Ремифентанил* (Remifentanil)

4-(Метоксикарбонил)-4-[(1-оксопропил)фениламино]-1-пиперидинпропановой кислоты метиловый эфир (в виде гидрохлорида)

Фармакологическое действие - анальгезирующее (опиоидное).

Селективно стимулирует мю-опиоидные рецепторы. Анальгетический эффект характеризуется быстрым наступлением (начало действия — в пределах 1 мин, максимум — через 1–2 мин после введения) и короткой продолжительностью — 5–10 мин после окончания инфузии. При использовании во время наркоза выход из анестезии был быстрым, предсказуемым и не зависел от продолжительности инфузии.

Дозозависимо угнетает сердечную и дыхательную функции. Вызывает ригидность скелетных мышц, особенно при введении в средних или больших дозах в течение короткого периода времени. При введении доз свыше 1 мкг/кг в течение 30–60 с способствует возникновению ригидности мышц грудной клетки и смыканию голосовой щели.

Концентрация в крови пропорциональна дозе в рекомендуемом диапазоне доз. Увеличение скорости инфузии на каждые 0,1 мкг/кг/мин приводит к повышению концентрации в крови на 2,5 нг/мл. Связывание с белками плазмы крови — около 70% (преимущественно с кислым альфа₁-гликопротеином). Начальный объем распределения (кровь и хорошо перфузируемые ткани) — 100 мл/кг, объем распределения в периферических тканях при достижении равновесной концентрации — 350 мл/кг. Быстро гидролизуется под действием неспецифических эстераз крови и тканей с образованием неактивного (активность в 4600 раз ниже, чем у ремифентанила) карбоксильного метаболита. Не биотрансформируется холинэстеразой плазмы крови. У взрослых молодых людей клиренс ремифентанила около 40 мл/мин/кг. При операциях с искусственным кровообращением в условиях гипотермии (28 °C) уменьшение клиренса ремифентанила составляет до 20%. Понижение температуры тела на 1 °C приводит к уменьшению клиренса на 3%. T_1/2 составляет 3–10 мин и не зависит от введенной дозы. Вследствие быстрого распределения и выведения концентрация в крови уменьшается на 50% в течение 3–6 мин как после введения в течение 1 мин, так и по окончании длительной инфузии. T_1/2 метаболита у здоровых взрослых людей — 2 ч. Выводится почками (около 95% в виде карбоксильного метаболита).

Фармакокинетические параметры не изменяются при выраженном нарушении функции печени или выраженной почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин). У пациентов с удаленной или отсутствующей почкой T_1/2 карбоксильного метаболита увеличивается до 30 ч.

У детей в возрасте от 5 дней до 17 лет клиренс ремифентанила и объем распределения при стабильной концентрации выше у детей младшего возраста, а по достижении 17-летнего возраста эти показатели уменьшаются до значений, свойственных молодым здоровым людям. У новорожденных T_1/2 ремифентанила сопоставим с таковым у взрослых.

Фармакокинетические параметры несколько отличаются у пожилых пациентов (старше 65 лет) по сравнению с молодыми (25 лет) здоровыми добровольцами: клиренс ремифентанила ниже (приблизительно на 25%), ЕС₅₀ ремифентанила для появления дельта волн на ЭЭГ на 50% ниже.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Данные об исследовании канцерогенности ремифентанила у животных отсутствуют.

В опытах in vitro на прокариотических клетках мутагеного действия не наблюдалось. В тестах на культуре клеток китайского хомячка, а также в тестах in vivo у крыс и мышей кластогенного действия не обнаружено.

В тесте in vitro с культурой мышиной лимфомы мутагенное действие проявлялось только в условиях метаболической активации.

Показано снижение фертильности у самцов крыс при ежедневном введении доз, в 40 раз превышающих МРДЧ, в течение 70 дней. Не оказывал влияния на фертильность у самок крыс при введении доз, в 80 раз превышающих МРДЧ, в течение 15 дней до спаривания.

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и новорожденного. Адекватные хорошо контролируемые исследования безопасности применения у беременных женщин, а также во время родов или при кесаревом сечении не проводились.

У крыс и кроликов, получавших дозы, в 400 и 125 раз соответственно превышающие МРДЧ, тератогенного эффекта не наблюдалось.

Ремифентанил проходит через плаценту. У новорожденных, чьи матери незадолго до родов получали ремифентанил, может наблюдаться угнетение дыхания и другие опиоидные эффекты. Есть данные о том, что концентрация ремифентанила в крови плода составляет 50–100% уровня в организме матери.

Категория действия на плод по FDA — C.

Неизвестно, проникает ли вещество в грудное молоко женщин. Производные ремифентанила определялись в молоке крыс.

Ремифентанила гидрохлорид — лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета, pK_a составляет 7,07; коэффициент распределения n-октанол/вода равен 17,9 при pH 7,3. Молекулярная масса 412,91.

В качестве анальгетического компонента при вводном наркозе и/или для поддержания общей анестезии при хирургических вмешательствах (в т.ч. в кардиохирургии), пролонгация обезболивания непосредственно после операции (под строгим медицинским контролем) при переходе на анальгезию препаратами длительного действия.

Возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода и новорожденного. Адекватные хорошо контролируемые исследования безопасности применения у беременных женщин, а также во время родов или при кесаревом сечении не проводились.

У крыс и кроликов, получавших дозы, в 400 и 125 раз соответственно превышающие МРДЧ, тератогенного эффекта не наблюдалось.

Ремифентанил проходит через плаценту. У новорожденных, чьи матери незадолго до родов получали ремифентанил, может наблюдаться угнетение дыхания и другие опиоидные эффекты. Есть данные о том, что концентрация ремифентанила в крови плода составляет 50–100% уровня в организме матери.

Категория действия на плод по FDA — C.

Неизвестно, проникает ли вещество в грудное молоко женщин. Производные ремифентанила определялись в молоке крыс.

Гиперчувствительность, в т.ч. к другим аналогам фентанила, эпидуральная и спинальная анестезия (вследствие наличия в составе глицина).

Очень часто (≥ 10%): тошнота, рвота, артериальная гипотензия, ригидность скелетных мышц.

Часто (≥ 1% < 10%): послеоперационный озноб и гипертензия, брадикардия, острое угнетение дыхания, апноэ.

Нечасто (≥ 0,1 < 1%): гипоксия, запор, послеоперационная боль.

Редко ( < 0,1%): седативный эффект (в период выхода из наркоза).

Очень редко: аллергические реакции, включая анафилаксию.

Несовместим (не следует смешивать) в одной инфузионной емкости с растворами Рингера-лактата, Рингера-лактата с добавлением 5% декстрозы, пропофола, но совместим с этими растворами при введении через одну магистраль.

При совместном применении со средствами, угнетающими ЦНС, возможно увеличение частоты побочных эффектов этих средств (необходимо уменьшение дозы последних). Средства, снижающие сократимость миокарда (бета-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов и др.) усиливают влияние на сердечно-сосудистую систему (артериальная гипотензия, брадикардия).

В/в инфузионно.

Не рекомендуется для использования у детей до 1 года, для вводной анестезии и в кардиохирургии у детей до 12 лет (имеющиеся клинические данные недостаточны для выработки рекомендаций).

Вызывает лекарственную зависимость. В случае ранней выписки из стационара не следует управлять транспортными средствами и выполнять работу, связанную с повышенной концентрацией внимания.

Не следует смешивать с другими ЛС. Не рекомендуется вводить через одну магистраль с кровью/сывороткой/плазмой, т.к. содержащиеся в них неспецифические эстеразы могут вызывать гидролиз препарата.

Симптомы: усиление побочных эффектов (могут проявиться только сразу после введения): апноэ, смыкание голосовой щели, брадикардия, гипотензия, гипоксемия, ригидность скелетных мышц.

Лечение: прекращение введения, поддержание проходимости дыхательных путей, вспомогательная или ИВЛ, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, в случае гипотензии — сосудосуживающие средства. Если угнетение дыхания сочетается с ригидностью мышц — введение средств, блокирующих нервно-мышечную передачу (для облегчения вентиляции легких).

Специфический антидот — опиоидный антагонист (налоксон); вводят в/в.

Применение возможно только в отделениях, полностью оснащенных оборудованием для мониторирования и поддержания функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Непрерывная инфузия проводится только с помощью специально откалиброванного инфузионного устройства (перфузор, инфузомат) и в/в канюли. Предназначен только для в/в введения.

Пациенты с выраженным нарушением функции печени могут оказаться более чувствительными к угнетающему действию ремифентанила на функцию дыхания. Ослабленные, пожилые или пациенты с гиповолемией более чувствительны к действию ремифентанила на сердечно-сосудистую систему.