазона фуроат, введенный ингаляционно, в основном выводится кишечником (74%) и в меньшей степени — почками (8%).

Формотерола фумарат. После перорального приема 80 мкг меченого формотерола фумарата было установлено, что в течение 104 ч от 59 до 62% препарата выводится почками, от 32 до 34% — кишечником. После ингаляционного введения комбинации мометазон + формотерол почечный клиренс формотерола составил 217 мл/мин. После однократной ингаляции от 10 до 40 мкг формотерола в составе комбинации мометазон + формотерол почками выводится примерно от 6,2 до 6,8% формотерола в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Печеночная/почечная недостаточность. Нет каких-либо данных относительно особенностей использования комбинации мометазон + формотерол у больных с печеночной или почечной недостаточностью.

В исследовании по оценке применения однократно ингалируемой дозы 400 мкг мометазона фуроата в виде сухого порошка с помощью ингалятора испытуемым с легкой (n=4), умеренной (n=4) и тяжелой (n=4) печеночной недостаточностью только у 1 или 2 человек в каждой группе определялись C_max мометазона фуроата в плазме (в пределах от 50–105 пкг/мл). Наблюдаемые C_max в плазме, по всей видимости, увеличивались в соответствии с тяжестью печеночной недостаточности; однако число образцов с детектируемыми уровнями было мало.

Пол и раса. Конкретные исследования с целью изучения влияния пола и расы на фармакокинетику комбинации мометазон + формотерол отсутствуют.

Гериатрия. Специальные исследования по оценке фармакокинетики комбинации мометазон + формотерол у пожилых людей не проводились.

Должным образом контролируемых исследований применения комбинации мометазон + формотерол у беременных женщин не проводили. Доклинические исследования мометазона выявили его токсичность в отношении репродуктивной системы, аналогичную таковой для всей группы ГКС, однако потенциальный риск для людей неизвестен.

Комбинацию мометазон + формотерол не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери значительно превосходит потенциальный риск для плода.

Все новорожденные, чьи матери принимали ГКС во время беременности, должны быть тщательно обследованы на наличие дисфункции надпочечников.

Формотерол как бета₂-адреномиметик обладает токолитическим эффектом (релаксирующее действие на гладкую мускулатуру матки) и может подавлять родовую деятельность.

Должным образом контролируемых исследований применения комбинации мометазон + формотерол у кормящих матерей не проводили. Установлено, что формотерол выделяется с молоком у крыс; ГКС выделяются с молоком у человека. Решение об отмене или продолжении лечения должно приниматься индивидуально с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и применения комбинации мометазон + формотерол для матери.

Категория действия на плод по FDA — C.

Роды и родоразрешение. Адекватных и строго контролируемых исследований у женщин по изучению влияния комбинации мометазон + формотерол на роды и родоразрешение не проведено. Поскольку бета-агонисты потенциально могут препятствовать сокращениям матки, комбинацию мометазон + формотерол следует использовать во время родов только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск.

Комбинация мометазон + формотерол. Неизвестно, экскретируется ли комбинация мометазон + формотерол в грудное молоко. Поскольку многие ЛС экскретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации кормящими женщинами. Поскольку нет данных хорошо контролируемых клинических исследований применения комбинации мометазон + формотерол у кормящих матерей, основываясь на данных для отдельных компонентов комбинации, следует прекратить грудное вскармливание или применение комбинации мометазон + формотерол, принимая во внимание важность ЛС для матери.

Мометазона фуроат. Неизвестно, экскретируется ли мометазона фуроат в материнское молоко. Однако другие ГКС экскретируются в грудное молоко у человека.

Формотерола фумарат. В исследованиях репродукции у крыс было показано, что формотерол экскретируется в молоко. Неизвестно, экскретируется ли формотерол в молоко у человека.

Бронходилатирующее средство комбинированное: бета₂-адреномиметик селективный + ГКС местный.

Мометазона фуроат — белый порошок, практически нерастворим в воде; слабо растворим в метаноле, этаноле и изопропаноле; растворим в ацетоне. Молекулярная масса — 521,44.

Формотерола фумарата дигидрат — белый или желтоватый порошок, свободно растворим в ледяной уксусной кислоте; растворим в метаноле; умеренно растворим в этаноле и изопропаноле; слабо растворим в воде и практически нерастворим в ацетоне, этилацетате и диэтиловом эфире. Молекулярная масса — 840,9.

Комбинация мометазон + формотерол показана в качестве препарата для постоянного применения для поддерживающей терапии бронхиальной астмы, в т.ч. для уменьшения тяжести обострений бронхиальной астмы у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет.

Комбинация мометазон + формотерол показана пациентам:

- у которых не удается контролировать течение заболевания, применяя только ингаляционные ГКС и ингаляционные бета₂-адреномиметики короткого действия для купирования приступов (в режиме «по потребности»);

- тяжесть заболевания которых требует назначения двух видов поддерживающей терапии.

Комбинация мометазон + формотерол также может быть назначена пациентам, у которых заболевание адекватно контролируется с помощью применения ингаляционных ГКС и бета₂-адреномиметиков длительного действия.

Должным образом контролируемых исследований применения комбинации мометазон + формотерол у беременных женщин не проводили. Доклинические исследования мометазона выявили его токсичность в отношении репродуктивной системы, аналогичную таковой для всей группы ГКС, однако потенциальный риск для людей неизвестен.

Комбинацию мометазон + формотерол не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект для матери значительно превосходит потенциальный риск для плода.

Все новорожденные, чьи матери принимали ГКС во время беременности, должны быть тщательно обследованы на наличие дисфункции надпочечников.

Формотерол как бета₂-адреномиметик обладает токолитическим эффектом (релаксирующее действие на гладкую мускулатуру матки) и может подавлять родовую деятельность.

Должным образом контролируемых исследований применения комбинации мометазон + формотерол у кормящих матерей не проводили. Установлено, что формотерол выделяется с молоком у крыс; ГКС выделяются с молоком у человека. Решение об отмене или продолжении лечения должно приниматься индивидуально с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и применения комбинации мометазон + формотерол для матери.

Категория действия на плод по FDA — C.

Роды и родоразрешение. Адекватных и строго контролируемых исследований у женщин по изучению влияния комбинации мометазон + формотерол на роды и родоразрешение не проведено. Поскольку бета-агонисты потенциально могут препятствовать сокращениям матки, комбинацию мометазон + формотерол следует использовать во время родов только в случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск.

Комбинация мометазон + формотерол. Неизвестно, экскретируется ли комбинация мометазон + формотерол в грудное молоко. Поскольку многие ЛС экскретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации кормящими женщинами. Поскольку нет данных хорошо контролируемых клинических исследований применения комбинации мометазон + формотерол у кормящих матерей, основываясь на данных для отдельных компонентов комбинации, следует прекратить грудное вскармливание или применение комбинации мометазон + формотерол, принимая во внимание важность ЛС для матери.

Мометазона фуроат. Неизвестно, экскретируется ли мометазона фуроат в материнское молоко. Однако другие ГКС экскретируются в грудное молоко у человека.

Формотерола фумарат. В исследованиях репродукции у крыс было показано, что формотерол экскретируется в молоко. Неизвестно, экскретируется ли формотерол в молоко у человека.

Инфекционные заболевания

Следует применять с осторожностью у пациентов с туберкулезом или латентной туберкулезной инфекцией, а также у пациентов с нелеченными грибковыми, бактериальными, системными вирусными заболеваниями или простым герпесом с поражением глаз.

Пациентов, особенно детей, получающих терапию ГКС или другими иммунодепрессантами, следует предупредить о возможной опасности контакта с больными некоторыми инфекционными заболеваниями (например ветряная оспа или корь), а также о необходимости обращения к врачу в случае, если такой контакт произойдет.

Сопутствующие заболевания

С осторожностью у пациентов с ишемической болезнью сердца, нарушениями сердечного ритма (особенно AV блокадой III степени), выраженной хронической сердечной недостаточностью, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, артериальной гипертензией тяжелой степени, аневризмой, феохромоцитомой, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тиреотоксикозом, удлиненным интервалом QT (QTс >0,44 с).

Переход с системной терапии ГКС

Пациенты, которых переводят с системной терапии ГКС на ингаляционную терапию комбинацией мометазон + формотерол, требуют тщательного наблюдения, поскольку были описаны случаи смерти вследствие надпочечниковой недостаточности при переходе пациентов с системной терапии ГКС на ингаляционные ГКС, характеризующиеся меньшей биодоступностью. После отмены ГКС системного действия требуется несколько месяцев для нормализации функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Стрессовые ситуации, такие как травмы, операции, инфекционные заболевания или приступы бронхиальной астмы, могут потребовать назначения короткого курса заместительной терапии системными ГКС, которые впоследствии будет необходимо отменить, постепенно снижая их дозу по мере исчезновения симптомов. Таким пациентам рекомендуется всегда иметь при себе запас таблетированных ГКС и информационную карточку, в которой указано, что пациенту в стрессовых ситуациях необходим прием ГКС перорально, с указанием рекомендованных доз. Также этой группе пациентов рекомендован периодический контроль функции коры надпочечников, в частности измерение уровня кортизола в плазме в утренние часы.

Перевод пациентов с системной терапии ГКС на комбинацию мометазон + формотерол может привести к проявлению ранее существовавших симптомов некоторых аллергических заболеваний, которые были скрыты на фоне предшествующей системной ГКС-терапии. В таких случаях показано симптоматическое лечение.

Гиперчувствительность к мометазона фуроату, формотерола фумарату; детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность при применении у детей младше 12 лет не установлена).

Побочные эффекты, которые наблюдались во время проведения клинических исследований применения комбинации мометазон + формотерол у пациентов с бронхиальной астмой, приведены в зависимости от частоты их возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — кандидоз ротовой полости; нечасто — фарингит.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности со следующими проявлениями: редко — бронхоспазм, атопический дерматит; нечасто — крапивница.

Нарушения психики: нечасто — бессонница; редко — нервозность.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — тремор, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто — поражения хрусталика*; редко — повышение ВГД.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — дисфония; нечасто — боли в ротоглотке, раздражение глотки.

Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота, сухость во рту.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы.

Лабораторные и инструментальные данные: редко — удлинение интервала QT.

*Определяли как изменение ≥1 балла по системе классификации помутнения хрусталика, версия III (LOCS III). Ни одного случая развития задней субкапсулярной катаракты зарегистрировано не было.

Дополнительные побочные эффекты

Тревожность, возбуждение, миалгия, экзантема, искажение вкусовых ощущений, периферические отеки, парадоксальный бронхоспазм, диспепсия, повышение массы тела; системные побочные эффекты: угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), задержка роста у детей и подростков, деминерализация костей, стероидный диабет.

Данные пострегистрационного периода применения

Во время пострегистрационного применения комбинации мометазон + формотерол или ингаляционных препаратов, содержащих мометазона фуроат или формотерола фумарат, наблюдались следующие побочные эффекты: гипокалиемия, гипергликемия, стенокардия, сердечные аритмии (например фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия, тахиаритмия), реакции гиперчувствительности (сыпь, ангионевротический отек или анафилактические реакции), ухудшение симптомов бронхиальной астмы (чихание, одышка, свистящие хрипы, бронхоспазм).

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях, и прогноз возникновения побочных эффектов в клинической практике невозможен.

Опыт клинических исследований

Данные по безопасности, представленные ниже, основаны на результатах трех рандомизированых клинических испытаний с участием 1913 пациентов с астмой в возрасте 12 лет и старше, в т.ч. 679 пациентов, применявших комбинацию мометазон + формотерол в течение от 12 до 26 нед, и 271 пациента, применявшего комбинацию в течение 1 года.

Безопасность комбинации мометазон + формотерол была оценена в двух плацебо и актив-контролируемых клинических испытаниях (n=781 и n=728 соответственно) и в длительном 52-недельном испытании (n=404). В клинических испытаниях, длившихся от 12 до 26 нед, возраст участников был от 12 до 84 лет, 41% составляли мужчины и 59% — женщины, 73% — представители европеоидной расы, 27% — неевропеоидной. Пациенты получали дважды в день по две ингаляции комбинации мометазон + формотерол (100/5 мкг или 200/5 мкг), мометазона фуроата (100 или 200 мкг), формотерола (5 мкг) или плацебо.

В длительном 52-недельном актив-контролируемом испытании безопасности возраст участников был от 12 до 75 лет, 37% — мужчины и 63% — женщины, 47% — представители европеоидной расы, 53% — неевропеоидной. Участники получали дважды в день по две ингаляции комбинации мометазон + формотерол 100 мкг/5 мкг или 200 мкг/5 мкг или препарат сравнения.

Частота возникших в результате лечения побочных реакций, связанных с применением комбинации мометазон + формотерол и представленных ниже, основывается на объединенных данных 2 клинических испытаний длительностью от 12 до 26 нед у пациентов 12 лет и старше, получавших дважды в день по две ингаляции комбинации мометазон + формотерол 100/5 мкг (n=424) или 200/5 мкг (n=255), мометазона фуроата 100 мкг (n=192) или 200 мкг (n=240), формотерола 5 мкг (n=202) или плацебо (n=196).

Представлены связанные с лечением комбинацией мометазон + формотерол побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥3% и более часто, чем в группе плацебо. Указана также продолжительность применения комбинации.

Рядом с названием побочного эффекта указано количество пациентов, у которых на фоне применения комбинации мометазон + формотерол в дозе 100/5 мкг или 200/5 мкг был зафиксирован данный эффект; в скобках — частота эффекта в процентах; через точку с запятой — аналогичные данные в группе пациентов, получавших ингаляции мометазона фуроата (100 или 200 мкг); далее — данные в группе пациентов, получавших ингаляции формотерола (5 мкг); а также данные в группе пациентов, получавших плацебо.

Назофарингит: 20 (4,7) и 12 (4,7); 15 (7,8) и 13 (5,4); 13 (6,4); 7 (3,6).

Синусит: 14 (3,3) и 5 (2); 6 (3,1) и 4 (1,7); 7 (3,5); 2 (1).

Головная боль: 19 (4,5) и 5 (2); 10 (5,2) и 8 (3,3); 6 (3); 7 (3,6).

Средняя продолжительность экспозиции (дни): 116 и 81; 165 и 79; 131; 138.

В клинических испытаниях частота развития кандидоза полости рта составила 0,7% у пациентов при использовани комбинации мометазон + формотерол 100/5 мкг, 0,8% — при дозе 200/5 мкг и 0,5% в группе плацебо.

Опыт длительного клинического испытания

В длительном испытании безопасности пациенты 12 лет и старше в течение 52 нед получали лечение комбинацией мометазон + формотерол в дозе 100 мкг/5 мкг (n=141), в дозе 200 мкг/5 мкг (n=30) или препаратом сравнения (n=133), при этом результаты в целом были аналогичны тем, которые отмечались в контролируемых испытаниях продолжительностью от 12 до 26 нед. Не было зафиксировано связанных с астмой смертельных случаев. С более высокой частотой в длительном испытании наблюдалась дисфония — 7/141 (5%) пациента, получавшего комбинацию мометазон + формотерол в дозе 100/5 мкг, и 5/130 (3,8%) пациентов, получавших комбинацию в дозе 200/5 мкг. Не наблюдалось клинически значимых изменений параметров: биохимических, гематологических или ЭКГ.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были зафиксированы в период постмаркетингового применения комбинации мометазон + формотерол или использования с ингаляциями мометазона фуроата или формотерола фумарата.

Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда представляется возможным достоверно оценить их частоту и причинно-следственную связь с приемом ЛС.

Со стороны сердца: стенокардия, нарушения сердечного ритма, например мерцательная аритмия, желудочковая экстрасистолия, тахиаритмия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, тяжелую гипотензию, сыпь, зуд.

Данные исследований: удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение АД (включая гипертензию).

Метаболизм и нарушение питания: гипокалиемия, гипергликемия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: обострение астмы, которое может включать кашель, одышку, хрипы и бронхоспазм.

В рамках клинических исследований применение комбинации мометазон + формотерол совместно с бета₂-адреномиметиками короткого действия и интраназальными ГКС не приводило к развитию каких-либо нежелательных взаимодействий. Специальных исследований лекарственных взаимодействий комбинации мометазон + формотерол не проводилось. Предполагается, что перечень лекарственных взаимодействий для данного комбинированного препарата будет представлять собой суммарный список взаимодействий, известных для каждого из его действующих веществ.

Кетоконазол. Одновременное применение ингаляционного мометазона фуроата с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом приводит к значительному увеличению концентрации мометазона в плазме крови.

Ингибиторы изофермента CYP3А4 цитохрома Р450. В основном метаболизм кортикостероидов, включая мометазона фуроат — компонент комбинации мометазон + формотерол — осуществляется посредством изофермента CYP3A4 цитохрома P450. После перорального приема кетоконазола — сильного ингибитора CYP3A4 — средняя плазменная концентрация применяемого ингаляционно мометазона фуроата увеличивается. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может препятствовать метаболизму и увеличивать системную экспозицию мометазона фуроата. Следует проявлять осторожность при сочетанном использовании комбинации мометазон + формотерол с длительным применением кетоконазола и других сильных ингибиторов CYP3A4 (например ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин), поскольку в связи с увеличением системной экспозиции мометазона фуроата возможно усиление побочных эффектов.

Адренергические ЛС. Одновременное применение с симпатомиметиками может увеличить частоту возникновения побочных эффектов формотерола.

Производные ксантина и диуретики. Одновременное применение с производными ксантина и некалийсберегающими диуретиками может усиливать гипокалиемический эффект бета₂-адреномиметиков.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и ЛС, удлиняющие интервал QT. Формотерол, как и другие бета₂-адреномиметики, следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим хинидин, дизопирамид, прокаинамид, фенотиазины, терфенадин, астемизол, макролиды, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или любые ЛС, удлиняющие интервал QT, т.к. перечисленные ЛС могут усилить адренергический эффект комбинации мометазон + формотерол на ССС. Препараты, удлиняющие интервал QT, повышают риск развития желудочковой аритмии.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов. Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или полностью блокировать эффект формотерола. Поэтому препараты этих групп (в т.ч. и глазные капли) не следует назначать одновременно, за исключением случаев, когда для этого есть неоспоримые основания.

Антагонисты бета-адренергических рецепторов. Бета-адреноблокаторы и формотерол при одновременном применении могут ингибировать эффект друг друга. Бета-адреноблокаторы не только блокируют терапевтический эффект бета₂-агонистов, таких как формотерол — компонент комбинации мометазон + формотерол, но могут привести к выраженному бронхоспазму у пациентов с бронхиальной астмой. Поэтому пациентам, страдающим астмой, как правило, не назначают бета-адреноблокаторы. Однако при определенных обстоятельствах, например в качестве профилактики после инфаркта миокарда, может не оказаться приемлемой альтернативы использования бета-адреноблокаторов у пациентов с астмой. В этом случае могут быть рассмотрены кардиоселективные бета-адреноблокаторы, хотя они должны применяться с осторожностью.

Галогенпроизводные углеводородов. Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов при сопутствующем применении анестезии галогенпроизводными углеводородов.

Ингаляционно.

Пациенты должны быть обучены врачом или медицинским персоналом правилам пользования ЛС.

Смертность от астмы

Длительно действующие агонисты бета₂-адренорецепторов, в т.ч. формотерол — активный компонент комбинации мометазон + формотерол, — увеличивают риск смертности, ассоциированной с астмой.

Масштабное 28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США по оценке безопасности другого бета₂-адреномиметика длительного действия (салметерол) у пациентов с астмой показало, что добавление салметерола к стандартной терапии астмы приводило к увеличению смертности, связанной с астмой (13 из 13176 пациентов, дополнительно получавших салметерол, против 3 из 13179 пациентов, получавших плацебо; отношение рисков 4,37, 95% ДИ: 1,25; 15,34). Повышение риска астмаассоциированной смертности считается класс-эффектом бета₂-агонистов длительного действия, включая формотерол — один из компонентов комбинации мометазон + формотерол. Не проведено адекватных исследований для определения, увеличивается ли риск смертности, связанной с астмой, у больных при использовании комбинации мометазон + формотерол.

Исходя из данных клинических исследований с формотеролом, можно предположить бóльшую частоту тяжелых обострений астмы у больных, получавших формотерола фумарат, чем у тех, кто получал плацебо. Размеры выборки в этих исследованиях были недостаточными для точного количественного определения различий в частоте серьезных обострений астмы между группами лечения.

Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для того, чтобы определить, снижает ли одновременное использование ингаляционных кортикостероидов или других длительно действующих средств контроля астмы повышенный риск астмаассоциированной смертности на фоне бета₂-адреномиметиков длительного действия. Имеющиеся данные контролируемых клинических испытаний свидетельствуют о том, что бета₂-адреномиметики длительного действия увеличивают риск связанной с астмой госпитализации у пациентов детского и подросткового возраста. Поэтому при лечении больных, страдающих астмой, врачи должны назначать комбинацию мометазон + формотерол только тем пациентам, у которых не обеспечивается адекватный контроль заболевания с помощью долговременного лечения такими ЛС, как ингаляционные кортикостероиды, или тяжесть заболевания требует назначения двух видов поддерживающей терапии — ингаляционного кортикостероида и длительно действующего бета₂-адреномиметика. После того, как достигается и поддерживается контроль над астмой, необходимо оценивать состояние пациента через регулярные промежутки времени и шаг за шагом снижать лекарственную терапию (например отмена комбинации мометазон + формотерол), если это возможно, без потери контроля над заболеванием и продолжать долгосрочное лечение ингаляционными кортикостероидами. Не следует использовать комбинацию мометазон + формотерол для пациентов, у которых астма адекватно контролируется низкими или средними дозами кортикостероидов.

Обострение течения заболевания

На фоне применения комбинации мометазон + формотерол могут развиться серьезные побочные эффекты и осложнения, связанные с бронхиальной астмой. Пациентам не следует прерывать курс лечения, однако в случае отсутствия контроля заболевания или усиления симптомов следует немедленно обратиться к врачу.

Не следует начинать лечение комбинацией мометазон + формотерол у пациентов при резком нарастании симптомов бронхиальной астмы, а также при жизнеугрожающих обострениях. Применение комбинации мометазон + формотерол не исследовалось у пациентов со стремительно наступающими обострениями бронхиальной астмы.

Врач должен пересмотреть терапию бронхиальной астмы, если симптомы бронхиальной астмы персистируют, если для достижения контроля заболевания требуется постоянное увеличение дозы, если бронходилататоры более не купируют приступы бронхиальной астмы или если снижается пиковая скорость выдоха, поскольку эти признаки обычно свидетельствуют об ухудшении течения бронхиальной астмы. В вышеперечисленных случаях следует рассмотреть возможность использования дополнительной ГКС-терапии.

Приступы бронхиальной астмы

Комбинация мометазон + формотерол не предназначена для быстрого купирования бронхоспазма или каких-либо других проявлений приступа бронхиальной астмы. В таких случаях следует применять бета₂-адреномиметики короткого действия. Помимо этого пациент должен быть проинформирован о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае ухудшения течения бронхиальной астмы.

Передозировка комбинации мометазон + формотерол и ее применение с другими пролонгированными бета₂-адреномиметиками

Комбинацию мометазон + формотерол не следует применять с другими пролонгированными бета₂-адреномиметиками.

Для терапии бронхиальной астмы доза комбинации мометазон + формотерол должна подбираться индивидуально для каждого пациента. Доза должна быть минимальной для достижения необходимого терапевтического эффекта. Доза также не должна превышать максимальную рекомендованную дозу (см. «Способ применения и дозы»). Сведения, подтверждающие увеличение эффективности комбинации при повышении ее дозы выше рекомендованной, отсутствуют.

Превышение дозы и частоты использования комбинации мометазон + формотерол и применение с другими длительно действующими бета₂-агонистами

Как и другие ингаляционные ЛС, содержащие бета₂-адреномиметики, комбинация мометазон + формотерол не должна использоваться чаще, чем рекомендовано, в более высоких дозах, чем рекомендовано, или в сочетании с другими ЛС, содержащими бета₂-агонисты длительного действия, т.к. это может привести к передозировке. Клинически значимые сердечно-сосудистые эффекты и фатальные исходы были зарегистрированы в связи с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметиков. Пациенты, использующие комбинацию мометазон + формотерол, не должны использовать дополнительно бета₂-агонист длительного действия (например салметерол, формотерол), вне зависимости от причины, включая предотвращение индуцированного физической нагрузкой бронхоспазма и лечение бронхиальной астмы.

Кандидоз ротоглотки

Во время проведения клинических исследований комбинации мометазон + формотерол у некоторых пациентов было отмечено развитие кандидоза ротоглотки, связанное с приемом ГКС. Такого рода осложнение, как правило, требует специального курса лечения противогрибковыми средствами, а в некоторых случаях и отмены лечения. Пациенту следует посоветовать полоскание рта после применения комбинации.

Системный эффект ГКС

Системный эффект от ингаляционного применения ГКС может проявляться, в частности, при долгосрочном применении препарата в высоких дозах. Однако вероятность его возникновения гораздо ниже, чем при пероральном приеме ГКС. Среди потенциальных системных эффектов выделяют подавление функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, снижение МПКТ, катаракту и глаукому. Важно титрование доз комбинации мометазон + формотерол до минимальной эффективной дозы.

Случаи развития катаракты и глаукомы на фоне приема мометазона фуроата описываются редко.

Подавление функции надпочечников

Как правило, доза комбинации мометазон + формотерол, необходимая для полного контроля бронхиальной астмы, вызывает значительно меньшее подавление функции ГГНС, чем эквивалентная по эффективности пероральная доза преднизолона.

Вероятность подавления функции надпочечников при применении комбинации мометазон + формотерол существует, особенно в случае применения доз препарата, превышающих рекомендованные. Особое внимание на подавление функции надпочечников следует обратить в стрессовых ситуациях или перед плановыми операциями, когда пациентам будет назначаться дополнительная терапия ГКС. Однако в ходе проведения клинических исследований не было выявлено клинически значимое влияние комбинации мометазон + формотерол (в дозе мометазона фуроата 800 мкг/день) на уровень кортизола плазмы крови.

Влияние на ССС и ЦНС

Чрезмерная бета-адренергическая стимуляция ассоциирована с развитием судорог, стенокардии, гипертензии или гипотензии, тахикардии до 200 уд./мин, аритмии, нервозности, головной боли, тремора, пальпитации, тошноты, головокружения, утомляемости, недомогания и инсомнии. Поэтому комбинацию мометазон + формотерол следует использовать с осторожностью у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно с коронарной недостаточностью, аритмией сердца и артериальной гипертензией.

Формотерола фумарат — компонент комбинации мометазон + формотерол — может вызывать клинически значимые сердечно-сосудистые эффекты у некоторых пациентов, которые выявляются по частоте пульса, величине АД и/или симптоматически. Хотя такие эффекты после применения комбинации мометазон + формотерол в рекомендуемых дозах встречаются редко, если они развиваются, может потребоваться прекращение использования комбинации. Кроме того сообщалось, что бета-агонисты вызывают изменения на ЭКГ, такие как уплощение зубца Т, удлинение интервала QTc и депрессия сегмента ST. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Были зарегистрированы фатальные случаи в связи с чрезмерным применением ингаляционных симпатомиметиков.

Снижение МПКТ

Снижение МПКТ наблюдалось при длительном применении ЛС, содержащих ингаляционные ГКС, включая мометазона фуроат — один из компонентов комбинации мометазон + формотерол. Клиническое значение небольших изменений МПКТ в отношении долгосрочных последствий, таких как перелом, неизвестно. У пациентов с большими факторами риска снижения содержания минералов в кости, такими как длительная иммобилизация, остеопороз в семейном анамнезе или постоянное употребление лекарств, которые могут уменьшать костную массу (например антиконвульсанты и кортикостероиды) должен проводиться мониторинг и лечение в соответствии с установленными стандартами медицинской помощи.

Глаукома и катаракта

Имеются сообщения о повышении ВГД, развитии глаукомы и катаракты после длительного применения ингаляционных ГКС, включая мометазона фуроат — компонент комбинации мометазон + формотерол. В связи с этим тщательный мониторинг является оправданным у пациентов с нарушением зрения или повышенным ВГД, глаукомой и/или катарактой в анамнезе.

Бронхоспазм, возникающий при ингаляции

Как и для любого другого ингаляционного препарата, необходимо учитывать возможность развития вызванного ингаляцией бронхоспазма. В случае его развития следует немедленно отменить препарат и выбрать альтернативный метод лечения.

Гипокалиемия и гипергликемия

На фоне применения бета₂-адреномиметиков возможно развитие серьезной гипокалиемии. Гипокалиемия может повысить вероятность развития аритмии.

С осторожностью следует относиться к пациентам с тяжелой степенью бронхиальной астмы, поскольку развитие гипокалиемии может потенцироваться гипоксией и сопутствующим лечением. В таких ситуациях рекомендуется проводить постоянный мониторинг уровня сывороточного калия.

Бета₂-адреномиметики, в т.ч. и формотерол, обладают гипергликемическим эффектом, поэтому пациентам с сахарным диабетом рекомендуется дополнительный мониторинг содержания глюкозы в крови.

Особые группы пациентов

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность комбинации мометазон + формотерол были установлены у пациентов 12 лет и старше в 3 клинических испытаниях продолжительностью до 52 нед. В этих 3 клинических испытаниях 101 пациент от 12 до 17 лет использовал комбинацию мометазон + формотерол. Пациенты в этой возрастной группе продемонстрировали результаты по эффективности, аналогичные тем, которые наблюдались у пациентов 18 лет и старше. Не было каких-либо очевидных различий в типе или частоте побочных реакций, зарегистрированных в этой возрастной группе, по сравнению с пациентами 18 лет и старше. Аналогичные результаты по эффективности и безопасности наблюдались еще у 22 пациентов от 12 до 17 лет, которые применяли комбинацию мометазон + формотерол, в другом клиническом испытании. Безопасность и эффективность комбинации мометазон + формотерол не были установлены у детей младше 12 лет.

Контролируемые клинические исследования показали, что ингаляционные кортикостероиды могут привести к снижению скорости роста у педиатрических пациентов. В этих исследованиях среднее снижение скорости роста составляло примерно 1 см в год (в диапазоне от 0,3 до 1,8 в год) и, как представляется, зависело от дозы и продолжительности экспозиции. Этот эффект наблюдался при отсутствии лабораторных признаков супрессии ГГНС, свидетельствуя в пользу того, что скорость роста являлась более чувствительным индикатором воздействия системных кортикостероидов у педиатрических пациентов, чем некоторые часто используемые тесты оценки функции ГГНС. Долгосрочные последствия снижения скорости роста, связанные с применением перорально ингалируемых кортикостероидов, включая влияние на окончательный рост взрослых, неизвестны. Возможность «нагнать» рост после прекращения лечения перорально ингалируемыми кортикостероидами адекватно не изучен.

Рост детей и подростков, использующих перорально ингалируемые кортикостероиды, включая комбинацию мометазон + формотерол, следует регулярно контролировать (например с помощью ростомера). Если у ребенка или подростка на фоне любого кортикостероида проявляется замедление роста, вероятность того, что он/она особенно чувствительна к этому эффекту, следует учитывать. Принимая во внимание потенциальные последствия влияния длительного лечения на рост, следует сопоставлять клиническую пользу и риски, ассоциированные с альтернативными методами лечения. Чтобы свести к минимуму системные эффекты перорально ингалируемых кортикостероидов, включая комбинацию мометазон + формотерол, следует титровать дозу для каждого пациента до минимальной эффективной.

Применение в гериатрии. В общей сложности 77 пациентов в возрасте 65 лет и старше (11 из которых были 75 лет и старше) применяли комбинацию мометазон + формотерол в 3 клинических испытаниях продолжительностью до 52 нед. Аналогичные результаты по эффективности и безопасности наблюдались еще у 28 пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые использовали комбинацию мометазон + формотерол в другом клиническом испытании. Не было обнаружено различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами, но бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей нельзя исключать. Как и с другими ЛС, содержащими бета₂-агонисты, особую осторожность следует соблюдать при использовании комбинации мометазон + формотерол у гериатрических пациентов, имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, вследствие неблагоприятного эффекта бета₂-агонистов. На основании имеющихся данных, для комбинации мометазон + формотерол или ее активных компонентов, корректировка дозы у гериатрических пациентов не требуется.

Печеночная недостаточность. Концентрации мометазона фуроата, по всей видимости, повышаются с увеличением степени тяжести печеночной недостаточности (см. «Фармакокинетика»).

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. При развитии побочных эффектов со стороны нервной системы следует воздержаться от управления автомобилем или работы с механизмами в период приема препарата.

Симптомы

Мометазона фуроат. Передозировка ГКС при ингаляции или приеме внутрь может привести к подавлению функции ГГНС.

Формотерола фумарат. Передозировка может привести к развитию симптомов, характерных для бета₂-адреномиметиков: тошнота, рвота, головная боль, тремор, вялость, ощущение сердцебиения, тахикардия, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия, повышение АД.

Мометазона фуроат. Хроническая передозировка может привести к проявлению признаков/симптомов гиперкортицизма (см. «Меры предосторожности»). Однократные пероральные дозы до 8000 мкг мометазона фуроата были изучены у добровольцев; каких-либо побочных реакций не отмечалось.

Формотерола фумарат. Ожидаемые признаки и симптомы передозировки формотерола обусловлены чрезмерной бета-адренергической стимуляцией и могут проявляться возникновением или усилением любого из следующих признаков и симптомов: стенокардия, гипертензия или гипотензия, тахикардия до 200 уд./мин, аритмия, нервозность, головная боль, тремор, судороги, мышечный спазм, сухость во рту, пальпитация, тошнота, головокружение, утомляемость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия, инсомния. Также возможно развитие метаболического ацидоза. С передозировкой формотерола могут быть ассоциированы остановка сердца и даже смерть.

Лечение

Показана симптоматическая и поддерживающая терапия, при необходимости — госпитализация. В некоторых случаях обоснованным будет применение бета₂-адреноблокаторов, но только под наблюдением врача и с большой осторожностью, т.к. они могут вызвать бронхоспазм. Также необходим мониторинг функции надпочечников.