Парикальцитол* (Paricalcitol)

(1R,3R,7E,17β)-17-[(1R,2E,4S)-5-гидрокси-1,4,5-триметилгекс-2-ен-1-ил]-9,10-секоэстра-5,7-диен-1,3-диол

Фармакологическое действие - D-витаминоподобное.

Фармакодинамика

Селективно активирует рецепторы витамина D (РВД) в паращитовидных железах без активации РВД в кишечнике и менее активно влияет на резорбцию костной ткани. Парикальцитол также активирует кальцийчувствительные рецепторы в паращитовидных железах, вследствие чего уменьшает концентрацию паратиреоидного гормона (ПТГ) путем ингибирования паратиреоидной пролиферации и уменьшения синтеза и секреции ПТГ. Парикальцитол оказывает минимальное воздействие на концентрацию кальция и фосфора, может прямо воздействовать на клетки костной ткани, поддерживая объем костной ткани и улучшая минерализацию костной ткани. Коррекция патологического содержания ПТГ и нормализация гомеостаза кальция и фосфора может предотвращать и (или) лечить заболевания костной ткани, связанные с нарушением ее метаболизма вследствие хронической болезни почек.

Клиническая эффективность

Хроническая болезнь почек 3-й и 4-й стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации интактного ПТГ (иПТГ) >30% по сравнению с исходным значением, была достигнута у 91% пациентов, получавших парикальцитол, и у 13% пациентов в группе плацебо (р<0,001). Активность сывороточной ЩФ костной ткани, как и концентрация остеокальцина в сыворотке крови, достоверно снижались (р<0,001) у пациентов, получавших парикальцитол по сравнению с пациентами в группе плацебо, что связано с коррекцией ускоренного процесса обновления костной ткани вследствие вторичного гиперпаратиреоза. Ухудшение параметров функции почек на основании расчетной СКФ (по формуле MDRD) и повышение концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов, получавших парикальцитол по сравнению с группой плацебо не обнаружено. У достоверно большего количества пациентов, получавших парикальцитол, было отмечено уменьшение содержания белка в моче на основании результатов полуколичественного анализа по сравнению с пациентами в группе плацебо.

Хроническая болезнь почек 5-й стадии. Первичная конечная точка эффективности, подразумевавшая по крайней мере два последовательных снижения концентрации иПТГ <30% по сравнению с исходным значением, была достигнута у 88% пациентов, получавших парикальцитол, и у 13% пациентов в группе плацебо (р<0,001).

Применение у детей. Безопасность и эффективность парикальцитола при в/в введении изучались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 нед, которое включало 29 детей в возрасте 5–19 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, находившихся на гемодиализе. Шесть наиболее молодых пациентов, получавших парикальцитол в этом исследовании, были в возрасте 5–12 лет. Начальная доза составляла 0,04 мкг/кг 3 раза в неделю при исходной концентрации иПТГ <500 пг/мл или 0,08 мкг/кг 3 раза в неделю при исходной концентрации иПТГ >500 пг/мл соответственно. Дозу корректировали на 0,04 мкг/кг в зависимости от сывороточной концентрации иПТГ, кальция и произведения Сa×Р. Исследование завершили 67% пациентов, получавших парикальцитол, и 14% пациентов в группе плацебо. У 60% пациентов в группе, получавшей парикальцитол, были зарегистрированы 2 последовательных снижения концентрации иПТГ на 30% от исходного значения по сравнению с 21% пациентов в группе плацебо. В группе плацебо 71% пациентов прекратили исследование вследствие чрезмерного повышения концентрации иПТГ. Ни у одного из участников в группе, получавшей парикальцитол, или группе плацебо не развилась гиперкальциемия. Данных для пациентов в возрасте до 5 лет не получено.

Фармакокинетика

Для приема внутрь

Всасывание. Парикальцитол обладает хорошей всасываемостью из ЖКТ. У здоровых добровольцев при приеме парикальцитола перорально в дозе 0,24 мкг/кг абсолютная биодоступность в среднем составляла около 72%, C_max — 0,63 нг/мл (1,512 пкмоль/мл), T_max — 3 ч, AUC_0–∞ — 5,25 нг·ч/мл (12,6 пкмоль·ч/мл). Средняя абсолютная биодоступность парикальцитола у больных на гемодиализе и перитонеальном диализе составляет 79 и 86% соответственно с верхней границей 95% ДИ, равной 93 и 112% соответственно. Исследование влияния пищи на абсорбцию парикальцитола у здоровых добровольцев показало, что С_max и AUC_0–∞ не изменяются при применении парикальцитола с жирной пищей по сравнению с применением натощак. Таким образом, прием парикальцитола может осуществляться вне зависимости от приема пищи.

У здоровых добровольцев С_max и AUC_0–∞ парикальцитола пропорционально возрастают при его применении в дозах от 0,06 до 0,48 мкг/кг. При многократном применении каждый день или 3 раза в неделю у здоровых добровольцев C_ss достигалась в течение 7 дней, не изменяясь в течение долгого времени.

Распределение. Связывание парикальцитола с белками плазмы крови составляет >99%. Отношение концентрации парикальцитола в клетках крови к концентрации в плазме составляло в среднем 0,54 в диапазоне концентраций от 0,01 до 10 нг/мл (0,024–24 пкмоль/мл), что указывает на очень небольшую степень связывания с клетками крови. У здоровых добровольцев после применения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг V_d составлял 34 л.

Метаболизм. Метаболизм изучался с помощью радиоактивно-меченного парикальцитола. После перорального применения в дозе 0,48 мкг/кг парикальцитол метаболизируется в значительной степени. Только 2% от принятой дозы выводится через кишечник в неизмененном виде, в моче парикальцитол не обнаруживается. Приблизительно 70% метаболитов выводится через кишечник и 18% через почки. Системная экспозиция представлена, в основном, парикальцитолом. В плазме определяются два второстепенных метаболита, один из них определен как 24(R)-гидроксипарикальцитол, в то время как другой не идентифицирован. 24(R)-гидроксипарикальцитол менее активен, чем парикальцитол, в отношении подавления ПТГ. Низкая активность активного метаболита определена в доклинической модели (на крысах). Данные исследований in vitro позволяют предположить, что парикальцитол метаболизируется многочисленными печеночными и внепеченочными изоферментами, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукт 24(R)-гидроксилирования, а также продукты 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования.

Выведение. Парикальцитол выводится главным образом за счет гепатобилиарной экскреции. У здоровых добровольцев средний T_1/2 парикальцитола составляет от 5 до 7 ч при применении в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг.

Особые группы пациентов.

Возраст. Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Фармакокинетика парикальцитола не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет.

Пол. Фармакокинетика парикальцитола при однократном применении в дозе от 0,06 до 0,48 мкг/кг не зависит от пола.

Нарушение функции печени. Распределение парикальцитола (0,24 мкг/кг) у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью) было сравнимо с распределением парикальцитола у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была одинаковой у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени. Коррекция дозы у больных с легкими и умеренно выраженными нарушениями функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалась.

Нарушение функции почек. При многократном применении парикальцитола 1 раз в день у больных с хронической болезнью почек 4-й стадии AUC была несколько ниже, чем после однократного применения.

Средний V_d парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-й стадии после применения в дозе 4 мкг и пациентов с хронической болезнью почек 4-й стадии после применения в дозе 3 мкг составляет 44–46 л. Фармакокинетический профиль при пероральном применении парикальцитола у больных с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, сопоставим с таковым у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. Таким образом, специальная коррекция дозы не требуется.

Фармакокинетика парикальцитола при пероральном применении была исследована у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. После применения 4 мкг парикальцитола у больных с хронической болезнью почек 3-й стадии средний T_1/2 составил 17 ч. Средний T_1/2 парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 4-й стадии при его применении в дозе 3 мкг составил 20 ч. Степень кумуляции парикальцитола соответствовала периоду полувыведения и кратности применения. Проведение гемодиализа не оказывало влияние на скорость выведения парикальцитола.

Фармакокинетические параметры парикальцитола у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии приведены ниже.

Здоровые добровольцы (N=25): доза — 0,24 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 3,6±1 л/ч, T_1/2 — 5,9±2,8 ч, несвязанная с плазмой фракция (f_u)¹, % — 0,06±0,01.

Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии (N=15): доза — 0,047 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,77±0,5 л/ч, T_1/2 — 16,8±2,65 ч, несвязанная с плазмой фракция (f_u), % — 0,06±0,01.

Пациенты с хронической болезнью почек 4-й стадии (N=14): доза — 0,036 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,52±0,36 л/ч, T_1/2 — 19,7±7,2 ч, несвязанная с плазмой фракция (f_u), % — 0,07±0,02.

Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии, находящиеся на диализе (N=14): доза — 0,24 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,8±0,8 л/ч, T_1/2 — 13,9±5,1 ч, несвязанная с плазмой фракция (f_u), % — 0,09±0,04.

Пациенты с хронической болезнью почек 3-й стадии, находящиеся на перитонеальном диализе (N=8): доза — 0,24 мкг/кг; клиренс (CL/F) — 1,8±0,8 л/ч, T_1/2 — 17,7±9,6 ч, несвязанная с плазмой фракция (f_u), % — 0,13±0,08.

¹ измерено при концентрации парикальцитола 15 нмоль.

Для в/в введения

В течение 2 ч после введения в/в в виде болюса в дозах от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация парикальцитола быстро снижается, однако в последующем концентрация снижается линейно со средним T_1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается.

Распределение. Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (>99%). У здоровых людей V_ss составляет около 23,8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, V_d парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31–35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом.

Метаболизм. В моче и кале определяются несколько метаболитов препарата. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующее действие на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нмолей (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза.

Выведение. Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% парикальцитола выводится через кишечник и 19% — почками. T_1/2 парикальцитола в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5–7 ч.

Особые группы пациентов

Возраст. Фармакокинетика парикальцитола у людей в возрасте старше 65 лет не изучалась.

Фармакокинетика парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет не изучалась.

Пол. Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику парикальцитола (0,24 мкг/кг) сравнивали у больных с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов.

Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.

Нарушение функции почек. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенное влияние на выведение парикальцитола. Однако у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии выявили снижение клиренса и увеличение T_1/2 по сравнению со здоровыми людьми.

Категория действия на плод по FDA — C.

Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через ГПБ. Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет.

При необходимости применения парикальцитола грудное вскармливание необходимо прекратить. Возможно продолжать грудное вскармливание с отказом от приема парикальцитола, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии парикальцитолом для матери.

Синтетический аналог витамина D, в структуре которого имеются модификации боковой цепи (D2) и кольца А (19-нор).

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической болезни почек 3-й и 4-й стадии, а также у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе.

Категория действия на плод по FDA — C.

Недостаточно данных о применении парикальцитола у беременных женщин. Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол вызывает репродуктивную токсичность и способен проникать через ГПБ. Парикальцитол следует применять при беременности только в случае необходимости и в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода.

Данные полученные в исследованиях, проведенных на животных, показывают, что парикальцитол выделяется с грудным молоком. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет.

При необходимости применения парикальцитола грудное вскармливание необходимо прекратить. Возможно продолжать грудное вскармливание с отказом от приема парикальцитола, при этом необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии парикальцитолом для матери.

Совместное применение с сердечными гликозидами, кетоконазолом и другими сильными ингибиторами CYP3A4.

Гиперчувствительность; симптомы интоксикации витамином D; гиперкальциемия; совместное применение с фосфатами или производными витамина D; возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились); совместное применение с алюминийсодержащими препаратами (например антацидами, фосфатсвязывающими препаратами) на постоянной основе и магнийсодержащими ЛС (например антацидами).

Для в/в введения дополнительно — одновременное применение с тиазидными диуретиками.

Побочные реакции, как клинические, так и лабораторные, связь которых с применением парикальцитола можно было бы охарактеризовать по крайней мере как возможную, представлены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития. Побочные реакции приведены ниже с указанием частоты (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но <1/10; нечасто ≥1/1000, но <1/100; редко ≥1/10000, но <1/1000; очень редко <1/10000), включая отдельные сообщения.

Пациенты с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии

При применении парикальцитола наиболее частой побочной реакцией была сыпь (у 2% пациентов).

Безопасность парикальцитола была оценена в трех 24-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях с участием 220 пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии. В данных исследованиях не наблюдалось никаких статистически значимых различий между группой плацебо и группой, получавшей парикальцитол, в частоте возникновения гиперкальциемии (парикальцитол — 2/106, 2% по сравнению с плацебо — 0/111, 0%) или повышенной концентрации соединений кальция и фосфора (парикальцитол — 13/106, 12% по сравнению с плацебо — 7/111, 6%).

Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 6% для группы, получавшей парикальцитол, и 4% для группы плацебо. Это различие не является статистически значимым.

Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 3-й и 4-й стадии, описанные в клинических исследованиях, приведены ниже.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, дисгевзия.

Со стороны ЖКТ: часто — неприятные ощущения в области живота; нечасто — запор, сухость слизистой оболочки рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — кожный зуд, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — отклонение от нормы активности печеночных ферментов.

Пациенты с хронической болезнью почек 5-й стадии

При применении парикальцитола в клинических исследованиях не было отмечено статистически значимых или клинически существенных различий в типах и частоте возникновения побочных реакций между группой, получавшей парикальцитол, и группой плацебо. Доля пациентов, досрочно исключенных из исследования из-за побочных реакций, составила 7% для группы, получавшей парикальцитол, и 7% для группы плацебо.

Побочные реакции у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, описанные в клинических исследованиях, приведены ниже

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, ГЭРБ.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: часто — гиперкальциемия, гипокальциемия, сниженный аппетит.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — акне.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — болезненность молочных желез.

Постмаркетинговые данные и данные клинических исследований при в/в введении

Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение произведения Са×Р; нечасто — увеличенное время кровотечения, увеличение концентрации АСТ, отклонение от нормы данных лабораторных исследований, снижение массы тела, увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (у преддиализных пациентов).

Со стороны сердца: нечасто — остановка сердца, аритмия, трепетание предсердий.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, лейкопения, лимфаденопатия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперкальциемия, гиперфосфатемия; нечасто — гиперкалиемия, гипокальциемия, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, дисгевзия; нечасто — кома, инсульт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, обморок, миоклония, гипестезия, парестезия, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто — глаукома, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — нарушения со стороны органа слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — отек легких, астма, одышка, носовое кровотечение, кашель.

Со стороны ЖКТ: нечасто — ректальное кровотечение, колит, диарея, гастрит, диспепсия, дисфагия, боль в области живота, запор, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, другие нарушения со стороны ЖКТ; частота неизвестна — кровотечение из ЖКТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд; нечасто — буллезный дерматит, алопеция, гирсутизм, сыпь, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — артралгия, тугоподвижность суставов, боль в спине, мышечные судороги, боль в мышцах.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипопаратиреоз; нечасто — гиперпаратиреоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — сепсис, пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, назофарингит, вагинальные инфекции, грипп.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — рак молочной железы.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение/снижение АД.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — нарушение походки, отеки, периферические отеки, боль, боль в месте инъекции, лихорадка, боль в области грудной клетки, обострение основного заболевания, слабость, чувство дискомфорта, чувство жажды.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; частота неизвестна — отек гортани, отек Квинке, крапивница.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — боль в молочных железах, эректильная дисфункция.

Со стороны психики: нечасто — спутанность сознания, делирий, деперсонализация, ажитация, бессонница, повышенная возбудимость.

Ниже приведены побочные реакции, частота которых неизвестна.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и отек гортани.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциемия.

Лабораторные и инструментальные данные: увеличение значения Са×Р (увеличение обусловлено повышением концентрации Са), увеличение концентрации креатинина в крови.

Известно, что кетоконазол является неспецифическим ингибитором нескольких изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные, полученные в исследованиях in vivo и in vitro, дают основания полагать, что кетоконазол может взаимодействовать с ферментами, которые отвечают за метаболизм парикальцитола и других аналогов витамина D. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении парикальцитола с кетоконазолом. Влияние многократного приема кетоконазола при назначении в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней на фармакокинетику парикальцитола при пероральном приеме изучали у здоровых добровольцев. С_max парикальцитола практически не изменялась, но AUC_0–inf при назначении кетоконазола увеличивалась приблизительно в 2 раза. Средний T_1/2 парикальцитола при назначении кетоконазола составлял 17 ч по сравнению с 9,8 ч при назначении парикальцитола без кетоконазола. Результаты этого исследования показывают, что после перорального или в/в введения парикальцитола максимальная AUC_inf парикальцитола в результате лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, вероятно, увеличивается не более чем в 2 раза.

Специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии (любой этиологии), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном назначении сердечных гликозидов с парикальцитолом.

Не следует назначать ЛС, связанные с фосфором или витамином D, одновременно с парикальцитолом вследствие повышенного риска развития гиперкальциемии и увеличения произведения Са×Р.

Высокие дозы кальцийсодержащих ЛС или тиазидных диуретиков могут повысить риск развития гиперкальциемии.

Не следует назначать магнийсодержащие ЛС (например антациды) одновременно с ЛС, содержащими витамин D, вследствие риска развития гипермагниемии.

ЛС, содержащие алюминий (например антациды, ЛС, связывающие фосфаты) не следует длительно назначать одновременно с ЛС, содержащими витамин D, вследствие возможного увеличения концентрации алюминия в крови и токсического действия алюминия на костную ткань.

ЛС, которые ухудшают всасывание в кишечнике жирорастворимых витаминов, такие как колестирамин, могут нарушать всасывание парикальцитола при пероральном введении.

Внутрь, в/в.

Чрезмерное подавление секреции ПТГ может привести к повышению сывороточной концентрации кальция и снижению обменных процессов в костной ткани. При снижении ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости — патологическое состояние с низким костным обменом. Для достижения соответствующих физиологических показателей необходимы контроль за состоянием пациента и индивидуальный подбор дозы парикальцитола.

Хроническая гиперкальциемия может привести к генерализованному кальцинозу сосудов и кальцинозу других мягких тканей.

В случае развития клинически значимой гиперкальциемии у пациента, принимающего парикальцитол совместно с кальцийсодержащими фосфатсвязывающими ЛС, доза последних должна быть снижена, или применение данного ЛС должно быть временно отменено.

Токсичность сердечных гликозидов усиливается при гиперкальциемии. Сердечные гликозиды следует применять с осторожностью при совместном применении с парикальцитолом.

Следует проявлять осторожность при совместном применении парикальцитола с кетоконазолом.

Лабораторные исследования

При начальном подборе дозы или любом ее изменении следует определять сывороточные концентрации кальция, фосфора, сывороточную или плазменную концентрацию иПТГ по крайней мере каждые 2 нед в течение 3 мес после начала лечения или после изменения дозы парикальцитола, затем каждый месяц в течение 3 мес, затем каждые 3 мес.

У пациентов на преддиализном этапе, парикальцитол, как и другие активаторы рецепторов витамина D, может увеличивать концентрацию креатинина в сыворотке крови (и следовательно уменьшать расчетную СКФ) без изменения истинной СКФ.

Применение у детей. Эффективность и безопасность парикальцитола для приема внутрь у детей не изучалась. Опыт парентерального применения парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет ограничен.

Применение у пожилых людей. Не было выявлено различий эффективности или безопасности у больных в возрасте 65 лет и старше.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами. Данных по влиянию парикальцитола на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами нет. Однако, т.к. возможно возникновение таких побочных явлений, как головокружение, обморок и др., рекомендуется во время терапии парикальцитолом воздержаться от управления автомобилем и занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка парикальцитола может вызвать гиперкальциемию, гиперкальциурию и гиперфосфатемию, а также выраженное снижение секреции ПТГ. Потребление больших количеств кальция и фосфора одновременно с применением парикальцитола может привести к сходным нарушениям.

Лечение острой случайной передозировки парикальцитола требует неотложной помощи. Если факт передозировки выявлен через сравнительно небольшое время, можно вызвать рвоту или провести промывание желудка, что будет способствовать предотвращению дальнейшего всасывания парикальцитола. Если предполагается, что парикальцитол уже прошел через желудок, то его скорейшему выведению из кишечника может способствовать прием вазелинового масла. Необходимо контролировать сывороточную концентрацию электролитов (в особенности кальция), скорость выведения кальция через почки и оценить изменения на ЭКГ, которые могут быть связаны с гиперкальциемией. Такой мониторинг имеет очень важное значение у больных, получающих сердечные гликозиды. Прекращение потребления пищевых добавок, содержащих кальций, и соблюдение диеты с низким содержанием кальция также показаны при случайной передозировке парикальцитола. Так как парикальцитол обладает относительно короткой продолжительностью фармакологического действия, выполнение дальнейших действий как правило не требуется. Для лечения тяжелой гиперкальциемии возможно использование таких ЛС, как соли фосфорных кислот и ГКС; также возможно проведение форсированного диуреза. Парикальцитол существенно не выводится при диализе.

Признаки и симптомы интоксикации витамином D, связанные с гиперкальциемией включают в себя:

· ранние — слабость, головная боль, сонливость, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки рта, запор, боли в мышцах, боли в костях и металлический привкус во рту, анорексия, боль в животе, неприятные ощущения в эпигастральной области;

· поздние — анорексия, потеря массы тела, конъюнктивит (кальцинирующий), панкреатит, светобоязнь, ринорея, зуд, гипертермия, снижение полового влечения, повышенная концентрация азота мочевины крови, гиперхолестеринемия, повышенная концентрация ACT и AЛT, эктопическая кальцификация, повышение АД, сердечная аритмия, сонливость и редко — психоз. Были зарегистрированы случаи передозировки с летальным исходом.