Нонаког альфа* (Nonacog alfa)

Фармакодинамика

Структурные и функциональные свойства рекомбинантного фактора свертывания крови IX сходны с эндогенным фактором свертывания крови IX. В процессе свертывания крови фактор IX активируется фактором свертывания крови VIIa в комплексе с тканевым фактором по внешнему механизму свертывания крови, а также фактором свертывания крови ХIа по внутреннему механизму свертывания крови. Активированный фактор свертывания крови IX в комбинации с активированным фактором свертывания крови VIII приводят к активации фактора свертывания крови X, который обеспечивает превращение протромбина в тромбин. Тромбин активизирует процесс преобразования фибриногена в фибрин с образованием кровяного сгустка.

У пациентов, страдающих гемофилией В, активность фактора свертывания крови IX значительно снижена, что требует проведения заместительной терапии, которая обеспечивает временную нормализацию содержания фактора IX и устранение геморрагических проявлений заболевания.

Фармакокинетика

Значение степени восстановления активности нонакога альфа находится в диапазоне от 32,2 до 55,9% и в среднем составляет (42±8,4)%. Введение 1 МЕ/кг нонакога альфа повышает активность циркулирующего фактора свертывания крови IX на 0,77–1,41 МЕ/дл (в среднем (1,05±0,21) МЕ/дл). С_mах нонакога альфа составляет 53,18 МЕ/дл (от 41,6 до 70,3 МЕ/дл). АUС_0–96 составляет 1069,9 МЕ·ч/дл. T_1/2 варьирует от 16,5 до 33 ч (в среднем (24±7,7) ч). Среднее значение клиренса составляет 3,62 дл/ч.

Влияние нонакога альфа на репродуктивную систему в ходе доклинических исследований на животных не оценивалось. Учитывая редкость возникновения гемофилии В у женщин, данные о применении фактора свертывания крови IX при беременности и кормлении грудью отсутствуют. Применять нонаког альфа у беременных женщин следует только при наличии жизненных показаний.

Рекомбинантный фактор свертывания крови IX, представляющий собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 55 кДа, состоящий из 415 аминокислотных остатков. Принадлежит к семейству сериновых протеаз и является витамин-К-зависимым фактором свертывания крови.

Продуцируется модифицированной перевиваемой линией клеток яичников китайского хомячка СНО 1Е6 с использованием технологий рекомбинантной ДНК.

Кровотечения у пациентов с гемофилией В (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови IX) (лечение и профилактика).

Влияние нонакога альфа на репродуктивную систему в ходе доклинических исследований на животных не оценивалось. Учитывая редкость возникновения гемофилии В у женщин, данные о применении фактора свертывания крови IX при беременности и кормлении грудью отсутствуют. Применять нонаког альфа у беременных женщин следует только при наличии жизненных показаний.

Повышенная чувствительность к белкам хомячков, детский возраст до 6 лет (опыт применения отсутствует).

Применение нонакога альфа в некоторых случаях может сопровождаться развитием ряда побочных эффектов со следующей частотой: нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Наиболее значимыми побочными эффектами являются анафилаксия, флегмона, флебит и образование нейтрализующих антител.

Внутри каждой категории побочные эффекты перечислены в порядке снижения степени их серьезности.

Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, головная боль, предобморочное состояние, изменение вкусового восприятия; редко — тремор, сонливость, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота; редко — рвота, диарея.

Со стороны иммунной системы: нечасто — образование нейтрализующих антител (ингибиторов фактора свертывания крови IX) кратковременно в низком титре (см. «Меры предосторожности»); редко — гиперчувствительность, аллергические реакции, в т.ч. анафилаксия (см. «Меры предосторожности»), ларингоспазм, бронхоспазм или респираторный дистресс-синдром (диспноэ), свистящий кашель, снижение АД, ангионевротический отек, отек гортани, тахикардия, чувство стеснения в грудной клетке, крапивница, кожные высыпания, ощущение жжения в области нижней челюсти и черепа, озноб (дрожь), ощущение покалывания, приливы крови к лицу, заторможенность, беспокойство, сухой кашель или чихание, снижение четкости зрения (см. «Меры предосторожности»), аллергический ринит, слабость.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, приводящий к гипоксии.

Общие нарушения и осложнения в месте введения: нечасто — флегмона, флебит, кожные и другие реакции в месте введения (в т.ч. жжение и ощущение стягивания), дискомфорт, боль в месте введения; редко — лихорадка.

Прочие: редко — дрожь, реакции фоточувствительности.

Изменения лабораторных показателей: нечасто — повышение активности АСТ, АЛТ, концентрации билирубина, активности КФК, ЩФ. Имеются данные о возможности развития цианоза.

Со стороны мочевыделительной системы: имеются данные о развитии инфаркта почки через 12 дней после введения нонакога альфа по поводу геморрагического состояния у 1 пациента с антителами к вирусу гепатита С.

Тромботические осложнения: на фоне лечения нонакогом альфа сообщалось о случаях развития тромбозов, в т.ч. угрожающего жизни синдрома верхней полой вены у новорожденных, находившихся в тяжелом состоянии и получавших нонаког альфа в виде длительной инфузии через центральный венозный катетер. Также зарегистрированы случаи тромбофлебита периферических вен и тромбоза глубоких вен преимущественно после длительных в/в инфузий, не зарегистрированных в качестве метода введения данного ЛС.

Неадекватный ответ и неадекватная степень восстановления активности фактора свертывания крови IX

Имеется информация о случаях неадекватного ответа и неадекватной степени восстановления активности фактора свертывания крови IX при применении нонакога альфа.

При развитии любых побочных эффектов, которые, предположительно, могут быть связаны с введением нонакога альфа, необходимо снизить скорость введения или приостановить его.

Исследования лекарственного взаимодействия не проводились.

В/в.

У пациентов, ранее получавших терапию фактором свертывания крови IX, иногда отмечается образование активных нейтрализующих антител (ингибиторов). Анализ на наличие ингибиторов к фактору свертывания крови IX, титр которых измеряется в единицах Бетезда, проводится при невозможности достичь ожидаемого уровня активности фактора свертывания крови IX или остановить кровотечение при введении дозы, рассчитанной с помощью адекватных тестов. При наличии высоких концентраций ингибиторов к фактору свертывания крови IX терапия нонакогом альфа может оказаться неэффективной. В данном случае может потребоваться использование альтернативных методов лечения. Ведение таких пациентов должно осуществляться врачами, имеющими опыт лечения пациентов с гемофилией В.

В клинические исследования нонакога альфа не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, что не позволяет оценить различие ответа на лечение по сравнению с более молодыми пациентами. При назначении нонакога альфа пациентам различного возраста может потребоваться индивидуальная коррекция дозы.

В/в введение любых белковых ЛС, в т.ч. рекомбинантного фактора свертывания крови IX, может сопровождаться развитием реакции гиперчувствительности, связанной с наличием следовых остаточных количеств белков штамма-продуцента, переносимых в ходе технологического процесса производства. При использовании рекомбинантного фактора свертывания крови IX возможно также развитие анафилактических и анафилактоидных реакций.

Кроме этого, аллергические реакции могут быть связаны с появлением ингибиторов к фактору свертывания крови IX, в связи с чем пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе должны быть обследованы на наличие ингибиторов. Необходимо учитывать, что у пациентов, имеющих ингибиторы к фактору свертывания крови IX, может отмечаться повышение риска анафилактических реакций и при последующих введениях фактора свертывания крови IX. Имеются данные о более высоком риске образования ингибиторных антител, а также развития острых реакций гиперчувствительности у пациентов с делецией гена фактора свертывания крови IX. В случае выявления у пациентов делеции гена, кодирующего синтез фактора свертывания крови IX, необходимо тщательное наблюдение за возможным развитием клинических проявлений острых реакций гиперчувствительности, особенно в течение начальной фазы терапии.

Пациентов необходимо информировать о ранних клинических признаках реакций гиперчувствительности, в т.ч. появлении затруднения дыхания, крапивницы, кожного зуда, развитии отека, ощущения сдавления грудной клетки, бронхоспазма, ларингоспазма, свистящего дыхания, артериальной гипотензии, снижения четкости зрения и анафилаксии. При развитии аллергической реакции или анафилактического шока необходимо немедленно прекратить введение нонакога альфа и начать соответствующую стандартную терапию. При развитии тяжелых аллергических реакций следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативной гемостатической терапии. Принципы лечения зависят от вида и тяжести побочных эффектов.

Ввиду наличия риска развития аллергических реакций первые введения нонакога альфа целесообразно выполнять под медицинским наблюдением в учреждениях, где имеются условия для оказания соответствующей экстренной помощи.

Дозы и длительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора свертывания крови IX, локализации и выраженности кровотечения, общего состояния пациента, клинического эффекта проводимой терапии и индивидуальных параметров фармакокинетики пациента. Доза нонакога альфа может отличаться от доз плазменного фактора свертывания крови IX. Для обеспечения необходимой активности фактора IX в крови при заместительной терапии рекомендуется контролировать уровень фактора свертывания крови IX в плазме посредством коагуляционного анализа.

Несмотря на то что нонаког альфа не содержит другие активные вещества, необходимо иметь в виду риск развития тромбозов и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) . Поскольку назначение ранее применявшихся факторов свертывания крови II, IX, X в комбинации и протромбинового комплекса ассоциировалось с развитием тромбоэмболических осложнений, риск их развития будет возрастать при лечении фактором свертывания крови IX пациентов, страдающих ДВС-синдромом, и пациентов с признаками фибринолиза.

Учитывая потенциальный риск тромбоэмболий при введении рекомбинантного фактора свертывания крови IX пациентам, страдающим заболеваниями печени, в послеоперационном периоде, имеющим риск развития тромбозов или ДВС-синдрома, необходимо осуществлять наблюдение для выявления ранних проявлений тромботических осложнений с использованием соответствующих тестов, а при их развитии — проведение соответствующего лечения. В каждой из этих ситуаций следует оценивать соотношение потенциальной пользы терапии рекомбинантным фактором свертывания крови IX и риска развития этих осложнений.

Чтобы снизить вероятность развития агглютинации в шприце или системе для в/в введения, целесообразно ограничить попадание в них крови при введении. В случае развития агглютинации эритроцитов в системе или шприце необходимо утилизировать использовавшиеся расходные материалы и повторить введение с использованием новой упаковки нонакога альфа.

При попытках индукции иммунной толерантности у больных гемофилией В, вырабатывающих ингибиторы фактора свертывания крови IX и имевших аллергические реакции в анамнезе, отмечались случаи развития нефротического синдрома. Безопасность и эффективность применения нонакога альфа с целью индукции иммунной толерантности не определены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами. Исследования влияния нонакога альфа на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания, не проводились.

Случаи передозировки нонакога альфа не описаны.