Олодатерол* (Olodaterol)

6-Гидрокси-8-[(1R)-1-гидрокси-2-[[1-(4-метоксифенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]этил]-4H-1,4-бензоксазин-3-он (и в виде гидрохлорида)

Фармакологическое действие - бронходилатирующее, бета₂-адреномиметическое.

Фармакодинамика

Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к бета₂-адренорецепторам. Активация бета₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе цАМФ. Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом бета₂-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч. Бета₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладких мышцах дыхательных путей, но и на поверхности многих других клеток, в т.ч. в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция бета₂-рецепторов в сердце не известна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов.

Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин–2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (пo сравнению с исходным значением), который по мере повышения дозы в среднем возрастал с 1,6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг).

Не было обнаружено каких-либо тенденций к изменению средних величин ЧСС или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы олодатерола (5 или 10 мкг) или от времени.

Электрофизиология. Влияние олодатерола на интервал QT/QTc на ЭКГ было исследовано у 24 здоровых мужчин и женщин-добровольцев в двойном слепом рандомизированном плацебо- и актив-контролируемом (моксифлоксацин) исследовании при однократных дозах олодатерола 10, 20, 30 и 50 мкг. Было отмечено дозозависимое удлинение интервала QTcI (интервал QT, скорректированный в соответствии с методом индивидуальной коррекции). Максимальные значения (односторонний 95% верхний доверительный предел) отличия QTcI от плацебо после базовой коррекции составляли 2,5 (5,6) мс, 6,1 (9,2) мс, 7,5 (10,7) мс и 8,5 (11,6) мс при дозах олодатерола 10, 20, 30 и 50 мкг соответственно.

Влияние олодатерола в дозах 5 и 10 мкг на ЧСС и ритм сердца оценивали с помощью непрерывной 24-часовой записи ЭКГ (холтеровское мониторирование) в подгруппе 772 пациентов в 48-недельных плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3. Не было обнаружено каких-либо тенденций к изменению средних значений ЧСС или числа и типа экстрасистол в зависимости от дозы или времени. Не обнаружено значимых изменений параметров экстрасистол в конце лечения по сравнению с исходными показателями для доз олодатерола 5 мкг, 10 мкг и плацебо.

Исследования показали: применение олодатерола в дозе 5 мкг 1 раз в день, утром, приводило к значительному улучшению (р<0,0001) функции легких в течение 5 мин после первой дозы (среднее увеличение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) составляло 0,13 л по сравнению с исходным значением до лечения 1,18 л). Существенное улучшение функции легких сохранялось в течение 24 ч, среднее увеличение AUC_0–3 ОФВ₁ составляло 0,162 л по сравнению с плацебо, р<0,0001; среднее увеличение базального (через 24 ч) ОФВ₁ составляло 0,071 л по сравнению с плацебо, р<0,0001.

В двух исследованиях переносимости физической нагрузки было установлено, что олодатерол по сравнению с плацебо увеличивает время до наступления усталости (соответственно на 14% р=0,0002 и на 11,8% р=0,0018). Олодатерол по сравнению с плацебо так же уменьшает гиперинфляцию легких (функциональную остаточную емкость легких), что приводит к увеличению емкости вдоха в покое и во время осуществления физической нагрузки.

Фармакокинетика

Фармакокинетика олодатерола носит линейный характер. При однократном ингаляционном применении доз, составлявших от 5 до 70 мкг, а также после многократного применения олодатерола 1 раз в день в дозах, составлявших от 2 до 20 мкг, системное воздействие увеличивалось пропорционально повышению дозы. После повторного ежедневного применения олодатерола равновесное состояние достигалось через 8 дней, а степень воздействия увеличивалась в 1,8 раза по сравнению с применением однократной дозы.

Всасывание. Олодатерол быстро всасывается, C_max в плазме обычно достигается в течение 10–20 мин после ингаляции. У здоровых добровольцев после ингаляции абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема внутрь в виде раствора была <1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

Распределение. Олодатеролу после ингаляционного применения и в/в введения свойственна мультикомпартментная кинетика распределения. V_d — 1110 л, что свидетельствует о хорошем распределении олодатерола по тканям. Связывание ^[14С]олодатерола с белками плазмы человека in vitro не зависит от концентрации и составляет примерно 60%.

Биотрансформация. Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из 6 идентифицированных метаболитов с бета₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения олодатерола в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышавших терапевтическую в 4 раза. В связи с этим считается, что фармакологическое действие обусловлено самим олодатеролом.

В О-деметилировании олодатерола участвуют изоферменты CYP2C9 и CYP2C8 цитохрома Р450 и (в незначительной степени) CYP3A4. В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы УДФ-ГТ — 2B7, 1A1, 1А7 и 1А9.

Выведение. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, почечный клиренс — 173 мл/мин. Конечный T_1/2 после в/в применения — 22 ч, после ингаляционного применения — примерно 45 ч.

После в/в введения ^[14С]олодатерола общая радиоактивная доза (включая исходное соединение и все метаболиты), выделявшаяся через почки, составляла 38%, после приема внутрь — 9%. Количество неизмененного олодатерола, выделявшегося через почки после в/в введения составляло 19%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% после приема внутрь. Более 90% дозы олодатерола выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь в течение 6 дней. После ингаляционного применения экскреция неизмененного олодатерола с мочой на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в равновесном состоянии 5–7% от величины дозы.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Изменение дозы олодатерола в зависимости от массы тела, пола и возраста не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с выраженным поражением почек (Cl креатинина <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с небольшим и умеренным поражением печени системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов со значительным поражением печени не изучалось.

Фармакокинетический мета-анализ показал, что возраст, пол, масса тела не оказывают влияние на системное воздействие олодатерола после ингаляции у пациентов с ХОБЛ. Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с выраженным нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) уровни олодатерола повышались примерно на 40%. Исследования у пациентов с нарушением функции почек умеренной или легкой степени не проведены.

Нарушение функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени изменение C_max и AUC олодатерола не отмечалось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с тяжелым поражением печени не изучалось.

Раса. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую дозу в 2 раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

Клинических данных о влиянии олодатерола на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлено влияние типичное для бета₂-адреномиметиков. Олодатерол не должен применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки.

Клинических данных о влиянии олодатерола на женщин, кормящих грудью, нет. Олодатерол не должен применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка.

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения олодатерола у беременных женщин не проведены. Применение олодатерола при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические, олодатерол оказывал тератогенное действие у кроликов.

Роды и родоразрешение. Адекватные и строго контролируемые исследования по влиянию олодатерола на роды не проведены. Поскольку бета-агонисты влияют на сократительную активность матки, использование олодатерола во время родов возможно только у тех пациенток, у которых преимущества терапии несомненно перевешивают риск.

Олодатерол и/или его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс. Возможно, олодатерол и/или его метаболиты проникают в молоко кормящих женщин. Исследований влияния олодатерола на организм младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не проведено. Следует проявлять осторожность при использовании олодатерола у кормящих женщин.

Бронхолитическое средство, бета₂-адреномиметик длительного действия.

Олодатерола гидрохлорид — белый или почти белый порошок, трудно растворим в воде, мало растворим в этаноле.

Длительная поддерживающая терапия ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему легких, для уменьшения обструкции дыхательных путей, улучшения качества жизни и переносимости физических нагрузок.

Клинических данных о влиянии олодатерола на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические дозы, установлено влияние типичное для бета₂-адреномиметиков. Олодатерол не должен применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки.

Клинических данных о влиянии олодатерола на женщин, кормящих грудью, нет. Олодатерол не должен применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка.

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения олодатерола у беременных женщин не проведены. Применение олодатерола при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические, олодатерол оказывал тератогенное действие у кроликов.

Роды и родоразрешение. Адекватные и строго контролируемые исследования по влиянию олодатерола на роды не проведены. Поскольку бета-агонисты влияют на сократительную активность матки, использование олодатерола во время родов возможно только у тех пациенток, у которых преимущества терапии несомненно перевешивают риск.

Олодатерол и/или его метаболиты экскретируются в молоко лактирующих крыс. Возможно, олодатерол и/или его метаболиты проникают в молоко кормящих женщин. Исследований влияния олодатерола на организм младенцев, находящихся на грудном вскармливании, не проведено. Следует проявлять осторожность при использовании олодатерола у кормящих женщин.

Сердечно-сосудистые заболевания, в.т.ч. нестабильная ИБС, нарушение сердечного ритма, удлинение интервала QT, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, судороги. У пациентов, в анамнезе которых отмечались инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшедствующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС>100 уд./мин.

Гиперчувствительность, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не определены).

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований олодатерола.

Олодатерол относится к группе бета₂-адреномиметиков длительного действия. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса бета-адреномиметиков, таких как: тахикардия, аритмия, сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, гипертензия или гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, бессонница, головокружение, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение.

Нарушения со стороны ССС: гипертензия.

Нарушения со стороны кожных покровов: сыпь.

Костно-мышечная система и связанные с ней заболевания соединительной ткани: артралгия.

Возникновение сыпи может рассматриваться как реакция гиперчувствительности на олодатерол. Возможны и другие реакции гиперчувствительности (как и в случае местного применения любых всасывающихся ЛС).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у больных ХОБЛ

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота возникновения неблагоприятных реакций, наблюдаемых в ходе клинического исследования ЛС не может непосредственно сравниваться с частотой побочных эффектов в других клинических исследованиях и может не отражать частоту этих эффектов в клинической практике.

Программа клинических испытаний олодатерола включала в себя 15 исследований, из них 7 — по оценке клинической эффективности и безопасности разных доз олодатерола и 8 подтверждающих испытаний. Четыре из подтверждающих испытаний — 6-недельные перекрестные исследования и четыре — 48-недельные испытания в параллельных группах. Данные о побочных реакциях, наблюдавшихся в исследованиях эффективности различных доз и в четырех 6-недельных перекрестных исследованиях, соответствовали полученным в 48-недельных испытаниях в параллельных группах, которые сформировали первичную базу данных по безопасности.

Первичная база данных по безопасности включает объединенные данные четырех 48-недельных двойных слепых, актив- и плацебо-контролируемых подтверждающих клинических испытаний в параллельных группах. В эти исследования были включены 3104 взрослых пациента с ХОБЛ (77% мужчин и 23% женщин) в возрасте 40 лет и старше. Из этих пациентов 876 больных применяли олодатерол 1 раз в день в дозе 5 мкг и 883 — в дозе 10 мкг. Группу пациентов, получавших олодатерол, составляли в основном представители европеоидной расы (66%) со средним возрастом 64 года. Контроль для сравнения включал группы плацебо во всех 4-х исследованиях и формотерол в дозе 12 мкг в 2-х исследованиях.

В этих четырех клинических испытаниях 72% пациентов, получавших олодатерол в какой-либо из доз, сообщили о неблагоприятных реакциях, по сравнению с 71% в группе плацебо. Доля пациентов, которые прекратили лечение олодатеролом из-за возникновения побочных эффектов — 7,2% по сравнению с 8,8% в группе плацебо. Наиболее распространенным побочным эффектом, который приводил к прекращению лечения олодатеролом, было ухудшение течения ХОБЛ. Наиболее серьезными неблагоприятными эффектами были обострение ХОБЛ, пневмония и мерцательная аритмия.

Далее представлены объединенные данные четырех 48-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний у пациентов с ХОБЛ в возрасте 40 лет и старше. Указаны побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов с ХОБЛ, применявших олодатерол в дозе 5 мкг/сут (n=876) или плацебо (n=885), отмеченные не менее чем у 2% пациентов и превышающие по частоте плацебо. Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо.

Инфекции и инвазии: назофарингит 11,3% (7,7%), инфекции верхних дыхательных путей 8,2% (7,5%), бронхит 4,7% (3,6%), инфекции мочеполового тракта 2,5% (1%).

Со стороны респираторной системы: кашель 4,2% (4%).

Со стороны нервной системы: головокружение 2,3% (2,1%).

Со стороны кожных покровов: сыпь 2,2% (1,1%).

Со стороны органов ЖКТ: диарея 2,9% (2,5%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в спине 3,5% (2,7%), артралгия 2,1% (0,8%).

Дополнительные побочные эффекты, которые отмечались более чем у 2% пациентов, применявших 10 мкг олодатерола (и превышающие по частоте плацебо) — пневмония, запор, гипертермия.

Рак легких наблюдался у 0,7%, 0,3% и 0,2% пациентов, получавших 10 мкг, 5 мкг олодатерола и плацебо соответственно.

Одновременное применение других адренергических ЛС может усиливать нежелательные эффекты олодатерола.

Адренергические ЛС. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении с адренергическими ЛС, т.к. они могут потенцировать симпатомиметические эффекты олодатерола.

Ксантиновые производные, стероиды, диуретики. Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект олодатерола (см. «Меры предосторожности»).

Некалийсберегающие диуретики. Изменения на ЭКГ и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате применения некалийсберегающих диуретиков (например петлевые или тиазидные диуретики), могут резко усугубляться бета-агонистами, особенно когда рекомендуемая доза бета-агониста превышена. Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется проявлять осторожность при совместном применении бета-агонистов с некалийсберегающими диуретиками.

Бета-адреноблокаторы. Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. Поэтому олодатерол должен применяться вместе с адренергическими бета-блокаторами (включая глазные капли) только в вынужденных ситуациях. В этом случае предпочтительно применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Бета-адреноблокаторы. При одновременном применении бета-адреноблокаторы и олодатерол могут изменять эффекты друг друга. Бета-адреноблокаторы не только снижают терапевтический эффект олодатерола, но могут привести к тяжелому бронхоспазму у пациентов с ХОБЛ. Поэтому олодатерол у пациентов с ХОБЛ должен применяться вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) только в вынужденных ситуациях (например в качестве профилактики после инфаркта миокарда). В этом случае предпочтительно применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и ЛС, удлиняющие интервал QTс. Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие ЛС, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие олодатерола на ССС, совместное применение должно осуществляться с крайней осторожностью. Одновременное применение ЛС, удлиняющих интервал QT, ассоциировано с повышенным риском желудочковых аритмий.

Кетоконазол. Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1,7 раза, однако это не влияло на безопасность. Изменений дозирования не требуется.

Кетоконазол. Совместное применение олодатерола с кетоконазолом (400 мг 1 раз в день в течение 14 дней) — сильным ингибитором Р-гликопротеина и CYP3А4, CYP2C8, CYP2C9 — приводило к увеличению C_max олодатерола на 66% и AUC на 68%. Изменений дозирования не требуется.

Флуконазол. Сочетанное применение олодатерола с флуконазолом (400 мг 1 раз в день в течение 14 дней) — сильным ингибитором CYP2C9 — не оказывало значимого влияния на системную экспозицию олодатерола.

Тиотропия бромид. При сочетанном применении тиотропия бромида с олодатеролом в фиксированной комбинации доз в течение 21 дня не выявлено существенного влияния этих ЛС на экспозицию друг друга.

Ингаляционно.

Олодатерол предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении олодатерола пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Бронхиальная астма. Олодатерол не должен использоваться при бронхиальной астме. Долговременная эффективность и безопасность олодатерола при бронхиальной астме не изучались.

Смертность от астмы

Длительно действующие агонисты бета₂-адренорецепторов, в т.ч. олодатерол, увеличивают риск смертности, ассоциированной с астмой.

Масштабное 28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США по оценке безопасности другого бета₂-адреномиметика длительного действия (салметерол) у пациентов с астмой показало, что добавление салметерола к стандартной терапии астмы приводило к увеличению смертности, связанной с астмой — 13 летальных исходов в группе больных, дополнительно получавших салметерол (13176 пациентов), против 3 смертей в группе, получавшей плацебо (13179 пациентов). Повышение риска астма-ассоциированной смертности считается класс-эффектом бета₂-агонистов длительного действия, включая олодатерол.

Острый бронхоспазм. Олодатерол не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.

Олодатерол, являющийся бета₂-адреномиметиком, не должен использоваться чаще, чем рекомендовано, в более высоких дозах, чем рекомендовано, или в сочетании с другими ЛС, содержащими бета₂-агонисты длительного действия, т.к. это может привести к передозировке. Сообщалось о клинически значимых сердечно-сосудистых эффектах и фатальных исходах в связи с чрезмерным использованием ингаляционных симпатомиметиков.

Гиперчувствительность. После применения олодатерола возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа (как и при использовании любых ЛС).

Гиперчувствительность. После применения олодатерола возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа, включая ангионевротический отек. В случае развития таких реакций терапию олодатеролом следует прекратить и рассмотреть вопрос об альтернативном лечении.

Парадоксальный бронхоспазм. Применение олодатерола может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда жизнеугрожающему. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение олодатерола должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Системные эффекты. Бета-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

Сердечно-сосудистые эффекты. Олодатерол может оказывать клинически существенное влияние на ССС у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение АД и/или появление соответствующих жалоб). В этих случаях может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что бета₂-адреномиметики приводили к таким изменениям на ЭКГ как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST, хотя  клиническое значение этих изменений неизвестно.

Бета₂-адреномиметики длительного действия следует назначать с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно коронарной недостаточностью, сердечной аритмией, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией и артериальной гипертензией (см. «Ограничения к применению»).

Гипокалиемия. Бета₂-адреномиметики у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, создающую предпосылки для возникновения нежелательных влияний на ССС. Снижение концентрации калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться гипоксией и сопутствующим лечением (см. «Взаимодействие») и увеличивать риск развития аритмий.

Гипергликемия. Ингаляционное применение больших доз бета₂-адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме.

Гипокалиемия и гипергликемия. Изменения уровня калия в сыворотке крови были оценены у больных ХОБЛ в двойных слепых исследованиях фазы 3. Объединенные данные показывают, что при рекомендуемой дозе 5 мкг не было клинически значимых изменений содержания калия по сравнению с плацебо.

В ходе клинических исследований с долгосрочным применением олодатерола клинически заметное изменение уровня глюкозы в крови было нечастым и проявлялось с частотой аналогичной плацебо. Применение олодатерола у пациентов с сахарным диабетом, который не контролируется, не исследовано.

Олодатерол не следует применять в комбинации с каким-либо другим ЛС, содержащим бета₂-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяющих ингаляционные бета₂-адреномиметики короткого действия (например 4 раза в день), необходимо проинструктировать о том, что эти ЛС используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования по изучению влияния олодатерола на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения.

Симптомы. Передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для бета₂-адреномиметиков, например к ишемии миокарда, гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмиям, сердцебиению, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

Симптомы: чрезмерная бета-адренергическая стимуляция и возникновение или усиление любого из симптомов — ишемия миокарда, стенокардия, гипертензия или гипотензия, тахикардия, аритмия, пальпитация, головокружение, нервозность, инсомния, беспокойство, головная боль, тремор, сухость во рту, спазм мышц, тошнота, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия, метаболический ацидоз. Возможна остановка сердца и летальный исход.

Лечение передозировки. Прием олодатерола должен быть прекращен. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В серьезных случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, т.к. использование этих ЛС может вызвать бронхоспазм.