Паливизумаб* (Palivizumab)

Фармакодинамика

Паливизумаб взаимодействует с эпитопом А антигена белка слияния (белок F) респираторного синцитиального вируса (РСВ). Паливизумаб проявляет выраженное нейтрализующее и ингибирующее действие на белки слияния штаммов РСВ подтипов А и В.

Паливизумаб при концентрации в плазме крови хлопковых крыс около 30 мкг/мл снижает репликацию РСВ на 99%.

Фармакокинетика

В исследованиях у взрослых добровольцев паливизумаб имел фармакокинетический профиль, аналогичный профилю человеческих антител IgG₁ в отношении V_d (среднее значение — 57 мл/кг) и T_1/2 (среднее значение — 18 дней). В исследовании у детей среднее значение T_1/2 после однократного введения паливизумаба в дозе 15 мг/кг составило 20 дней. Через 30 дней C_min активного вещества в сыворотке крови составляла около 40 мкг/мл после первой инъекции, около 60 мкг/мл — после второй инъекции и около 70 мкг/мл — после третьей и четвертой инъекций. Паливизумаб вводили в/м 1 раз в месяц.

Паливизумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела (IgG_1к), полученные путем рекомбинантной ДНК-технологии. Молекула паливизумаба состоит из человеческих (95%) и мышиных (5%) последовательностей. Молекулярная масса примерно 148 кДа.

Профилактика тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, вызванной респираторным синцитиальным вирусом (РСВ), у детей с высоким риском заражения РСВ и со следующими показателями: дети в возрасте до 6 мес, рожденные на 35-й нед беременности или ранее; дети в возрасте до 2 лет, которым требовалось лечение по поводу бронхолегочной дисплазии в течение последних 6 мес; дети в возрасте до 2 лет с гемодинамически значимыми врожденными пороками сердца.

Гиперчувствительность к паливизумабу или другим человеческим моноклональным антителам.

При проведении исследований по применению паливизумаба в профилактических целях побочные реакции у детей в контрольной группе и в группе детей, получавших паливизумаб, были сходными. Побочные реакции были преходящими, степень их тяжести варьировала от легкой до умеренной.

Побочные эффекты, возможно причинно-связанные с применением паливизумаба, как клинические, так и лабораторные, приведены ниже с указанием частоты: часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100).

Недоношенные дети и дети с бронхолегочной дисплазией

Инфекции: нечасто — вирусные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения.

Со стороны нервной системы: часто — нервозность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто —сыпь.

Со стороны системы дыхания: нечасто — ринит, кашель, свистящее дыхание.

Со стороны системы пищеварения: часто — диарея; нечасто — рвота.

Прочие: часто — повышение температуры тела, реакции в месте введения; нечасто — боль.

Лабораторные показатели: нечасто — повышение активности сывороточной АСТ и сывороточной АЛТ, отклонение от норм результатов функциональных тестов печени.

Не было отмечено клинически значимых различий в отношении побочных реакций в исследованиях по профилактике инфекций, вызванных РСВ, у недоношенных детей и детей с бронхолегочной дисплазией, а также у обследованных подгрупп детей, различающихся по клинической категории, полу, возрасту, срокам внутриутробного развития, стране проживания, расовой или этнической принадлежности или по концентрациям паливизумаба в сыворотке крови. Не было отмечено различий в профиле безопасности между детьми без острой РСВ-инфекции и теми, кто был госпитализирован с указанным диагнозом.

Отмена применения паливизумаба вследствие развития побочных реакций была редкой (0,3%). Число случаев смерти было примерно равным в группах детей, которым назначали паливизумаб или плацебо (0,4 и 1% соответственно), связи с введением паливизумаба отмечено не было.

Дети с врожденными заболеваниями сердца

Инфекции: нечасто — гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны нервной системы: нечасто — сонливость, гиперкинезия, нервозность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, экзема.

Со стороны ССС: нечасто — кровотечение.

Со стороны системы дыхания: нечасто — ринит.

Со стороны системы пищеварения: нечасто — рвота, диарея, запор.

Прочие: часто — повышение температуры тела, реакции в месте введения; нечасто — астения.

Не было отмечено клинически значимых различий в отношении побочных реакций в исследованиях по профилактике инфекций, вызванных РСВ, у детей с врожденными заболеваниями сердца, а также у обследованных подгрупп детей, различающихся по клинической категории. Частота серьезных побочных эффектов была значительно ниже в группе детей, получавших паливизумаб, по сравнению с плацебо-группой. Не наблюдалось каких-либо серьезных побочных эффектов, связанных с введением паливизумаба.

Постмаркетинговые наблюдения

Т.к. информация о данных побочных действиях сообщалась добровольно и была получена на неизвестной популяции, не всегда возможно достоверно оценить их частоту и причинно-следственную связь с приемом паливизумаба.

Отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны системы дыхания: апноэ.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, анафилактический шок (в т.ч. были зарегистрированы случаи со смертельным исходом).

Со стороны нервной системы: судороги.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница.

Формирование анти-антител к иммуноглобулинам человека

В клиническом исследовании установлено, что при проведении первого курса терапии паливизумабом в 1% случаев формируются антитела, специфичные к паливизумабу, характеризующиеся низким титром. При проведении второго курса терапии у 55 из 56 детей антитела не выявлялись, включая 2 случая обнаружения антител в течение первого курса. Следовательно, формирование антител носит временный характер и клинического значения не имеет. В исследованиях у детей с врожденным пороком сердца антигенная активность паливизумаба не изучалась.

Исследования по изучению взаимодействия паливизумаба с другими ЛС не проводились, в связи с чем до настоящего времени отсутствуют данные о подобном взаимодействии. В ходе клинического исследования III фазы недоношенные дети и дети с бронхолегочной дисплазией получали паливизумаб одновременно с вакцинами для профилактики детских инфекций, гриппозной вакциной, бронхорасширяющими средствами и ГКС. Повышение частоты побочных реакций среди детей, получавших эти препараты, не отмечалось. В связи с тем что моноклональные антитела являются специфичными только в отношении РСВ, предполагается, что паливизумаб не должен препятствовать развитию иммунитета при вакцинации.

Паливизумаб не допускается смешивать с другими препаратами или растворителями, кроме стерильной воды для инъекций.

В/м.

Введение паливизумаба может сопровождаться аллергическими реакциями немедленного типа, включая анафилактические (очень редкие случаи анафилаксии и анафилактического шока, некоторые со смертельным исходом), в связи с этим пациенты должны находиться под медицинским наблюдением не менее 30 мин, а помещение, в котором осуществляется введение препарата, должно быть обеспечено средствами противошоковой терапии.

Среднетяжелое или тяжелое острое инфекционное заболевание или лихорадочное состояние может быть причиной задержки начала применения препарата, за исключением случаев, когда, по мнению врача, отказ от препарата представляет больший риск.

Легкое лихорадочное состояние, например, легкая инфекция верхних дыхательных путей, не является причиной задержки назначения паливизумаба.

Как и в случае любой в/м инъекции, препарат следует назначать с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или нарушениями системы свертывания крови.

В трех имевших место случаях передозировки препарата (20,25; 21,1 и 22,27 мг/кг) какие-либо неблагоприятные проявления отсутствовали.

В постмаркетинговых исследованиях были зарегистрированы случаи передозировки паливизумаба до 85 мг/кг и в некоторых случаях были зарегистрированы побочные реакции, которые не отличались от наблюдавшихся при применении паливизумаба в дозе 15 мг/кг. В случае передозировки необходимо контролировать побочные реакции и немедленно начинать адекватное симптоматическое лечение.