Олапариб* (Olaparib)

4-[[3-[4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-карбонил]-4-фторфенил]метил]-2H-фталазин-1-он

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Олапариб является сильным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP) — PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Было показано, что олапариб в монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими средствами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменились и отделились от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP-ДНК и возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками.

На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины.

Определение мутации гена BRCA

Олапариб может быть назначен пациентам, если они имеют подтвержденную или предположительно повреждающую герминальную (наследственную) мутацию гена BRCA (мутация, которая нарушает нормальное функционирование гена в клетках и тканях всего организма) или соматическую мутацию в опухолевых клетках (определяется соответствующим валидированным тестом).

Фармакокинетика

Фармакокинетика олапариба в дозе 400 мг 2 раза в сутки характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 8,6 л/ч, кажущимся V_d примерно 167 л и T_1/2 11,9 ч.

Абсорбция. После приема внутрь олапариба абсорбция проходит быстро, С_mах обычно достигается через 1–3 ч после приема. При многократном применении равновесные экспозиции достигаются примерно через 3–4 сут, заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием с пищей замедляет скорость всасывания (T_max увеличивается на 2 ч) и немного увеличивает абсорбцию олапариба (AUC увеличивается примерно на 20%). Поэтому рекомендуется принимать олапариб как минимум через 1 ч после еды и воздерживаться от приема пищи в течение последующих 2 ч.

Распределение. В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме олапариба по 400 мг 2 раза в сутки.

Метаболизм. In vitro изофермент цитохрома Р450 CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме олапариба. После приема внутрь ¹⁴С-олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженном в моче и кале (15 и 6% от дозы соответственно). Метаболизм олапариба протекает интенсивно, в основном путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятой дозы. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6 и 5% радиоактивности соответственно).

In vitro олапариб не ингибировал или вызывал минимальное ингибирование изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 или CYP2Е1, и не предполагается, что он будет являться клинически значимым, зависимым от времени ингибитором любого из изоферментов цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором ОАТР1В3, ОАТ1 или MRP2.

Выведение. После однократного приема ¹⁴С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник, в основном в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Влияние нарушения функции почек на экспозицию олапариба не изучалось. Олапариб можно назначать пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина >50 мл/мин). Данные о применении олапариба у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин) или тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены.

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на экспозицию олапариба не изучалось. Поэтому применение олапариба у пациентов с нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина в сыворотке >1,5×ВГН) противопоказано.

Пожилой возраст. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Популяционный анализ имеющихся данных не обнаружил связи между плазменными концентрациями олапариба и возрастом пациентов.

Масса тела. Отсутствуют данные у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) или дефицитом массы тела (ИМТ <18 кг/м²). Популяционный анализ имеющихся данных не подтверждает влияние массы тела пациента на плазменные концентрации олапариба.

Расовая принадлежность. Данных для оценки потенциального влияния расовой принадлежности на параметры фармакокинетики олапариба недостаточно, т.к. опыт его клинического применения основывается главным образом на пациентах европеоидной расы (94% пациентов, включенных в популяционный анализ, были европеоидной расы). При анализе имеющихся ограниченных данных не отмечено явных различий параметров фармакокинетики олапариба у японских пациентов и пациентов европеоидной расы.

Дети. Исследования фармакокинетики олапариба у детей не проводились.

У женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность до начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам в пременопаузе перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 мес после последнего приема олапариба. Учитывая возможность лекарственного взаимодействия олапариба и гормональных контрацептивов, во время терапии следует рассмотреть возможность использования дополнительного негормонального метода контрацепции и регулярно проводить тест на беременность (см. «Взаимодействие»).

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая серьезные тератогенные эффекты и влияние на эмбриофетальную выживаемость у самок крыс при более низких системных экспозициях, чем наблюдаемые у людей при применении олапариба в терапевтических дозах. Отсутствуют данные об использовании олапариба у беременных женщин, однако исходя из механизма действия, олапариб не следует применять во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 мес после приема последней дозы.

Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных. Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в грудное молоко женщин. Прием олапариба противопоказан в период грудного вскармливания. Учитывая фармакологические свойства олапариба, грудное вскармливание противопоказано в течение 1 мес после приема последней дозы (см. «Противопоказания»).

Фертильность. Отсутствуют клинические данные о влиянии олапариба на фертильность. В исследованиях на животных не наблюдалось влияние олапариба на оплодотворение, но выявлено нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.

Серозный эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный перитонеальный рак высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) и/или соматической (возникшей в клетках опухоли) мутации гена BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии (поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве).

У женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность до начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам в пременопаузе перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 мес после последнего приема олапариба. Учитывая возможность лекарственного взаимодействия олапариба и гормональных контрацептивов, во время терапии следует рассмотреть возможность использования дополнительного негормонального метода контрацепции и регулярно проводить тест на беременность (см. «Взаимодействие»).

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая серьезные тератогенные эффекты и влияние на эмбриофетальную выживаемость у самок крыс при более низких системных экспозициях, чем наблюдаемые у людей при применении олапариба в терапевтических дозах. Отсутствуют данные об использовании олапариба у беременных женщин, однако исходя из механизма действия, олапариб не следует применять во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 мес после приема последней дозы.

Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных. Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в грудное молоко женщин. Прием олапариба противопоказан в период грудного вскармливания. Учитывая фармакологические свойства олапариба, грудное вскармливание противопоказано в течение 1 мес после приема последней дозы (см. «Противопоказания»).

Фертильность. Отсутствуют клинические данные о влиянии олапариба на фертильность. В исследованиях на животных не наблюдалось влияние олапариба на оплодотворение, но выявлено нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.

Совместный прием с сильными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A и ингибиторами P-gp.

Повышенная чувствительность к олапарибу; нарушение функции почек средней и тяжелой степени; нарушение функции печени (повышение концентрации билирубина в сыворотке >1,5×ВГН); беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 мес после последнего приема олапариба); возраст до 18 лет (данные отсутствуют).

Монотерапия олапарибом ассоциировалась с нежелательными реакциями обычно слабой или умеренной степени тяжести (1-я или 2-я степень по классификации СТСАЕ), не требующими прекращения терапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию олапарибом (>10%), были тошнота, рвота, диарея, диспепсия, повышенная утомляемость, головная боль, извращение вкуса, снижение аппетита, головокружение, анемия, нейтропения, лимфопения, увеличение среднего объема эритроцитов и повышение концентрации креатинина.

Ниже приведены нежелательные реакции, выявленные у пациентов, получавших монотерапию олапарибом в завершенных клинических исследованиях. Нежелательные реакции представлены с использованием предпочтительных терминов по классам систем и органов и с указанием частоты возникновения в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания

Все степени тяжести: очень часто — снижение аппетита.

3-я степень тяжести и выше: нечасто — снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Все степени тяжести: очень часто — головная боль, головокружение, извращение вкуса.

3-я степень тяжести и выше: нечасто — головная боль, головокружение.

Со стороны органов пищеварения:

Все степени тяжести: очень часто — тошнота рвота, диарея, диспепсия; часто — боль в верхней части живота, стоматит.

3-я степень тяжести и выше: часто — тошнота рвота, диарея; нечасто — боль в верхней части живота, стоматит.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Все степени тяжести: очень часто — повышенная утомляемость (включая астению).

3-я степень тяжести и выше: часто — повышенная утомляемость (включая астению).

Изменение параметров лабораторных и инструментальных исследований

Все степени тяжести: очень часто — анемия (снижение концентрации Hb)^1,2, нейтропения (снижение абсолютного количества нейтрофилов)^1,2, лимфопения (снижение количества лимфоцитов)^1,2, повышение концентрации креатинина в крови^1,4, увеличение среднего объема эритроцитов^1,3; часто — тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов)^1,2.

3-я степень тяжести и выше: очень часто — анемия (снижение концентрации Hb)^1,2, лимфопения (снижение количества лимфоцитов)^1,2; часто — нейтропения (снижение абсолютного количества нейтрофилов)^1,2, тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов)^1,2; нечасто — повышение концентрации креатинина в крови^1,4.

¹Приведена частота отклонений результатов лабораторных исследований, а не отмеченных нежелательных реакций.

²Снижение концентрации Hb, абсолютного количества нейтрофилов, количества тромбоцитов и лимфоцитов были 2-й степени тяжести или выше.

³Увеличение среднего объема эритроцитов выше ВГН от исходного значения. Показатель возвращался к норме после прекращения терапии, без клинических последствий.

⁴Данные из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана увеличения (изменение в процентах от исходного значения) до 23% остается постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращается к исходному значению без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходно была 0-я степень тяжести, а у 10% больных — 1-я степень тяжести.

Описание некоторых нежелательных реакций

Проявления токсичности со стороны ЖКТ часто отмечаются на фоне терапии олапарибом, обычно представлены явлениями 1-й или 2-й степени тяжести и являются периодическими. Эти явления могли купироваться приостановкой терапии, снижением дозы и/или сопутствующими ЛС (например противорвотные средства). Профилактический прием противорвотных средств не требуется.

Анемия и другие явления гематологической токсичности обычно были 1-й или 2-й степени тяжести, однако отмечено и развитие явлений 3-й и более высоких степеней тяжести. Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 мес терапии и затем — периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии, снижения дозы и/или дополнительного лечения.

Дети. Исследования с участием детей не проводились.

Другие особые группы пациентов. Данные о применении олапарибаа у пожилых пациентов (возраст >75 лет) и пациентов неевропеоидной расы ограничены.

Исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Фармакодинамические взаимодействия

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС, включая повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза олапариба, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми средствами.

Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными средствами. Поэтому в случае применения таких комбинаций следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других ЛС на олапариб. Метаболический клиренс олапариба происходит преимущественно с участием изоферментов CYP3A4/5. Клинические исследования по изучению взаимодействия с известными ингибиторами или индукторами CYP3A не проводились. Поэтому рекомендуется избегать одновременное применение олапариба с известными сильными ингибиторами (например итраконазол, телитромицин, кларитромицин, усиленные ингибиторы протеазы, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или индукторами (например фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и препараты зверобоя продырявленного) этих изоферментов (см. «Меры предосторожности»).

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp. Клинические исследования, оценивающие влияние известных ингибиторов и индукторов P-gp на олапариб, не проводились.

Влияние олапариба на другие ЛС. Олапариб может подавлять изофермент цитохрома CYP3A4 in vitro, и нельзя исключить возможность повышения экспозиции субстратов этого изофермента in vivo. Поэтому следует с осторожностью применять субстраты CYP3A4 в комбинации с олапарибом, особенно ЛС с узким терапевтическим действием (например симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин).

Неизвестно может ли олапариб индуцировать изоферменты CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и P-gp. Поэтому нельзя исключать, что олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Меры предосторожности»).

В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-gp, также было показано ингибирование BRCP, ОАТР1В1, ОСТ1 и ОСТ2. Нельзя исключать, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов P-gp (например статины, дигоксин, дабигатран, колхицин), BRCP (например метотрексат, розувастатин, сульфасалазин), ОАТР1В1 (например бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например метформин), ОСТ2 (например сывороточный креатинин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым ЛС из группы статинов.

Внутрь.

Гематологическая токсичность

Гематологическая токсичность зарегистрирована у пациентов, получавших олапариб, включая клинические диагнозы и/или лабораторные отклонения слабой или умеренной степени (1-я или 2-я степени тяжести) — анемия, нейтропения, тромбоцитопения и лимфопения. Пациенты не должны начинать терапию олапарибом, пока их состояние не восстановится после проявления гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация Hb, количество тромбоцитов и количество нейтрофилов должны быть в пределах нормы или 1-й степени тяжести). Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 мес терапии и затем — периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения.

Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или необходимость частых гемотрансфузий, терапию олапарибом следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения от нормы гематологических показателей сохраняются спустя 4 нед после прекращения приема, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого количества пациентов, получавших олапариб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами; большинство случаев завершились летальным исходом. Длительность терапии олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии МДС/ОМЛ колебалась от <6 мес до >2 лет. Случаи представляли собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ, большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной (наследственной) мутации гена BRCA, и у некоторых пациентов в анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали другие ЛС, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии олапарибом рекомендуется назначить больному соответствующую терапию. Если рекомендуется дополнительная противоопухолевая терапия, то прием олапариба следует прекратить и не назначать в комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

Пневмонит

Пневмонит зарегистрирован у небольшого числа пациентов, получавших олапариб, и некоторые случаи имели летальный исход. Сообщения о пневмоните не имели клинической закономерности и характеризовались наличием предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легкие, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). Если у пациента отмечены новые симптомы или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию олапарибом следует приостановить и незамедлительно провести обследование. При подтверждении диагноза пневмонит терапию олапарибом следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Эмбриофетальная токсичность

Вследствие механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может вызвать нарушение развития плода в случае приема его беременной женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывал неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцировал развитие значительных дефектов у плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека при применении в рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза в сутки.

Беременность/контрацепция

Олапариб противопоказан во время беременности. Его не следует применять у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 мес после последнего приема олапариба (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Взаимодействие с другими ЛС

Следует избегать применения олапариба одновременно с сильными индукторами или ингибиторами изоферментов CYP3A (см. «Взаимодействие»).

Если пациенту, уже получающему олапариб, требуется терапия ингибитором изоферментов CYP3A или P-gp, то рекомендуется внимательно контролировать нежелательные явления, связанные с олапарибом, и купировать эти явления путем снижения дозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При применении олапариба может возникать астения, повышенная утомляемость и головокружение, пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Симптомы передозировки олапариба не установлены, специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.