Проурокиназа (Prourokinase)

Фармакодинамика

Рекомбинантный фибринспецифичный активатор плазминогена урокиназного типа. Представляет собой рекомбинантную проурокиназу и катализирует превращение плазминогена в плазмин, который способен лизировать фибриновые сгустки (тромбы). Специфичность действия рекомбинантной проурокиназы основана на том, что она преимущественно активирует связанный с фибрином плазминоген, имеющий иную конформацию по сравнению с плазминогеном, циркулирующим в кровотоке, и в области фибринового сгустка нечувствительна к специфическим ингибиторам, присутствующим в плазме крови. Одноцепочечная молекула рекомбинантной проурокиназы под воздействием плазмина превращается в двухцепочечную молекулу урокиназы, которая в отличие от одноцепочной формы проурокиназы значительно более активна в отношении связанного с фибрином плазминогена. Возникает цепная реакция взаимодействия рекомбинантной проурокиназы с фибринсвязанным плазминогеном, в результате которой фибриновый сгусток разрушается.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике проурокиназы при системном применении отсутствуют.

При местном периокулярном введении C_max в тканях глаза достигается к 1–2 ч, далее концентрация постепенно снижается, через 12–24 ч проурокиназа обнаруживается в следовых количествах. При интраокулярном ведении C_max определяется во внутриглазных структурах. T_1/2 составляет 4–6 ч. Так как доза для местного применения невелика (до 5000 ME), не создается концентрация в крови, значимая для системного действия.

Противопоказано.

Острый инфаркт миокарда в первые 6 ч от момента развития заболевания (в качестве тромболитического средства).

В офтальмологии:

- гифема, гемофтальм;

- преретинальное, субретинальное и интраретинальное кровоизлияние;

- фибриноидный синдром различного генеза;

- окклюзия центральной артерии сетчатки и ее ветвей;

- тромбоз центральной вены сетчатки и ее ветвей;

- профилактика спаечного процесса в послеоперационном периоде при антиглаукоматозных операциях.

Противопоказано.

Гиперчувствительность; состояния с высоким риском развития кровотечения, в т.ч. заболевания крови (геморрагические диатезы — например гемофилия, тромбоцитопения); обширное хирургическое вмешательство или обширная травма давностью до 4 нед; реанимационные мероприятия, потребовавшие интенсивного непрямого массажа сердца, включая сердечно-легочную реанимацию более 10 мин; кардиогенный шок (IV класс по Киллипу); заболевания печени с выраженными нарушениями системы гемостаза; пункция некомпрессируемых сосудов (v. subclavia); диабетическая геморрагическая ретинопатия; предшествующий геморрагический инсульт; сАД >180 мм рт.ст. или дАД >110 мм рт.ст., рефрактерное к лечению; артериальная гипертензия с дАД >105 мм рт.ст.; гипертонический криз (в связи с возможным развитием рецидива внутриглазного кровоизлияния); подозрение на расслоение аорты; септический (бактериальный) эндокардит; желудочно-кишечные кровотечения; активная форма туберкулеза; пролиферативная диабетическая ретинопатия с глиозом III–IV степени; хроническая почечная недостаточность (уровень креатинина сыворотки >0,02 г/л, мочевины >0,5 г/л); тяжелая гепатоцеллюлярная недостаточность (альбумин крови <3 г%); беременность; кормление грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучена)

Кровотечения различной степени тяжести. При развитии местных кровотечений (например из мест пункций, десен и т.п.), которые являются наиболее частым побочным действием, как правило, дополнительных вмешательств не требуется. При развитии серьезных осложнений — внутренних кровотечений (снижение уровня Hb более чем на 3 г/дл) — требуется немедленное прекращение введения и при необходимости — переливание крови. При подозрении на развитие геморрагического инсульта необходима срочная консультация невролога и проведение соответствующего обследования (например КТ) и лечения.

Эффективный коронарный тромболизис может сопровождаться возникновением реперфузионной аритмии, которая может потребовать применения общепринятой антиаритмической терапии.

Введение в терапевтических дозах, как правило, не приводит к снижению АД.

Аллергические реакции при системном введении обычно не наблюдаются или выражены очень слабо. При развитии аллергических реакций применяется общепринятая противоаллергическая терапия. Анафилактические реакции (т.е. обусловленные IgE) даже при повторном введении не наблюдались.

При офтальмологическом применении могут отмечаться аллергические реакции, выражающиеся в отеке и гиперемии кожных покровов лица на стороне введения, явлениях аллергического тенонита (хемоз, гиперемия конъюнктивы, снижение подвижности глазного яблока).

Риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов, непрямых антикоагулянтов, передозировке гепарина (>4000 ЕД) и других ЛС, действующих на свертывающую систему крови.

Совместное локальное применение с протеолитическими ЛС показало, что сочетать проурокиназу с инъекциями коллализина нецелесообразно. Комбинацию проурокиназы с другими тромболитиками следует применять с осторожностью. Возможно комбинированное использование проурокиназы и эмоксипина, а также дексаметазона.

В/в, периокулярно, интраокулярно.

Лечение инфаркта миокарда должно проводиться квалифицированными специалистами согласно стандартам оказания медицинской помощи пациентам с острым инфарктом миокарда с обязательным применением антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии.

Введение проурокиназы, как и других тромболитических средств, рекомендуется проводить в условиях, когда имеются в наличии стандартное реанимационное оборудование и соответствующие ЛС. Наиболее частым осложнением, связанным с применением проурокиназы, является кровотечение. Одновременное применение нефракционированного гепарина или низкомолекулярных гепаринов и двойной антитромбоцитарной терапии (250 мг ацетилсалициловой кислоты + 300 мг клопидогрела) увеличивает вероятность развития кровотечений. Поэтому тромболитическое лечение требует тщательного наблюдения за зонами возможного возникновения кровотечения, включая места введения катетера, артериальных и венозных пункций, разрезов и инъекций. Следует избегать применения жестких катетеров, в/м инъекций и пункций некомпрессируемых сосудов.

Дополнительные рекомендации по применению антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии для увеличения эффективности терапии проурокиназой

Рекомендуется одновременное применение ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и гепарина, которые следует вводить сразу после установления диагноза острого инфаркта миокарда. Рекомендуемая начальная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 160–250 мг. В этом случае для быстрого начала действия проурокиназы необходимо использовать ацетилсалициловую кислоту без кишечнорастворимой оболочки перорально. Первую дозу обязательно разжевать и дождаться всасывания ее из полости рта. В последующем рекомендуется прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75–100 мг/сут неопределенно долго после перенесенного инфаркта.

Клопидогрел используют в нагрузочной дозе 300 мг с переходом на поддерживающую дозу 75 мг/сут на протяжении первых 12 мес после перенесенного инфаркта миокарда. Доза гепарина рассчитывается в зависимости от массы тела. Введение гепарина рекомендуется начать с болюса в/в из расчета 60 ЕД/кг, но не более 4000 ед, с последующим инфузионным введением гепарина в течение 24–48 ч со скоростью 1000 ЕД/ч под контролем активированного частичного тромбопластинового времени каждые 3 ч до повышения его в 2–2,5 раза выше исходного значения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность проурокиназы влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами не отмечена. Однако, в зависимости от индивидуальной реакции пациента во время курса лечения, следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Симптомы: геморрагические осложнения.

Лечение: небольшие кровотечения могут быть остановлены без прекращения системного введения путем временного прекращения инфузии гепарина с дополнительным контролем активированного частичного тромбопластинового времени. При возникновении жизнеугрожающих кровотечений введение следует остановить и назначить свежезамороженную плазму или цельную кровь. При необходимости для нейтрализации эффекта, можно ввести антифибринолитическое средство, например аминокапроновую или транексамовую кислоту.

При локальном введении в дозах 5000 ME риск системных кровотечений отсутствует.

Симптомы: при передозировке, что при использовании рекомендуемых доз (до 5000 ME однократно) является маловероятным, возможен рецидив внутриглазного кровоизлияния. При однократном введении в дозе, превышающей 5000 ME, повышается риск аллергических реакций (см. «Побочные действия»).

Лечение: при передозировке и проведении оперативных вмешательств на фоне курса лечения проурокиназой для снижения риска развития кровоизлияния рекомендуется в/м применение этамзилата в дозе 250–500 мг.