Обинутузумаб* (Obinutuzumab)

Фармакодинамика

Механизм действия. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена CD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых В-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.

Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента, обинутузумаб обладает повышенным сродством к FcγRIII-рецепторам на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.

Обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ). По сравнению с анти-CD20-антителами I типа, обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ по сравнению с aнти-CD20-антителами, не прошедшими такую модификацию, что проявляется в более выраженном истощении пула В-клеток и повышенной противоопухолевой активности.

Истощение пула CD19+ В-клеток (до значений <0,07·10⁹/л) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 мес.

Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12–18 мес у 35% пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% пациентов с прогрессированием заболевания.

Иммуногенность. Тестирование на наличие антител (антитерапевтические антитела, АТА) к обинутузумабу проводилось в различных временных точках. У 10 из 146 пациентов, получавших обинутузумаб, были обнаружены АТА к нему через 12 мес после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с АТА, или негативного влияния на клинический ответ.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, в т.ч. методологии проведения анализа, концентрации обинутузумаба в сыворотке крови, сопутствующих препаратов и характера основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения АТА к обинутузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Фармакокинетика

Всасывание. Обинутузумаб вводится в/в. Другие пути введения обинутузумаба не изучались.

Расчетное значение медианы С_mах после инфузии в цикле 6, день 1, у пациентов с ХЛЛ составило 473,2 мкг/мл, а значение AUC за период дозирования (AUC_τ) составило 9516 мкг·день/мл.

Распределение. После в/в введения V_d в центральной камере составляет 2,76 л и приблизительно равен объему сыворотки. Значения V_d в центральной камере и V_ss обинутузумаба свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме крови и внеклеточной жидкости.

Метаболизм. Отдельных исследований метаболизма обинутузумаба не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение. Клиренс обинутузумаба в цикле 6 у пациентов с ХЛЛ составляет примерно 0,083 л/день с медианой T_1/2 30,3 дня.

Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным, так и нелинейным клиренсом, зависящим от времени. В начальном периоде лечения нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (OMPП), при котором избыток CD20+ B-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство CD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, OMPП оказывает минимальное влияние на его фармакокинетику.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии и V_d у мужчин выше на 22 и 18% соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (медианы AUC и C_max в 6 цикле составили 11282 мг·д/мл и 578,9 мг/мл у женщин и 8451 мг·д/мл и 432,5 мг/мл у мужчин соответственно), коррекция дозы в зависимости от пола не требуется.

Пожилой и старческий возраст. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет, 65–75 лет и >75 лет.

Нарушение функции почек. Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с легкой (Cl креатинина 50–89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30–49 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин). Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15–29 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Категория действия на плод по FDA — C.

Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированнoe, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG1 и обладающее специфичностью к антигену CD20.

Молекулярная масса обинутузумаба составляет 150 кДа.

Обинутузумаб продуцируется в суспензионной культуре клеток млекопитающих (линия CHO) и разработан для снижения содержания фукозы по сравнению с типичным IgG1, продуцируемым в клетках CHO.

Хронический лимфолейкоз — в комбинации с хлорамбуцилом у пациентов с ранее нелеченным ХЛЛ.

Категория действия на плод по FDA — C.

Нарушение функции печени, хронические и рецидивирующие инфекции в анамнезе.

Повышенная чувствительность (опосредуемая IgE) к обинутузумабу, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены), беременность и период грудного вскармливания, активный гепатит В и/или другие инфекции в активной фазе, почечная недостаточность с Cl креатинина <30 мл/мин.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях с большей частотой (разница ≥2%) на фоне терапии препаратом обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом, по сравнению с таковой на фоне терапии только хлорамбуцилом или на фоне комбинированной терапии хлорамбуцилом и ритуксимабом. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Травмы, отравления и осложнения манипуляций: очень часто — инфузионные реакции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.

Со стороны сосудов: часто — повышение АД.

Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции мочевыводящих путей, герпес слизистой оболочки полости рта, ринит*, назофарингит, фарингит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышение температуры тела.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, боль в спине, скелетно-мышечные боли в грудной клетке.

Со стороны лабораторных показателей: часто — снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, увеличение массы тела.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — плоскоклеточная карцинома кожи.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея*; часто — запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — алопеция.

Сообщения о нежелательных реакциях, отмеченные «*», отличались менее чем на 2% у пациентов, получаюших лечение обинутузумабом и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.

Не выявлено фатальных нежелательных реакций, частота развития которых была бы выше на ≥2% у пациентов, получающих лечение обинутузумабом и хлорамбуцилом, по сравнению с пациентами, получающими только хлорамбуцил или хлорамбуцил в комбинации с ритуксимабом.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфузионные реакции

Частота инфузионных реакций (ИР) составляет 65% при введении первой дозы (1000 мг). У 20% пациентов наблюдались ИР 3–4-й степени тяжести, сообщения о летальном исходе отсутствовали. У 7% пациентов ИР послужили причиной прекращения лечения обинутузумабом. Частота ИР при последующих введениях составила соответственно 3% после второй дозы (1000 мг) и 1% после введения следующих доз обинутузумаба. ИР 3–4-й степени тяжести наблюдались только при введении первых 1000 мг обинутузумаба. Комплекс мер по предупреждению ИР позволяет снизить частоту ИР, за исключением ИР 3–4-й степени тяжести. Наиболее часто наблюдались следующие симптомы инфузионных реакций: тошнота, озноб, понижение АД, повышение температуры тела, рвота, одышка, приливы, повышение АД, головная боль, тахикардия и диарея. Кроме того, сообщалось о симптомах ИР со стороны дыхательной системы и сердца, таких как бронхоспазм, раздражение горла и гортани, хрипы, отек гортани и фибрилляция предсердий.

Нейтропения и инфекции. Частота развития нейтропении на фоне терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом составляет 40,7%, при этом частота развития инфекций составляет 38%. Нейтропения разрешалась спонтанно или после терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Инфекционные осложнения 3–5-й степени тяжести наблюдались у 12% пациентов, а частота случаев с летальным исходом была <1%. Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2%) и нейтропении с поздней манифестацией (16%).

Тромбоцитопения. Общая частота развития тромбоцитопении на фоне терапии обинузутумабом в комбинации с хлорамбуцилом составила 15,4%, при этом острая тромбоцитопения, развивающаяся в течение 24 ч после инфузии, наблюдалась у 4% пациентов. Частота кровотечений составила 8%. О фатальных случаях кровотечений сообщалось только в первом цикле терапии у 1% пациентов. Причинно-следственная связь между тромбоцитопенией и развитием кровотечений не установлена.

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Зарегистрирован 1 случай ПМЛ у пациента, получавшего обинутузумаб для лечения неходжкинской лимфомы.

Реактивация вируса гепатита В. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В на фоне терапии обинутузумабом.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца. На фоне терапии обинутузумабом наблюдались случаи нарушения функции сердца, в т.ч. с летальным исходом.

Изменения лабораторных показателей. Транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ) в сыворотке крови наблюдалось вскоре после первой инфузии обинутузумаба.

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в следующих разделах данного описания:

- реактивация вируса гепатита B (см. «Меры предосторожности»);

- ПМЛ (см. «Меры предосторожности»);

- инфузионные реакции (см. «Меры предосторожности»);

- синдром лизиса опухоли (см. «Меры предосторожности»);

- инфекции (см. «Меры предосторожности»);

- нейтропения (см. «Меры предосторожности»);

- тромбоцитопения (см. «Меры предосторожности»).

Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту возникновения побочных эффектов в клинической практике.

Обобщены данные оценки безопасности для популяции, состоявшей из 773 пациентов, ранее не получавших лечение ХЛЛ. Пациенты получали хлорамбуцил в виде монотерапии, обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом или ритуксимаб в комбинации с хлорамбуцилом. На 1-й стадии сравнивались обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом против хлорамбуцила в виде монотерапии и на 2-й стадии — обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом против ритуксимаба в комбинации с хлорамбуцилом. Пациенты получали 3 дозы обинутузумаба по 1000 мг в 1-м цикле и однократную дозу 1000 мг 1 раз каждые 28 дней в течение дополнительных пяти циклов в комбинации с хлорамбуцилом (в общем 6 циклов по 28 дней каждый). У последних 140 пациентов первая доза обинутузумаба была разделена между 1-м (100 мг) и 2-м (900 мг) днем. В целом 81% пациентов получили все 6 циклов терапии (каждый по 28 дней) с применением обинутузумаба.

Наиболее распространенными побочными реакциями (с частотой ≥10%) были ИР, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, гипертермия, кашель, тошнота и диарея.

Ниже суммированы данные 1-й стадии о побочных реакциях, наблюдавшихся у ≥5% пациентов и возникавших по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с MedDRA, первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=241) и вторая — для хлорамбуцила в виде монотерапии (N=116); в скобках — для степеней тяжести 3–4).

Травмы, отравления и осложнения манипуляций: ИР 69% (21%) и 0% (0%).

Со стороны крови и лимфатической системы (обозначенные в исследованиях как клинически значимые): нейтропения 41% (35%) и 18% (16%); тромбоцитопения 15% (11%) и 8% (4%); анемия 12% (5%) и 10% (4%); лейкопения 7% (5%) и 0% (0%).

Общие нарушения и состояния в месте введения: гипертермия 10% (<1%) и 7% (0%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель 10% (0%) и 7% (<1%).

Инфекции и инвазии: инфекция мочевого тракта 6% (2%) и 3% (<1%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 5% (<1%) и 2% (0%).

Ниже суммированы данные 2-й стадии о побочных реакциях, наблюдавшихся у ≥5% пациентов и возникавших по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с MedDRA, первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=336) и вторая — для комбинации ритуксимаб + хлорамбуцил (N=321); в скобках — для степеней тяжести 3–4).

Травмы, отравления и осложнения манипуляций: ИР 66% (20%) и 38% (4%).

Со стороны крови и лимфатической системы (обозначенные в исследованиях как клинически значимые): нейтропения 38% (33%) и 32% (28%); тромбоцитопения 14% (10%) и 7% (3%); лейкопения 6% (4%) и 2% (<1%).

Общие нарушения и состояния в месте введения: гипертермия 9% (<1%) и 7% (<1%).

Со стороны ЖКТ: диарея 10% (2%) и 8% (<1%); запор 8% (0%) и 5% (0%).

Инфекции и инвазии: назофарингиты 6% (<1%) и 3% (0%); инфекция мочевого тракта 5% (1%) и 2% (<1%).

Ниже суммированы данные 1-й стадии об изменениях лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, возникавших у ≥5% пациентов и по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с критериями общей терминологии для побочных реакций, принятыми Национальным институтом здоровья и Национальным институтом рака США (CTCAE); первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=241) и вторая — для хлорамбуцила в виде монотерапии (N=116); в скобках — для степеней тяжести 3–4).

Гематологические показатели: нейтропения 78% (48%) и 53% (27%); лимфопения 80% (40%) и 9% (3%); лейкопения 84% (37%) и 12% (<1%).

Биохимические показатели: гипокальциемия 38% (3%) и 33% (2%); гиперкалиемия 33% (5%) и 18% (3%); гипонатриемия 30% (8%) и 12% (3%); АСТ 29% (1%) и 16% (0%); увеличение уровня креатинина 30% (<1%) и 20% (2%); АЛТ 27% (2%) и 16% (0%); гипоальбуминемия 22% (<1%) и 15% (<1%); увеличение уровня ЩФ 18% (0%) и 11% (0%); гипокалиемия 15% (1%) и 5% (<1%).

Ниже суммированы данные 2-й стадии об изменениях лабораторных показателей по сравнению с исходным уровнем, возникавших у ≥5% пациентов и по крайней мере на 2% чаще при добавлении обинутузумаба к терапии хлорамбуцилом (классификация приведена в соответствии с CTCAE, первая цифра для побочных реакций всех степеней тяжести при применении комбинации обинутузумаб + хлорамбуцил (N=336) и вторая — для комбинации ритуксимаб + хлорамбуцил (N=321); в скобках — для степеней тяжести 3–4).

Гематологические показатели: нейтропения 76% (46%) и 69% (41%); лимфопения 80% (39%) и 50% (16%); лейкопения 84% (35%) и 62% (16%); тромбоцитопения 48% (13%) и 40% (8%); анемия 39% (10%) и 37% (10%).

Биохимические показатели: гипокальциемия 37% (3%) и 32% (<1%); гиперкалиемия 14% (1%) и 10% (<1%); гипонатриемия 26% (7%) и 18% (2%); АСТ 27% (2%) и 21% (<1%); АЛТ 28% (2%) и 21% (1%); гипоальбуминемия 23% (<1%) и 16% (<1%).

Инфузионные реакции. Частота ИР составила 65% после первой инфузии обинутузумаба. Доля ИР 3-й или 4-й степени тяжести была 20%, 7% пациентов прервали терапию. При последующих инфузиях частота ИР составил 3% после второй инфузии 1000 мг и <1% после следующих инфузий. Не было отмечено ИР 3-й или 4-й степени тяжести при последующих инфузиях.

Во время испытания 47 из 53 первых пациентов (89%) испытали ИР. После этого в протокол испытаний были внесены изменения, предусматривающие обязательную премедикацию ГКС, антигистаминными ЛС и парацетамолом. Кроме того, первая доза была разделена на две инфузии (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2). После применения смягчающих мер 74 из 140 пациентов (53%), к которым были применены эти меры, испытали ИР при применении первой дозы 1000 мг (64 пациента в день 1, 3 пациента в день 2 и 7 пациентов в оба дня) и <3% — при получении следующих доз.

Нейтропения. Частота случаев нейтропении, расцененных как побочная реакция, составила 38% при добавлении обинутузумаба к лечению и 32% при добавлении ритуксимаба к лечению, из них случаи тяжелой нейтропении — 1% и <1% соответственно. Доля случаев нейтропении с поздней манифестацией (случаи, возникающие через 28 дней после завершения лечения или позже) составила 16% при добавлении обинутузумаба к лечению и 12% при добавлении ритуксимаба к лечению.

Инфекция. Частота случаев инфекций в схемах лечения с добавлением обинутузумаба и ритуксимаба была схожей и составила 38 и 37% соответственно, инфекции 3–4-й степени тяжести возникали в 11 и 13% случаев соответственно. Летальный исход наблюдался в 1% случаев при обеих схемах лечения.

Тромбоцитопения. В целом частота случаев тромбоцитопении, расцененных как побочная реакция, была выше при добавлении обинутузумаба к терапии (14%) по сравнению с терапией с добавлением ритуксимаба (7%); частота случаев побочных реакций 3–4-й степени тяжести составляла 10 и 3% соответственно. Основной вклад в это различие между схемами лечения внесли случаи, возникавшие в течение первого цикла терапии. Частота случаев тромбоцитопении (все степени тяжести) в первый цикл терапии составила 11 и 3% для схемы с обинутузумабом и ритуксимабом соответственно, в т.ч. 8 и 2% случаев 3–4-й степени тяжести соответственно. В схеме лечения с применением обинутузумаба у 4% пациентов развилась острая тромбоцитопения (возникшая в течение 24 ч после инфузии обинутузумаба).

Общая частота случаев кровотечения и случаев кровотечения с летальным исходом была схожей в обеих схемах лечения — 3 случая в схеме лечения с добавлением ритуксимаба и 4 случая при применении обинутузумаба. Все случаи кровотечения с летальным исходом у пациентов, получавших обинутузумаб, возникли в 1-м цикле лечения.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Случаи СЛО зарегистрированы у 2% пациентов, получавших обинутузумаб, по сравнению с 0% пациентов, получавших ритуксимаб.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы. Побочные реакции со стороны скелетно-мышечной системы (по классификации MedDRA), включая боль, наблюдались чаще при добавлении обинутузумаба к терапии по сравнению с ритуксимабом (18 и 15% соответственно).

Повышение уровня печеночных ферментов. У пациентов, получавших обинутузумаб в ходе клинических испытаний и имевших нормальные исходные уровни печеночных ферментов (АСТ, АЛТ и ЩФ), наблюдались случаи повышения уровня печеночных ферментов. Эти случаи чаще всего возникали в течение 24–48 ч первой инфузии. У некоторых пациентов повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось одновременно с ИР и СЛО. В основном исследовании не обнаружено клинически значимых различий в случаях гепатотоксических побочных реакций при применении всех схем лечения (4% пациентов при лечении с применением обинутузумаба). Свой вклад в развитие этих случаев может также внести применение ЛС, используемых для предотвращения ИР (например парацетамол). Следует проводить мониторинг функции печени во время лечения, в особенности в течение 1-го цикла, и предусмотреть прерывание или прекращение лечения вследствие гепатотоксичности.

Иммуногенность. В период лечения и после лечения с применением обинутузумаба образцы сыворотки пациентов, ранее не получавших лечение по поводу ХЛЛ, тестировались на наличие антител к обинутузумабу. Положительную реакцию на наличие антител к обинутузумабу в одной или нескольких временных точках имели 7% (18 из 271) пациентов, получавших обинутузумаб. Нейтрализующая активность антител к обинутузумабу не оценивалась.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемого метода анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительных реакций в конкретном тесте может зависеть от ряда факторов, включая методику обработки образца, время отбора образца, лекарственное взаимодействие, наличие сопутствующего лечения и сопутствующего заболевания. Поэтому сравнение частоты случаев обнаружения антител к обинутузумабу с аналогичным показателем для других ЛС может вводить в заблуждение.

Клиническая значимость наличия антител к обинутузумабу неизвестна.

Данные дополнительных клинических испытаний. Ухудшение существующих сердечных состояний: у пациентов, получавших обинутузумаб, наблюдались случаи острого сердечного приступа с летальным исходом.

Специальных исследований взаимодействия с другими ЛС не проводилось.

ЛС нельзя полностью исключить.>

В/в.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата и номер серии. Замена обинутузумаба на какое-либо другое биологическое ЛС требует согласования с лечащим врачом. Иформация, представленная в инструкции на торговое название препарата, содержащего обинутузумаб, относится только к данному лекарственному препарату.

Инфузионные реакции. Наболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих обинутузумаб, были ИР, развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг обинутузумаба. Комплекс мер по предупреждению ИР — применение подходящего ГКС, перорального анальгетика/антигистаминного ЛС, пропуск приема антигипертензивного препарата утром в день первой инфузии, а также поэтапное введение дозы в цикле 1 — позволяет снизить частоту ИР, за исключением ИР 3–4-й степени.

Частота и тяжесть ИР существенно уменьшались после введения первых 1000 мг обинутузумаба, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались. В основном наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее, известно также о тяжелых и угрожающих жизни ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (например анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой (например с высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови при XЛЛ (>25·10⁹/л) риск развития тяжелых ИР повышен.

Если у пациента развивается ИР, следует скорректировать скорость инфузии в зависимости от степени тяжести наблюдаемой реакции.

При развитии ИР 4-й степени следует прервать инфузию и полностью прекратить терапию.

При развитии ИР 3-й степени следует временно приостановить инфузию и провести медикаментозную терапию, необходимую для устранения симптомов.

При развитии ИР 1–2-й степени следует замедлить инфузию и провести необходимую симптоматическую терапию.

После разрешения симптомов ИР инфузию можно возобновить (за исключением случаев ИР 4-й степени) со скоростью в 2 раза ниже, чем скорость, при которой развились ИР. Если у пациента не наблюдается повторение того же самого нежелательного явления той же самой степени тяжести, можно повышать скорость инфузии с тем же шагом и интервалом, которые рекомендованы. Если скорость возобновленной инфузии переносится плохо, необходимо следовать рекомендациям по скорости инфузии для цикла 1, день 1 и день 2.

Терапию обинутузумабом следует полностью прекратить в случае развития:

- угрожающих жизни острых респираторных симптомов;

- ИР 4-й степени (угрожающих жизни);

- повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3-й степени.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии обинутузумаба возможно понижение АД. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными ЛС в течение 12 ч перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 ч после введения обинутузумаба. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных ЛС у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.

Реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия. На фоне терапии обинутузумабом возможно развитие анафилаксии. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности или ИР. Если во время инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено, и терапию обинутузумабом следует отменить.

Терапия обинутузумабом противопоказана пациентам с установленной IgE-опосредованной гиперчувствительностью к данному ЛС.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Наблюдались случаи СЛО. Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием лимфоцитов в периферической крови и/или почечной недостаточностью (Cl креатинина <70 мл/мин) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических ЛС (например аллопуринол или другие альтернативные препараты) до начала инфузии. Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведение поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.

Нейтропения. Наблюдались случаи серьезной и угрожающей жизни нейтропении, включая фебрильную. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения симптомов. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Сообщалось о случаях нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении, продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.

Тромбоцитопения. Наблюдались случаи серьезной и угрожающей жизни тромбоцитопении, в т.ч. острой тромбоцитопении, которая развивалась в течение 24 ч после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом.

Взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена.

В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В серьезных или угрожающих жизни случаях следует рассмотреть возможность отложить введение обинутузумаба. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо обращать внимание на прием сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.

Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца. При наличии у пациентов сопутствующих заболеваний сердца возможно развитие аритмии (в частности фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности. Данные явления могут развиться во время ИР и иметь летальный исход. Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации, избегая образования избытка жидкости в организме.

Инфекции. Обинутузумаб не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении обинутузумаба пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.

Реактивация вируса гепатита В. На фоне применения анти-CD20-ЛС возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью; возможен летальный исход.

Перед назначением обинутузумаба всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, НВсАb-статуса, а также дополнительных маркеров согласно установленной местной практике. Обинутузумаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В перед назначением обинутузумаба требуется консультация врача-гепатолога. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.

Прогрессирующая мультиочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). При развитии новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо провести диагностику для исключения ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения. Часто наблюдаются моторные симптомы, ассоциированные с пирамидными нарушениями (в частности мышечная слабость, паралич, нарушения чувствительности), мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения, аномалии чувствительности. Возможны нарушения высших корковых функций, такие как афазия или визуально-пространственная дезориентация. Диагностика ПМЛ может включать консультацию врача-невролога, проведение МРТ головного мозга и люмбальную пункцию для анализа спинномозговой жидкости на содержание ДНК полиомавируса человека (JC-вирус). Терапию обинутузумабом необходимо остановить на время проведения обследования и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность приостановки или снижения интенсивности сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.

Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии обинутузумабом не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин), получающих лечение обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами с Cl креатинина ≥50 мл/мин.

Различия в эффективности между пациентами с Cl креатинина <50 мл/мин и пациентами с Cl креатинина ≥50 мл/мин отсутствуют.

Пациенты пожилого и старческого возраста. У пациентов с XЛЛ в возрасте ≥75 лет, получающих терапию обинутузумабом в комбинации c хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом может быть выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами моложе 75 лет отсутствуют.

Беременность и период грудного вскармливания. Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективныe методы контрацепции в период лечения обинутузумабом и в течение 18 мес после окончания терапии. Новорожденным, чьи матери получали обинутузумаб во время беременности, нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у них не восстановится до нормы.

Обинутузумаб проникает в молоко животных. Грудное вскармливание не рекомендуется на время лечения и как минимум в течение 18 мес после введения последней дозы обинутузумаба.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние обинутузумаба на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии ИР и других нежелательных реакций рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

Реактивация вируса гепатита B. У пациентов, получавших анти-CD20-антитела, такие как обинутузумаб, возможна реактивация вируса гепатита B (HBV), в некоторых случаях приводящая к фульминантному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти. Реактивация HBV отмечалась у пациентов с положительным тестом на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и также у пациентов с отрицательным тестом на HBsAg, но положительной реакцией на антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита B (anti-HBc). Реактивация HBV также возникала и у пациентов с разрешившейся инфекцией гепатита B (т.е. HBsAg-отрицательные, anti-HBc-положительные и с положительной реакцией на антитела к поверхностному антигену гепатита B (anti-HBs). Событие реактивации HBV определялось как внезапное увеличение репликации HBV, проявляющееся в виде быстрого повышения уровня ДНК HBV в сыворотке крови или в определении HBsAg у пациентов, ранее имевших отрицательный HBsAg-статус и положительный anti-Hbc-статус. Реактивация репликации HBV часто сопровождалась развитием гепатита, т.е. повышением уровня трансаминаз, и в тяжелых случаях — увеличением уровня билирубина, печеночной недостаточностью и смертью.

Перед началом лечения обинутузумабом всем пациентам следует пройти скрининг на HBV путем измерения HBsAg и anti-HBc. Пациентам с выявленной инфекцией гепатита B (HBsAg-положительная проба, независимо от наличия антител, или HBsAg-отрицательная, но anti-HBc-положительная проба) требуется консультация врача с опытом ведения больных с гепатитом B для соответствующего мониторинга и назначения анти-HBV терапии.

В ходе лечения обинутузумабом и на протяжении нескольких месяцев после лечения следует наблюдать пациентов со случаями текущей или предшествовавшей инфекции HBV с целью выявления клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации HBV.

Имеются cообщения о случаях реактивации HBV при применении других анти-CD20-цитолитических-антител, требовавших завершения лечения.

При развитии реактивации HBV в процессе лечения обинутузумабом следует немедленно прекратить применение обинутузумаба и любую сопутствующую химиотерапию и назначить соответствующую терапию. Возобновление применения обинутузумаба у пациентов с разрешенным эпизодом реактивации HBV должно обсуждаться с врачом, имеющим опыт ведения больных гепатитом B. Имеются ограниченные данные о безопасности возобновления применения обинутузумаба у пациентов с развившейся реактивацией HBV.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). У пациентов, получавших обинутузумаб, наблюдались случаи развития инфекции, вызванной вирусом JC (полиомавирус человека 2), приводящие к ПМЛ, которая может иметь смертельный исход. Следует проводить диагностику ПМЛ у пациентов при обнаружении новых или изменениях в существующих неврологических симптомах. Оценка ПМЛ включает (но не ограничивается) консультацию невролога, проведение МРТ мозга и люмбальную пункцию. Следует прекратить применение обинутузумаба и рассмотреть вопрос о прекращении или уменьшении интенсивности сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии у пациентов с выявленной ПМЛ.

Инфузионные реакции. Применение обинутузумаба может вызвать тяжелые и угрожающие жизни ИР. ИР на инфузию первых 1000 мг обинитузумаба испытали 2/3 пациентов. ИР могут возникать и при последующих инфузиях. Симптомы ИР могут включать гипотензию, тахикардию, одышку и респираторные симптомы (например бронхоспазм, раздражение гортани и горла, тяжелое дыхание, ларингеальный отек). Другими обычными симптомами являются тошнота, рвота диарея, гипертензия, приливы, головная боль, гипертермия и озноб (см. «Побочные действия»).

Следует проводить премедикацию пациентов парацетамолом, антигистаминными ЛС и ГКС. Для разрешения ИР требуется принятие мер, принятых в лечебном учреждении (например ГКС, эпинефрин, бронхорасширяющее ЛС и/или кислород). В начале инфузии необходимо тщательное наблюдение за пациентами. ИР возникали в течение 24 ч применения обинутузумаба.

Пациенты с любой ИР 4-й степени тяжести, включая (но не ограничиваясь) анафилактическую реакцию, острые респираторные симптомы, угрожающие жизни или другие ИР, угрожающие жизни: необходимо остановить инфузию и отменить применение обинутузумаба.

Пациенты с 1, 2 или 3-й степенью тяжести ИР: 3-я степень тяжести ИР — прервать инфузию до разрешения симптомов; 1-я или 2-я степень тяжести — прервать инфузию или снизить скорость инфузии и осуществлять меры по контролю и разрешению симптомов.

У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца и легких требуется более частый мониторинг во время инфузии и в постинфузионный период, т.к. эти пациенты в большей степени подвержены риску развития более тяжелых ИР. Одной из ИР при инфузии обинутузумаба может быть гипотензия. Следует рассмотреть возможность отказа от антигипертензивной терапии за 12 ч до начала инфузии, во время каждой инфузии и в первый час после применения обинутузумаба, если АД остается стабильным. У пациентов с повышенным риском развития гипертонического криза следует оценить соотношение польза/риск от отмены антигипертензивной терапии.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). В течение 12–24 ч после первой инфузии могут возникнуть острая почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия и/или гиперфосфатемия вследствие СЛО. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким числом циркулирующих лимфоцитов (>25·10⁹/л) находятся в зоне более высокого риска развития СЛО, и таким пациентам должна проводиться соответствующая профилактика лизиса опухоли антигиперурикемическими ЛС (например аллопуринол) и гидратация за 12–24 до начала инфузии обинутузумаба. Для лечения СЛО требуется корректировка электролитных нарушений, контроль почечной функции и водно-электролитного баланса и проведение поддерживающего лечения, включая, при необходимости, диализ.

Инфекции. Во время и после терапии обинутузумабом могут возникать тяжелые бактериальные, грибковые и новые вирусные инфекции или реактивация вирусных инфекций. Не следует назначать обинутузумаб пациентам с активной формой инфекции. Пациенты с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе находятся в зоне повышенного риска развития инфекции.

Нейтропения. В клинических испытаниях обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом вызывал нейтропению 3-й или 4-й степени тяжести у 34% пациентов. Пациенты с нейтропенией 3–4-й степени тяжести до разрешения симптомов должны находиться под регулярным контролем с проведением лабораторных тестов. Следует предвидеть, оценивать и лечить любые симптомы или признаки развивающейся инфекции.

Нейтропения может возникать с поздней манифестацией (более чем 28 дней после завершения лечения) и/или быть пролонгированной (длительность более 28 дней).

Пациенты с признаками нейтропении должны в качестве профилактики получать антимикробные ЛС в течение всего периода лечения. Следует рассмотреть применение противовирусных и противогрибковых ЛС для профилактики.

Тромбоцитопения. В клинических испытаниях обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом вызывал тромбоцитопению 3-й или 4-й степени тяжести у 11% пациентов. В 5% случаев в течение 24 ч после инфузии обинутузумаба возникала острая тромбоцитопения. Имеются также сообщения о летальных случаях кровотечения во время первого цикла лечения обинутузумабом.

Необходим регулярный мониторинг всех пациентов для обнаружения случаев тромбоцитопении и кровотечения, в особенности в течение первого цикла. У пациентов с тромбоцитопенией 3–4-й степени тяжести требуется более частый контроль числа тромбоцитов до разрешения тромбоцитопении. Следует рассмотреть вопрос о задержке введения последующих доз обинутузумаба и хлорамбуцила или снижении дозы хлорамбуцила. Может потребоваться трансфузия компонентов крови (т.е. трансфузия тромбоцитов). Следует воздержаться от сопутствующей терапии, которая может увеличить риск развития кровотечений (ингибиторы агрегации тромбоцитов, антикоагулянты), в особенности в первом цикле.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми или аттенуированными вирусными вакцинами в период лечения или после лечения обинутузумабом не изучались. Не рекомендуется иммунизация живыми вирусными вакцинами во время лечения и до восстановления статуса В-клеток.

Опыт превышения рекомендованной дозы обинутузумаба отсутствует. Изучено применение доз от 50 до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.

При случайном превышении дозы обинутузумаба необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.