Пэгаспаргаза* (Pegaspargase)

(Монометоксиполиэтиленгликольсукцинимидил)74-L-аспарагиназа

Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое.

Фармакодинамика

Пэгаспаргаза является результатом ковалентного связывания нативной L-аспарагиназы, синтезируемой микроорганизмом E.Coli, с монометоксиполиэтиленгликолем. Механизм действия пэгаспаргазы не отличается от такового нативной L-аспарагиназы и заключается в ферментативном разрушении аминокислоты L-аспарагин, находящейся в плазме крови. Считается, что для опухолевых лимфобластов, в отличие от здоровых клеток, эта аминокислота является незаменимой, т.к. они не способны синтезировать L-аспарагин, необходимый для их нормальной жизнедеятельности. Разрушение пэгаспаргазой аминокислоты L-аспарагин в плазме крови приводит к дефициту L-аспарагина в опухолевых лимфобластах, вызывает нарушение синтеза белка и гибель опухолевых клеток.

Фармакокинетика

C_max пэгаспаргазы в плазме крови после в/в введения коррелирует с введенной дозой. V_d эквивалентен объему плазмы. T_1/2 пэгаспаргазы в плазме крови составляет (5,73±3,24) дня и достоверно дольше T_1/2 нативной аспарагиназы — (1,28±0,35) дня. По окончании часовой в/в инфузии пэгаспаргазы аминокислота L-аспарагин в плазме крови не обнаруживается, при этом доступные для определения значения L-аспарагиназы сохраняются в плазме в течение как минимум 15 дней после первого введения пэгаспаргазы.

Применение противопоказано во время беременности и в период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли пэгаспаргаза в грудное молоко, поэтому при необходимости проведения терапии препаратом перед началом лечения грудное вскармливание должно быть прекращено.

Пэгаспаргазу применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами для реиндукционной терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и взрослых при развитии у них гиперчувствительности к нативным формам L-аспарагиназы.

Применение противопоказано во время беременности и в период кормления грудью.

Неизвестно, проникает ли пэгаспаргаза в грудное молоко, поэтому при необходимости проведения терапии препаратом перед началом лечения грудное вскармливание должно быть прекращено.

Панкреатит на момент начала лечения или в анамнезе; серьезные геморрагические осложнения, связанные с терапией L-аспарагиназой, в анамнезе; тяжелые аллергические реакции на пэгаспаргазу в анамнезе (генерализованная крапивница, бронхоспазм, отек гортани, снижение АД) или другие тяжелые побочные реакции на пэгаспаргазу; беременность и период кормления грудью.

Препарат содержит чужеродный для организма белок и может вызывать иммунологические реакции. Кроме того, применение аспарагиназы может приводить к нарушениям в органах и системах организма, в которых осуществляется интенсивный синтез белков (особенно в печени и поджелудочной железе). Поскольку пэгаспаргаза обычно используется в комбинации с другими ЛС, часто бывает трудно определить причинно-следственную связь между применением препарата и той или иной побочной реакцией.

Побочные эффекты пэгаспаргазы в значительной степени коррелируют с побочными эффектами аспарагиназы. В связи с этим по соображениям безопасности в число приводимых ниже побочных эффектов включены эффекты, не наблюдавшиеся до настоящего времени при применении пэгаспаргазы, но имевшие место при использовании аспарагиназы. Для обозначения частоты возникновения приводимых далее побочных эффектов используются следующие градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не может быть оценена (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Изменение лабораторных показателей: часто — повышение концентрации амилазы в крови.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто — миелосупрессия всех трех ростков гемопоэза от легкой до средней степени тяжести; нарушения свертываемости крови вследствие изменений в процессах синтеза белков; кровотечения, ДВС-синдром, тромбозы. Приблизительно половина случаев серьезных кровотечений и тромбозов наблюдается в сосудах головного мозга и может приводить к развитию таких нарушений, как инсульт, судороги, головная боль, потеря сознания; очень редко — гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: часто — нарушение функций ЦНС: возбуждение, депрессия, галлюцинации, спутанность сознания, сонливость (нарушения сознания средней тяжести); нарушение показателей ЭЭГ (снижение активности альфа-волн, увеличение активности тета- и дельта-волн), возможно вследствие гипераммониемии; редко — могут развиваться судороги и тяжелые нарушения сознания, включая кому; синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии; очень редко — тремор пальцев.

Со стороны ЖКТ: очень часто — желудочно-кишечные расстройства от легкой до средней степени тяжести, такие как анорексия, тошнота, рвота, спастические боли в области живота, диарея, снижение массы тела; часто — острый панкреатит, нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы, сопровождающиеся диареей; нечасто — паротит; редко — геморрагический или некротический панкреатит; очень редко — псевдокисты поджелудочной железы, панкреатит с летальным исходом, панкреатит с сопутствующим острым паротитом.

Со стороны мочеполовой системы: редко — острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — аллергические реакции; очень редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны эндокринной системы: часто — нарушение эндокрин­ной функции поджелудочной железы, сопровождающееся диабетическим кетоацидозом; гиперосмолярная гипергликемия; очень редко — транзиторный вторичный гипотиреоз, снижение концентрации тироксинсвязывающего глобулина, гипопаратиреоз; очень часто — изменения концентрации липидов крови (повышение или снижение концентрации Хс, повышение концентрации триглицеридов, повышение концентрации ЛПОНП и снижение концентрации ЛПНП, повышение активности липопротеиновой липазы); в большинстве случаев данные метаболические нарушения не сопровож­даются клиническими проявлениями.

Дозонезависимое повышение концентрации мочевины кро­ви, почти всегда вследствие внепочечных нарушений ме­таболизма.

Нечасто — гиперурикемия, гипераммониемия.

Инфекции и инвазии: частота не может быть оценена — развитие инфекций.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — боль в месте инъекции, отек; часто — повышение температуры тела, болевой синдром (боль в спине, суставах, абдоминальной области); редко — жизнеугрожающая гиперпирексия.

Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции (местная эритема, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, гипертермия, миалгия, диспноэ), бронхоспазм, тахикардия, снижение АД, анафилактический шок.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — изменения активности печеночных ферментов (включая дозонезависимое повышение активности ЩФ, сывороточных трансаминаз, ЛДГ, концентрации сывороточного билирубина), жировая инфильтрация печени, гипоальбуминемия, которая может привести к развитию комплекса симптомов, включая отеки; редко — холестаз, желтуха, некроз клеток печени и печеночная недостаточность с потенциально возможным летальным исходом.

Снижение пэгаспаргазой концентрации сывороточных белков может повысить токсичность других лекарств, связывающихся с сывороточным белком.

Кроме того, за счет угнетения синтеза белка и репликации клеток, пэгаспаргаза может влиять на действие таких препаратов, как метотрексат, фармакотерапевтический эффект которого связан с клеточной репликацией.

Пэгаспаргаза может усиливать токсичность других препаратов, влияя на функцию печени. Пэгаспаргаза может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, особенно в печени.

Применение пэгаспаргазы может вызывать изменение концентрации факторов свертывания крови, что, в свою очередь, способно приводить к увеличению риска кровотечений и/или тромбозов. Поэтому необходимо проявлять осторожность при применении пэгаспаргазы совместно с ЛС, влияющими на свертываемость крови и агрегацию тромбоцитов, такими как кумарин, гепарин, дипиридамол, ацетилсалициловая кислота, НПВС.

Применение винкристина одновременно или непосредственно перед введением пэгаспаргазы может приводить к увеличению токсичности и повышает риск анафилактических реакций.

Применение преднизолона совместно с пэгаспаргазой может повышать риск нарушений в системе свертывания крови (включая снижение концентрации фибриногена и антитромбина III в сыворотке крови).

Метотрексат и цитарабин могут взаимодействовать с пэгаспаргазой различным образом: предшествующее введение этих препаратов может синергично усилить эффект пэгаспаргазы; введение метотрексата и цитарабина после пэгаспаргазы может антагонистически ослаблять ее действие.

Вакцинация живыми вакцинами при ее проведении на фоне комбинированной химиотерапии повышает риск развития серьезных инфекций, в т.ч. из-за влияния самого заболевания. Поэтому иммунизация живыми вакцинами должна проводиться не ранее чем через 3 мес после завершения курса противоопухолевого лечения.

В период лечения пэгаспаргазой следует избегать употребления алкоголя.

В/м, в/в.

Возможные реакции гиперчувствительности, включая жизнеугрожающие анафилактические реакции, чаще встречаются у пациентов с известной гиперчувствительностью к другим формам L-аспарагиназы. Риск развития реакций гиперчувствительности повышается по мере увеличения числа введенных доз препарата. Однако в редких случаях аллергические реакции могут развиваться при первом введении пэгаспаргазы.

Рутинным правилом должно быть обязательное наблюдение за пациентом в течение 1 ч после окончания введения препарата и наличие доступного реанимационного оборудования и средств для лечения анафилаксии (в т.ч. эпинефрин, кислород, ГКС). В случае возникновения аллергических реакций введение препарата следует немедленно прекратить и предпринять необходимые лечебные мероприятия. Пациенты должны быть проинформированы о возможных реакциях гиперчувствительности на пэгаспаргазу, включая возможное стремительное развитие анафилактических реакций. У некоторых пациентов образование антител к пэгаспаргазе, являющейся чужеродным белком, может протекать без клинических проявлений гиперчувствительности. Тем не менее, наличие таких антител может приводить к ускоренной инактивации и ускоренной элиминации пэгаспаргазы из организма («тихая инактивация» пэгаспаргазы). Поэтому в процессе лечения рекомендуется периодически измерять концентрацию препарата в крови, например с помощью тест-системы МААТ (medac Asparaginase Activity Test). Отрицательные результаты проведенных перед началом лечения в/к тестов не исключают возможности развития анафилактических реакций.

В течение 2–5 ч после введения препарата может наблюдаться повышение температуры тела, в большинстве случаев проходящее спонтанно. Часто наблюдаемая боль в суставах, спине, области живота обычно бывает ассоциирована с аллергическими реакциями и панкреатитом.

Пэгаспаргаза может вызывать от легкой до средней степени тяжести миелосупрессию всех трех ростков гемопоэза; в целом это не имеет какого-либо клинического значения для проводимого лечения.

При назначении пэгаспаргазы следует учитывать повышенный риск кровотечений, особенно при комбинации с препаратами, снижающими свертываемость крови (такими как ацетилсалициловая кислота и другие НПВС). Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости одновременного применения препаратов, также повышающих риск кровотечений.

С увеличением времени после завершения лечения среди нарушений свертываемости крови начинает доминировать риск тромбозов. Следует иметь в виду, что причиной расстройств в системе свертывания крови, помимо пэгаспаргазы, может являться сопутствующее лечение другими миелосупрессивными препаратами, а также само заболевание.

Повышенный риск тромбозов был описан у детей с мутациями фактора свертывания крови V, резистентностью к активированному протеину С или пониженной концентрацией протеина S, антитромбина III или протеина С в сыворотке крови, в ходе лечения аспарагиназой. У таких больных по возможности следует избегать использования центральных венозных катетеров, поскольку это может повысить имеющийся риск тромбоэмболических осложнений. При проведении индукционной терапии у больных с острым лимфобластным лейкозом центральный венозный катетер по возможности следует устанавливать после завершения лечения пэгаспаргазой. Поскольку пэгаспаргаза воздействует на белки плазмы, необходимо осуществлять регулярный мониторинг фибриногена, ПВ и парциального тромбопластинового времени.

При проведении лабораторного контроля показателей свертываемости крови возможно выявление признаков нарушений системы свертывания крови и фибринолиза, например снижение концентрации фибриногена, факторов свертывания крови IX, XI, антитромбина III, протеина С и плазминогена, а также повышение концентрации фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, фрагментов 1 и 2 протромбина и продуктов расщепления фибриногена (D-димеров). Фибриноген можно рассматривать как показатель контроля про- и антикоагуляционной системы. При значительном снижении концентрации фибриногена или антитромбина III следует оценить необходимость проведения селективной заместительной терапии. Антитромбин III назначают в виде инфузии в дозе 100 минус текущая концентрация в сыворотке крови, измеренная в процентах, умножить на значение массы тела в кг. Фибриноген вводится в виде свежезамороженной плазмы в дозе 10–15 мл/кг.

Тромбоцитопения и сепсис увеличивают риск кровотечения.

При проведении комбинированной терапии с применением пэгаспаргазы необходимо учитывать риск гепатотоксичности.

В комбинации с гепатотоксическими препаратами пэгаспаргазу следует применять с осторожностью, при этом необходимо тщательно контролировать функцию печени. Особую осторожность необходимо проявлять при назначении препарата пациентам с нарушением функции печени в анамнезе.

Нарушение синтеза белков может приводить к снижению концентрации сывоторочных белков. У большинства больных в ходе лечения наблюдается развитие дозонезависимого снижения концентрации сывороточного альбумина. Наиболее часто нарушения затрагивают α₂- и β-фракции альбумина, тогда как фракция α₁ остается неизменной. Поскольку концентрация сывороточного альбумина имеет существенное значение для связывания и транспорта некоторых ЛС, необходим контроль сывороточного альбумина, особенно при проведении комбинированной химиотерапии. Как результат гипоальбуминемии могут развиваться отеки.

В связи с наличием отдельных сообщений об образовании псевдокист поджелудочной железы (в течение времени до 4 мес после окончания лечения) пациентам необходимо проводить соответствующие обследования (например УЗИ) в течение 4 мес после последнего введения пэгаспаргазы. Поскольку точный патогенез образования псевдокист неизвестен, в таких случаях может быть рекомендовано только поддерживающее лечение.

В случае значительных изменений концентрации сывороточных липидов, которые могут быть связаны в т.ч. с одновременным назначением ГКС (например концентрация триглицеридов более 2000 мг/100 мл), рекомендовано тщательное клиническое наблюдение и проведение стандартных лечебных мероприятий ввиду повышенного риска развития панкреатита.

Для раннего выявления панкреатита необходимо регулярно определять концентрацию амилазы в крови, которая может повышаться во время проведения терапии пэгаспаргазой и после ее завершения. При появлении признаков развития панкреатита, включая повышение концентрации амилазы, лечение пэгаспаргазой необходимо отменить.

При проведении терапии препаратами аспарагиназы возможно развитие паротита, не связанного с панкреатитом, симптомы которого разрешаются в течение нескольких дней после прекращения введения препарата аспарагиназы.

Нарушение внешнесекреторной функции поджелудочной железы может приводить к диарее. Часто наблюдаемые изменения эндокринной функции поджелудочной железы проявляются в основном в виде нарушений метаболизма глюкозы. При этом могут развиваться как диабетический кетоацидоз, так и гиперосмолярная гипергликемия, которые обычно поддаются лечению препаратами инсулина. Возможными причинами нарушений метаболизма глюкозы являются, с одной стороны, снижение выработки инсулина вследствие нарушения белкового синтеза под влиянием пэгаспаргазы, с другой стороны, — нарушение секреции инсулина или снижение количества инсулиновых рецепторов. В связи с этим при лечении пэгаспаргазой следует проводить регулярный контроль глюкозы в крови и моче.

К факторам риска развития гипергликемии относятся возраст старше 10 лет, избыточная масса тела, синдром Дауна.

Для оценки терапевтического эффекта следует постоянно контролировать параметры периферической крови (с подсчетом форменных элементов) и функцию костного мозга.

При проведении комбинированной терапии с применением пэгаспаргазы необходимо учитывать риск токсичности со стороны ЦНС.

В редких случаях возможно развитие синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии. Симптомы этого синдрома главным образом проявляются в виде повышения АД, судорог, головной боли, изменения психического состояния и острого нарушении зрения (преимущественно корковая слепота или трактусовая гемианопсия). Лечение синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии проводят симптоматически. Первоочередными мероприятиями в этих случаях являются антигипертензивная терапия и купирование судорог с помощью противосудорожных средств. Также рекомендуется снижение дозы либо прерывание иммуносупрессивной лекарственной терапии.

В ходе лабораторных исследований в первые дни после начала терапии часто выявляется снижение (часто значительное) числа циркулирующих в крови опухолевых клеток (лимфобластов), концентрация лейкоцитов может быть от нормальной до значительно сниженной. При этом может существенно повышаться концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови, что сопровождается риском развития уремической нефропатии.

При назначении следует учитывать способность пэгаспаргазы оказывать иммуносупрессивное действие, что может повысить риск развития инфекций.

Во время лечения пэгаспаргазой пациентам следует применять надежные методы контрацепции.

При обращении с препаратом необходимо проявлять осторожность, избегая контакта с кожей и слизистыми оболочками, особенно попадания в глаза и вдыхания паров, т.к. препарат может вызывать раздражение в месте контакта. При случайном контакте препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание места контакта большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

После проведения лечения неиспользованный препарат, а также использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с правилами, принятыми в лечебном учреждении.

Некоторые побочные действия пэгаспаргазы могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (особенно при одновременном приеме алкоголя).

Антидот для пэгаспаргазы неизвестен. Анафилактические реакции требуют немедленного введения эпинефрина, ГКС, антигистаминных средств и применения кислорода.

3 пациента получили по 10000 МЕ/м² пэгаспаргазы в/в капельно. У одного из них отмечалось небольшое повышение сывороточных трансаминаз печени, у другого через 10 мин после начала инфузии появилась сыпь, которая прошла после замедления скорости инфузии и назначения антигистаминных средств. У третьего пациента побочных эффектов не было.