Орлистат* (Orlistat)

[2S-[2альфа(R*), 3 бета]]-1-[(3-Гексил-4оксо-2-оксетанил)-метил]додециловый эфир N-формил-L-лейцина

Фармакологическое действие - ингибирующее желудочно-кишечные липазы.

Действует в просвете желудка и тонкой кишки путем формирования ковалентной связи с активным радикалом серина желудочной и панкреатической липаз. Инактивированные ферменты не способны гидролизовать триглицериды жиров пищи до абсорбируемых свободных жирных кислот и моноглицеридов. Непереваренные жиры не абсорбируются, создавая дефицит калорий, позитивно влияющий на контроль массы тела. Для проявления активности не требуется системная абсорбция орлистата, в рекомендуемой терапевтической дозе (120 мг 3 раза в сутки) он примерно на 30% ингибирует всасывание поступающих с пищей жиров.

В нескольких исследованиях продолжительностью до 6 нед изучалось влияние терапевтических доз орлистата на желудочно-кишечные и системные физиологические процессы у пациентов с нормальной массой тела и ожирением. По данным двух исследований, постпрандиальная концентрация холецистокинина в плазме уменьшалась при многократном приеме орлистата, в двух других экспериментах — значимо не отличалась от таковой в группе плацебо. Не отмечалось клинически значимых изменений моторики желчного пузыря, состава желчи или ее литогенности, скорости пролиферации клеток кишечника; не зарегистрировано уменьшения времени опорожнения желудка и понижения желудочной кислотности. В ходе этих исследований орлистат не оказывал влияния на уровень триглицеридов плазмы или системные липазы. У 28 здоровых мужчин-добровольцев, получавших орлистат по 120 мг 3 раза в сутки в течение 3 нед, незначительно влиял на баланс кальция, магния, фосфора, цинка, меди и железа. По результатам определения максимального эффекта была построена кривая «доза-ответ», отражающая взаимосвязь между суточной дозой орлистата и экскрецией жиров с калом как репрезентативного показателя ингибирования желудочно-кишечной липазы. Кривая «доза-ответ» показала участок крутого подъема при увеличении дозы орлистата до 400 мг/сут и выход на плато при дальнейшем повышении дозы. В дозах, превышающих 120 мг 3 раза в сутки, процент увеличения эффекта был минимальным.

Для установления связи между ожирением, степенью развития висцерального жира и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета типа 2, определенных форм рака, камней желчного пузыря, некоторых нарушений со стороны дыхательной системы и повышения смертности в целом были предприняты эпидемиологические исследования. Эти исследования показали, что достижение и поддержание потери массы тела улучшает показатели здоровья у пациентов с ожирением, подвергавшихся риску развития сопутствующих ожирению коморбидных состояний. Долговременные эффекты орлистата на заболеваемость и смертность, связанные с ожирением, не исследовались.

Влияние орлистата на уменьшение, поддержание и повторную прибавку массы тела и на ряд коморбидных показателей (сахарный диабет типа 2, липиды плазмы, АД и др.) исследовалось в семи длительных (1–2 года) мультицентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаниях. В течение первого года терапии отмечались уменьшение массы тела и сохранение ее на достигнутом уровне. На втором году лечения орлистатом, по данным одних исследований, масса тела поддерживалась на уровне, достигнутом в течение первого года терапии либо продолжала снижаться; по данным других исследований, масса тела восстанавливалась. Исследования включали 2800 пациентов, принимавших орлистат, и 1400 пациентов, получавших плацебо. У большинства пациентов имелись связанные с ожирением факторы риска и коморбидные состояния. Во всех семи исследованиях сравнивались группы пациентов, получавших только орлистат или плацебо, и соответственно орлистат или плацебо на фоне диеты. В течение периода уменьшения и поддержания массы тела всем пациентам рекомендовалась хорошо сбалансированная гипокалорийная диета (уменьшение калорийности примерно на 20% и на 30% — снижение калорий, получаемых из жиров). Дополнительно всем пациентам предлагались диетологические рекомендации. Уменьшение массы тела отмечалось спустя 2 нед от начала лечения и продолжалось 6–12 мес. По обобщенным данным пяти клинических испытаний, после рандомизации средняя потеря массы тела в конце 6 мес и 1 года терапии среди приверженных лечению пациентов составила 5,63 и 6,08 кг в группе орлистата, 2,81 и 2,63 кг в группе плацебо соответственно. У 57% пациентов, получавших орлистат по 120 мг 3 раза в сутки, и у 31% пациентов в группе плацебо по окончании 1 года лечения отмечалось уменьшение массы тела по крайней мере на 5% от исходной. По данным пяти исследований, доля пациентов, масса тела которых после 1 года терапии уменьшилась на 5% и более, составила в группе орлистата 35,5–54,8%, в группе плацебо — 16,0–27,4%. Потеря массы тела, равная или превысившая 10% от исходной, в этих исследованиях отмечалась у 16,4–24,8% пациентов, принимавших в течение 1 года орлистат, и у 3,8–11,9% пациентов в группе плацебо.

Результаты первого года наблюдений: потеря массы тела, поддержание массы тела, факторы риска

Популяция в целом. В таблице 1 представлены обобщенные данные пяти клинических испытаний — изменение метаболических, сердечно-сосудистых и антропометрических факторов риска, связанных с ожирением, при приеме орлистата (120 мг 3 раза в сутки) или плацебо на фоне диеты. Рядом с названием показателя указано численное или процентное его изменение (со знаком «плюс» — увеличение, со знаком «минус» — уменьшение).

Лечение орлистатом в течение года приводило к положительным изменениям значений некоторых факторов риска.

Таблица 1

Средние изменения факторов риска при рандомизации после первого года лечения в популяции в целом

Факторы риска	Орлистат 120 мг 3 раза в сутки	Плацебо
Метаболические:
общий холестерин	–2,0%	+5,0%
ЛПНП	–4,0%	+5,0%
ЛПВП	+9,3%	+12,8%
отношение ЛПНП/ЛПВП	–0,37	-0,20
триглицериды	+1,34%	+2,9%
глюкоза натощак, ммоль/л	–0,04	+0,0
инсулин натощак, пмоль/л	–6,7	+5,2
Сердечно-сосудистые:
сАД, мм рт. ст.	–1,01	+0,58
дАД, мм рт. ст.	–1,19	+0,46
Антропометрические:
окружность талии, см	–6,45	-4,04
окружность бедер, см	–5,31	-2,96

Популяция с различной степенью выраженности факторов риска. В популяции с измененным липидным профилем (ЛПНП ≥130 мг/дл, ЛПНП/ЛПВП ≥3,5, ЛПВП более 35 мг/дл) при рандомизации после 1 года лечения орлистатом были более выраженными в сравнении с группой плацебо изменения таких показателей как содержание ЛПНП (−7,83% в группе орлистата, +1,14% в группе плацебо), отношение ЛПНП/ЛПВП (−0,64 и0,46 в группах орлистата и плацебо соответственно). Уровень ЛПВП в группе плацебо повысился на 20,1%, в группе орлистата — на 18,8%. Среди пациентов с исходно повышенным АД (сАД ≥140 мм рт. ст.) показатели сАД при рандомизации после 1 года терапии орлистатом были лучше (−10,89 мм рт. ст.) в сравнении с группой плацебо (−5,07 мм рт. ст.). У пациентов с исходным дАД ≥90 мм рт. ст. при приеме орлистата понижение дАД составило7,9 мм рт. ст., при приеме плацебо — 5,5 мм рт. ст. После 1 года лечения при рандомизации пациентов с исходно измененным уровнем инсулина натощак (≥120 пмоль/л) понижение этого показателя было большим в группе орлистата в сравнении с плацебо (−39 пмоль/л и16 пмоль/л соответственно). Более выраженное уменьшение окружности талии у пациентов с исходным значением этого показателя ≥100 см также отмечалось в группе орлистата (−7,29 см против4,53 см в группе плацебо).

Влияние на повторную прибавку массы тела. Целью трех исследований было сравнение влияния орлистата и плацебо на уменьшение повторной прибавки массы тела после предшествующего ее уменьшения только на фоне диеты (исследование 14302) или диеты с последующим приемом орлистата (исследования 14119С и 14185). В этих исследованиях использовалась менее строгая диета, направленная на поддержание массы тела, и пациенты получали незначительные диетологические рекомендации (по сравнению с диетой и рекомендациями в исследованиях по уменьшению массы тела). В исследованиях 14119С и 14185 первичная потеря массы тела у пациентов была следствием приема орлистата в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой в течение 1 года. По результатам исследования 14302 оценивалось влияние приема орлистата в течение 1 года на повторную прибавку массы тела пациентов, у которых ее потеря только на фоне соблюдения диеты в течение предшествующих 6 мес составила 8% и более. В исследовании 14119С повторное увеличение массы тела у пациентов, получавших плацебо, составило 52% от предварительно потерянной массы тела, в группе орлистата — 26% (р<0,001). По данным исследования 14185, эти цифры составили 63 и 35% соответственно (р<0,001), в исследовании 14302 — 53 и 32% (р<0,001).

Результаты второго года наблюдений: длительный контроль массы тела и факторы риска

Терапевтические эффекты орлистата после 2 лет лечения изучались в продолжение четырех из пяти одногодичных клинических испытаний (см. результаты первого года наблюдений). К концу 1-го года диета пациентов была пересмотрена и при необходимости изменена. Диета, назначенная пациентам на 2-м году лечения, была направлена на поддержание достигнутой массы тела. Результаты четырех больших мультицентровых двухгодичных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований показали, что орлистат более эффективен в сравнении с плацебо для длительного контроля массы тела. По обобщенным данным этих испытаний, потеря массы тела у 40% пациентов, получавших в течение 2 лет орлистат по 120 мг 3 раза в сутки, и у 24% пациентов, получавших в течение этого периода плацебо, при рандомизации составила ≥5%. Также было показано, что относительное преимущество потери массы тела в группе орлистата (120 мг 3 раза в сутки) по сравнению с группой плацебо было одинаковым после 1-го и 2-го года лечения и, следовательно, фармакологическое преимущество орлистата сохранялось более 2 лет. В этих исследованиях процент пациентов, понижение массы тела которых было равным или превышало 5 и 10%, после двух лет лечения орлистатом составил 25,0–45,1% и 16,9–24,8% соответственно, в группе плацебо — 15,0–27,9% и 3,5–11,5%.

Изменения факторов риска, связанных с ожирением, после двухлетней терапии также изучались при рандомизации популяции в целом и в популяции с различной степенью выраженности факторов риска.

В популяции в целом различия в факторах риска между группами орлистата и плацебо были схожими с результатами после первого года наблюдения по таким показателям, как: общий холестерин, ЛПНП, отношение ЛПНП/ЛПВП, триглицериды, глюкоза натощак, инсулин натощак, дАД, окружность талии и бедер. Различия между группами пациентов по уровню ЛПВП и сАД в сравнении с результатами первого года лечения были выражены в меньшей степени.

При рандомизации в популяции с различной степенью выраженности факторов риска отличия в них у пациентов, получавших орлистат и плацебо, были подобны таковым после первого года наблюдения для ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов, инсулина натощак, дАД и окружности талии. Различие между группами в отношении ЛПНП/ЛПВП и сАД были выражены меньше, чем после первого года терапии.

Исследования у пациентов с диабетом типа 2. В таблице 2 представлены результаты одногодичного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования орлистата у пациентов с диабетом типа 2 (n=321), состояние которых было стабилизировано препаратами сульфонилмочевины.

При рандомизации уменьшение массы тела на 5% и более отмечалось у 30% пациентов в группе орлистата (120 мг 3 раза в сутки в сочетании с диетой) и 13% — в группе плацебо в сочетании с диетой (р<0,001).

Таблица 2

Средние изменения показателей массы тела, гликемии и других факторов риска при рандомизации после первого года лечения у пациентов с сахарным диабетом типа 2

Показатель	Орлистат 120 мг 3 раза в сутки (n=162)	Плацебо (n=159)	Статистическая значимость, p
Доля пациентов, у которых удалось отменить препараты сульфонилмочевины	11,7%	7,5%	≤0,05
Доля пациентов, у которых удалось уменьшить дозу препаратов сульфонилмочевины	31,5%	21,4%	≤0,05
Среднее уменьшение дозы препаратов сульфонилмочевины	-22,8%	-9,1%	≤0,05
Изменение массы тела, кг	-4,04	-1,9	≤0,05
HbA1c (гликозилированный гемоглобин)	-0,18%	+0,28%	≤0,05
Глюкоза натощак, ммоль/л	-0,02	+0,54	≤0,05
Инсулин натощак, пмоль/л	-19,68	-18,02	>0,05
Общий холестерин	-1,0%	+9,0%	≤0,05
ЛПНП	-3,0%	+10,0%	≤0,05
Отношение ЛПНП/ЛПВП	-0,26	–0,02	≤0,05
Триглицериды	+2,54%	+16,2%,	≤0,05
ЛПВП	+6,49%	+8,6%	>0,05
сАД, мм рт. ст.	+0,61	+4,33	>0,05
дАД, мм рт. ст.	-0,47	-0,5	>0,05

Толерантность к глюкозе у пациентов с ожирением исследовалась в ходе двухгодичных испытаний, с использованием перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ), у пациентов с ожирением с ранее не диагностированным сахарным диабетом типа 2 и пациентов, получавших лечение по поводу этого заболевания, у которых результаты исходного ПГТТ при рандомизации были нормальными, пограничными или характерными для сахарного диабета. Изменение результатов ПГТТ от нормальных к нарушенным или характерным для диабета после 2 лет терапии в группе орлистата (n=251) составило 7,2% и 0,0%, в группе плацебо (n=201) — 12,6% и 1,9% соответственно. Среди пациентов с исходно нарушенным ПГТТ были такие, у которых результаты ПГТТ нормализовались или стали характерными для диабета в течение 1-го и 2-го года наблюдения. После 1-го года терапии в группе орлистата доля пациентов с нормализовавшимся ПГТТ составила 73% (в группе плацебо — 45,8%), с ухудшением результатов ОГТТ — 2,6% (в группе плацебо — 10,4%). В конце 2-го года лечения в группе орлистата показатели ПГТТ нормализовались у 71,7% пациентов (в группе плацебо — у 50%) или стали характерными для сахарного диабета — у 1,7% (7,5% в группе плацебо).

Поскольку всасывание орлистата минимально, исследования у особых групп пациентов (люди пожилого возраста, дети, пациенты различных рас, больные с нарушением функции печени и почек) не проводились. Клинические испытания орлистата не включали достаточное число пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, имеются ли различия в ответе на терапию между людьми пожилого и более молодого возраста. Безопасность и эффективность орлистата при его приеме более 2 лет в настоящее время не исследовались.

Фармакокинетика

Системная экспозиция орлистата минимальна. После приема внутрь 360 мг радиоактивно меченного ¹⁴C-орлистата пик радиоактивности в плазме достигался примерно через 8 ч; концентрация неизмененного орлистата была близка к пределу определения (менее 5 нг/мл). В терапевтических исследованиях, включавших мониторинг образцов плазмы пациентов, неизмененный орлистат определялся в плазме спорадически, а его концентрации были низкими (менее 10 нг/мл), без признаков накопления, что согласуется с минимальным всасыванием препарата. Абсолютная биодоступность неизмененного орлистата изучалась в испытаниях на самцах крыс, получавших его внутрь в дозах 150 и 1000 мг/кг/сут, и на самцах собак, получавших 100 и 1000 мг/кг/сут орлистата внутрь, и составила 0,12%, 0,59% у крыс и 0,7%, 1,9% у собак соответственно. In vitro орлистат более чем на 99% связывается с белками плазмы, в основном с липопротеинами и альбумином. Орлистат минимально проникает в эритроциты. По данным исследований на животных, метаболизм орлистата вероятно осуществляется главным образом в стенке желудка и тонкого кишечника. В исследовании у пациентов с ожирением, принимавших внутрь ¹⁴С-орлистат, на два метаболита — М1 (гидролизованное 4-членное лактоновое кольцо) и М3 (M1 c отщепленным N-формиллейциновым остатком) приходилось около 42% общей радиоактивности плазмы. М1 и М3 имеют открытое бета-лактоновое кольцо и проявляют крайне слабую ингибирующую активность в отношении липаз (в сравнении с орлистатом слабее в 1000 и 2500 раз соответственно). Учитывая низкую активность и низкую концентрацию метаболитов в плазме (около 26 нг/мл и 108 нг/мл для М1 и М3 соответственно через 2–4 ч после приема орлистата в терапевтических дозах), эти метаболиты считаются фармакологически незначимыми. Основной метаболит М1 имеет короткий Т_1/2 (около 3 ч), второй метаболит выводится медленнее (Т_1/2 — 13,5 ч). У пациентов с ожирением равновесная концентрация метаболита М1 (но не М3) увеличивается пропорционально дозе орлистата.

После однократного приема внутрь 360 мг ¹⁴C-орлистата пациентами с нормальной массой тела и страдающими ожирением, выделение невсосавшегося орлистата через кишечник являлось основным путем выведения. Орлистат и его метаболиты М1 и М3 также подвергаются экскреции с желчью. Около 97% введенного радиоактивно меченного вещества выводилось с фекалиями, в т.ч. 83% — в неизмененном виде. Совокупная почечная экскреция общей радиоактивности при приеме 360 мг ¹⁴C-орлистата составила менее 2%. Время полной элиминации с фекалиями и мочой — 3–5 дней. Выведение орлистата оказалось сходным у пациентов с нормальной массой тела и с ожирением. На основании ограниченных данных, Т_1/2 абсорбированного орлистата колеблется в пределах 1–2 ч.

Фармакокинетика у детей

Плазменные концентрации орлистата и его метаболитов (М1 и М3) у детей не отличаются от таковых у взрослых при сравнении одинаковых доз препарата. Суточная экскреция жира с калом составила 27% от содержания в пище при терапии орлистатом и 7% — при приеме плацебо.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В исследованиях на крысах и мышах, получавших орлистат в дозах до 1000 и 1500 мг/кг/сут соответственно (превышение суточной дозы для человека при расчете по AUC — в 46 и 38 раз), канцерогенных свойств выявлено не было. Орлистат не проявлял мутагенной и генотоксической активности в тесте Эймса, V79/HPRT-тесте, в исследованиях кластогенеза in vitro на культуре периферических лимфоцитов человека, в тесте внепланового синтеза ДНК на культуре гепатоцитов крыс, в in vivo микроядерном тесте на мышах. У крыс, получавших 400 мг/кг/сут орлистата (12-кратное превышение дневной дозы для человека при расчете на площадь поверхности тела, в мг/м²), признаков его влияния на фертильность и репродукцию не отмечено.

В исследованиях на крысах и кроликах, получавших до 800 мг/кг/сут орлистата (превышение дневной дозы для человека при пересчете на площадь поверхности тела, в мг/м², в 23 и 47 раз для крыс и кроликов соответственно), не было отмечено тератогенных или эмбриотоксических свойств. Учащение случаев расширения желудочков мозга отмечалось в тератологических исследованиях у крыс, получавших орлистат в средних и высоких дозах, превышавших дневную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела, в мг/м², в 6 и 23 раза соответственно. Эти находки не были воспроизведены в двух дополнительных тератологических исследованиях на крысах, получавших орлистат в аналогичных дозах.

Адекватных хорошо контролируемых исследований орлистата у беременных женщин не проводилось. Поскольку данные испытаний на животных не всегда могут предопределить ответную реакцию у человека, орлистат не рекомендуется применять во время беременности.

Категория действия на плод по FDA — X.

Неизвестно, секретируется ли орлистат в грудное молоко, не следует применять его у кормящих женщин.

Белый или не совсем белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, свободно растворим в хлороформе, легко растворим в метаноле и этаноле. Не имеет pK_a в физиологическом диапазоне pH.

По данным Physician Desk Reference (2009), орлистат показан для лечения ожирения, в т.ч. уменьшения и поддержания массы тела, в сочетании с гипокалорийной диетой. Орлистат также показан для уменьшения риска повторной прибавки массы тела после ее первоначального снижения. Орлистат показан пациентам с ожирением при индексе массы тела (ИМТ, его расчет — см. «Особые указания») ≥30 кг/м² или ≥27 кг/м² при наличии других факторов риска (сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия).

Адекватных хорошо контролируемых исследований орлистата у беременных женщин не проводилось. Поскольку данные испытаний на животных не всегда могут предопределить ответную реакцию у человека, орлистат не рекомендуется применять во время беременности.

Категория действия на плод по FDA — X.

Неизвестно, секретируется ли орлистат в грудное молоко, не следует применять его у кормящих женщин.

Детский возраст (безопасность и эффективность не установлены), гипероксалурия в анамнезе, нефролитиаз (кальциевые оксалатные камни).

Гиперчувствительность, синдром хронической мальабсорбции, холестаз.

Контролируемые клинические испытания

По данным семи двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний, у пациентов, принимавших орлистат по 120 мг 3 раза в сутки на фоне диеты, в течение первого и второго года наблюдения наиболее часто (с частотой ≥5%) и по крайней мере в 2 раза чаще, чем в группе плацебо (на фоне диеты), отмечались побочные явления со стороны ЖКТ, которые отражали механизм действия препарата (см. табл. 3).

Таблица 3

Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся в контролируемых клинических испытаниях орлистата

Побочные эффекты	1-й год наблюдения		2-й год наблюдения
	Орлистат (n=1913), %	Плацебо (n=1466), %	Орлистат (n=613), %	Плацебо (n=524), %
Маслянистые выделения из прямой кишки	26,6	1,3	4,4	0,2
Выделение газов с некоторым количеством отделяемого	23,9	1,4	2,1	0,2
Императивные позывы на дефекацию	22,1	6,7	2,8	1,7
Жирный/маслянистый стул	20,0	2,9	5,5	0,6
Маслянистые испражнения	11,9	0,8	2,3	0,2
Учащение дефекации	10,8	4,1	2,6	0,8
Недержание кала	7,7	0,9	1,8	0,2

Эти и другие часто наблюдаемые побочные реакции в основном были средней тяжести и преходящими, их частота уменьшалась на втором году лечения. В общем первый эпизод возникновения побочных эффектов отмечался в течение 3 мес от начала терапии. Продолжительность 50% всех желудочно-кишечных побочных эффектов, связанных с лечением орлистатом, составляла менее 1 нед, в большинстве случаев — не более 4 нед. Однако побочные действия со стороны ЖКТ у некоторых пациентов могут развиться в течение 6 и более месяцев терапии.

В контролируемых клинических испытаниях прекратить лечение из-за побочных эффектов были вынуждены 8,8% пациентов, принимавших орлистат, в сравнении с 5% в группе плацебо. В группе орлистата наиболее часто лечение прерывалось из-за побочных явлений со стороны ЖКТ.

В таблице 4 представлены побочные эффекты, которые были отмечены в семи мультицентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, принимавших орлистат по 120 мг 3 раза в сутки в сочетании с диетой в течение 2 лет, с частотой ≥2% и превышавшей таковую в группе плацебо в сочетании с диетой («-» означает отсутствие сообщений о частоте признака ≥2% и превышавшей плацебо).

Таблица 4

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях

Системы организма/Побочные эффекты	1-й год наблюдения		2-й год наблюдения
	Орлистат (n=1913), %	Плацебо (n=1466), %	Орлистат (n=613), %	Плацебо (n=524), %
Со стороны органов ЖКТ
боль/дискомфорт в животе	25,5	21,4	-	-
тошнота	8,1	7,3	3,6	2,7
инфекционная диарея	5,3	4,4	-	-
боль/дискомфорт в прямой кишке	5,2	4,0	3,3	1,9
заболевания зубов	4,3	3,1	2,9	2,3
заболевания десен	4,1	2,9	2,0	1,5
рвота	3,8	3,5	-	-
Со стороны респираторной системы
грипп	39,7	36,2	-	-
инфекции верхних дыхательных путей	38,1	32,8	26,1	25,8
инфекции нижних дыхательных путей	7,8	6,6	-	-
симптомы со стороны лор-органов	2,0	1,6	-	-
Со стороны опорно-двигательного аппарата
боль в спине	13,9	12,1	-	-
боль в нижних конечностях	-	-	10,8	10,3
артрит	5,4	4,8	-	-
миалгия	4,2	3,3	-	-
нарушение функции суставов	2,3	2,2	-	-
тендинит	-	-	2,0	1,9
Со стороны нервной системы и органов чувств
головная боль	30,6	27,6	-	-
головокружение	5,2	5,0	-	-
тревога	4,7	2,9	2,8	2,1
депрессия	-	-	3,4	2,5
отит	4,3	3,4	2,9	2,5
Организм в целом
утомляемость	7,2	6,4	3,1	1,7
нарушение сна	3,9	3,3	-	-
Со стороны кожных покровов
сыпь	4,3	4,0	-	-
сухость кожи	2,1	1,4	-	-
Со стороны мочеполовой системы
нерегулярный менструальный цикл	9,8	7,5	-	-
вагинит	3,8	3,6	2,6	1,9
инфекции мочевыводящего тракта	7,5	7,3	5,9	4,8
Прочие
отек стоп	-	-	2,8	1,9

Другие клинические исследования и постмаркетинговый опыт

Имеются редкие сообщения о реакциях гиперчувствительности к орлистату, включающих зуд, сыпь, крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм и анафилаксию.

Описаны очень редкие случаи буллезной сыпи, повышения активности трансаминаз и ЩФ, а также отдельные, возможно серьезные, случаи развития гепатита.

В постмаркетинговый период зарегистрированы случаи панкреатита (причинно-следственная связь с приемом орлистата или патофизиологические механизмы развития не установлены).

В клинических исследованиях у больных сахарным диабетом типа 2 характер и частота нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми у людей без сахарного диабета с избыточной массой тела и ожирением.

Орлистат не влияет на фармакокинетику правастатина, алкоголя, дигоксина (назначенного в однократной дозе) и фенитоина (назначенного в однократной дозе 300 мг), на биодоступность нифедипина (таблетки пролонгированного высвобождения), овуляторно-супрессивную активность пероральных контрацептивов. Алкоголь не влиял на фармакодинамику (экскреция жиров с калом) и системную экспозицию орлистата.

По предварительным данным, при одновременном применении орлистата и циклоспорина уровень последнего в плазме понижается (орлистат и циклоспорин не должны приниматься одновременно; для уменьшения вероятности лекарственного взаимодействия циклоспорин следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема орлистата).

Орлистат уменьшает всасывание бета-каротина, содержащегося в пищевых добавках, на 30% и ингибирует всасывание витамина Е (в форме токоферола ацетата) приблизительно на 60%. Влияние орлистата на всасывание витаминов D, A, содержащихся в добавках, на сегодняшний день неизвестно.

Хотя уровень карбоксилированного остеокальцина, маркера поступления с пищей витамина К, при приеме орлистата не изменялся, у принимавших орлистат людей выявлялась тенденция к снижению содержания витамина К.

Исследования у 12 добровольцев с нормальной массой тела показали, что орлистат (по 120 мг 3 раза в сутки в течение 16 дней) не влиял на фармакокинетику (как R-, так и S-энантиомера) и фармакодинамику (ПВ и уровень VII фактора) варфарина. Однако в постмаркетинговом периоде зарегистрированы случаи снижения уровня протромбина и повышения показателя МНО при одновременном применении орлистата и антикоагулянтов. В связи с этим у пациентов, находящихся на длительной терапии варфарином, при одновременном лечении орлистатом необходимо тщательно мониторировать параметры коагуляции.

При одновременном приеме орлистата и левотироксина натрия возможно развитие гипотиреоза (в постмаркетинговый период отмечались случаи развития гипотиреоза у пациентов, принимавших орлистат и левотироксин натрия). В таких случаях необходим мониторинг функции щитовидной железы, интервал между приемом этих ЛС должен быть не менее 4 ч.

Внутрь.

Перед назначением орлистата следует исключить органическую причину ожирения, например гипотиреоз.

На время лечения рекомендуют сбалансированную низкокалорийную диету, в которой жиры обеспечивают не более 30% калорий. Вероятность развития побочных явлений со стороны ЖКТ увеличивается при высоком содержании в пище жиров (более 30% суточной калорийности). Суточный прием жиров, углеводов и белков должен быть распределен между тремя основными приемами пищи. Поскольку орлистат уменьшает всасывание некоторых жирорастворимых витаминов, для обеспечения адекватного их поступления в организм пациенты должны принимать поливитаминные препараты, содержащие жирорастворимые витамины. Кроме того, содержание витамина D и бета-каротина у пациентов с ожирением может быть ниже, чем у людей, не страдающих ожирением. Поливитамины следует принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема орлистата, например перед сном. Прием орлистата в дозах, превышающих 120 мг 3 раза в сутки, не обеспечивает дополнительного эффекта. У пациентов, одновременно принимающих орлистат и циклоспорин, требуется более частый мониторинг содержания циклоспорина в плазме.

У пациентов, не получавших профилактически витаминные добавки, при двух и более последовательных визитах к врачу на протяжении первого и второго годов лечения орлистатом было зафиксировано понижение уровня витаминов в плазме в следующем проценте случаев (в скобках указаны данные в группе плацебо): витамин А 2,2% (1%), витамин D 12,0% (6,6%), витамин Е 5,8% (1%), бета-каротин 6,1% (1,7%).

У некоторых пациентов на фоне орлистата может увеличиваться содержание оксалатов в моче.

Как и для других препаратов для уменьшения массы тела, у некоторых групп пациентов (например с нервной анорексией или булимией) существует вероятность злоупотребления орлистатом.

Индукция орлистатом снижения массы тела может сочетаться с улучшением метаболического контроля сахарного диабета, что потребует уменьшения доз пероральных гипогликемических средств (производных сульфанилмочевины, метформина и др.) или инсулина.

Однократный прием 800 мг орлистата или его многократный прием в дозе до 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней людьми с нормальной массой тела и с ожирением не сопровождался значимыми побочными явлениями.

Если выявлена значительная передозировка орлистата, следует наблюдать за состоянием пациента в течение 24 ч. По данным исследований на животных и человеке, системные эффекты, связанные с липазингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимыми.

Степень ожирения оценивают по индексу массы тела (ИМТ), который рассчитывают по формуле: ИМТ = M/P², где M — масса тела, кг; P — рост, м.