Рифабутин* (Rifabutin)

1',4-Дидегидро-1-дезокси-1,4-дигидро-5'-(2-метилпропил)-1-оксорифамицин XIV

Фармакологическое действие - бактерицидное, противотуберкулезное, антибактериальное широкого спектра.

Селективно ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу у чувствительных штаммов Escherichia coli и Bacillus subtilis. У устойчивых штаммов E. coli рифабутин этот фермент не подавляет. Высокоэффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных Mycobacterium spp., в т.ч. Mycobacterium tuberculosis, комплекса Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium xenopi. Более активен, чем рифампицин, в отношении внутриклеточных микобактерий туберкулеза (при концентрациях, в 2,5 раза меньших). До 30–50% штаммов, резистентных к рифампицину, чувствительны к рифабутину (неполная перекрестная резистентность). Для лечения активного туберкулеза следует применять в комбинации с другими противотуберкулезными средствами. Монотерапия рифабутином для профилактики МАС-инфекции у больных туберкулезом может приводить к возникновению резистентности Mycobacterium tuberculosis к рифабутину и рифампицину. Оказывает иммуностимулирующее действие.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ, богатая жирами пища уменьшает скорость (но не полноту) всасывания. Биодоступность составляет 20%. C_max после приема 300 мг составляет 375 нг/мл и достигается через 2–4 ч. Концентрация в плазме, превышающая МПК для Mycobacterium tuberculosis, сохраняется до 30 ч после приема. Связывание с белками плазмы высокое (85%). Объем распределения — 9 л/кг. Хорошо распределяется в различных органах и тканях, накапливается внутриклеточно в значительных концентрациях. Проходит через ГЭБ, концентрация в спинно-мозговой жидкости составляет 50% от таковой в сыворотке крови. Подвергается биотрансформации в печени (идентифицировано 5 метаболитов). Т_1/2 составляет 16–69 ч (в среднем 45 ч). Экскретируется почками в виде метаболитов (53%) и в неизмененном виде (5%); с желчью в неизмененном виде (5%) и с фекалиями (30%). Гемодиализ не усиливает выведение.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. В длительных исследованиях на мышах, получавших дозы до 180 мг/кг/сут (в 36 раз выше рекомендуемой суточной дозы для человека) и крысах, получавших дозы до 60 мг/кг/сут (в 12 раз выше рекомендуемой суточной дозы для человека) канцерогенных эффектов рифабутина не выявлено.

Мутагенность. Рифабутин не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса (с использованием как чувствительных, так и резистентных штаммов), не проявлял генотоксической активности в тесте V-79 на клетках китайских хомячков, на человеческих лимфоцитах in vitro, на клетках костного мозга мышей in vivo.

Влияние на фертильность. У самцов крыс, получавших рифабутин в дозе 160 мг/кг/сут (в 32 раза выше рекомендуемой суточной дозы для человека), отмечено нарушение фертильности.

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено).

В исследованиях на крысах и кроликах, получавших рифабутин в дозах до 200 мг/кг/сут (в 40 раз превышает рекомендуемую суточную дозу для человека) тератогенных свойств рифабутина не выявлено. У крыс, получавших дозу 40 мг/кг/сут, отмечалось увеличение частоты возникновения пороков развития скелета у плодов, при дозе 200 мг/кг/сут — снижение их жизнеспособности. У кроликов при дозе 80 мг/кг/сут наблюдалось токсическое действие на организм самки и увеличение частоты пороков развития скелета у плодов.

Категория действия на плод по FDA — B.

На время лечения следует отказаться от грудного вскармливания (неизвестно, проникает ли рифабутин в грудное молоко).

Противотуберкулезный препарат II ряда. Полусинтетический антибиотик из группы ансамицинов. Спиропиперидильное производное рифамицина S, высоколипофильное соединение. Красно-фиолетовый порошок. Растворим в хлороформе и метиловом спирте, плохо растворим в этиловом спирте, практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 847,02.

Туберкулез легких хронический полирезистентный, вызванный рифампицин-резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis (в составе комбинированной терапии). Инфекции (как локализованные, так и диссеминированные формы), вызванные Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium (в т.ч. расположенные внутриклеточно), Mycobacterium xenopi и другими атипичными бактериями (в т.ч. у пациентов с иммунодефицитом с количеством CD4-лимфоцитов 200/мкл и ниже) — лечение (в составе комплексной терапии) и профилактика.

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено).

В исследованиях на крысах и кроликах, получавших рифабутин в дозах до 200 мг/кг/сут (в 40 раз превышает рекомендуемую суточную дозу для человека) тератогенных свойств рифабутина не выявлено. У крыс, получавших дозу 40 мг/кг/сут, отмечалось увеличение частоты возникновения пороков развития скелета у плодов, при дозе 200 мг/кг/сут — снижение их жизнеспособности. У кроликов при дозе 80 мг/кг/сут наблюдалось токсическое действие на организм самки и увеличение частоты пороков развития скелета у плодов.

Категория действия на плод по FDA — B.

На время лечения следует отказаться от грудного вскармливания (неизвестно, проникает ли рифабутин в грудное молоко).

Тяжелые нарушения функции печени и/или почек, возраст до 14 лет.

Гиперчувствительность, в т.ч. к другим ансамицинам (например рифампицину).

Со стороны нервной системы и органов чувств: бессонница, головная боль, астения, увеит, помутнение роговицы (при длительном приеме).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, угнетение гемопоэза, гемолиз (редко).

Со стороны органов ЖКТ: диспептические явления, изменение вкуса (дисгевзия), тошнота, рвота, диарея, гепатотоксичность (повышение печеночных трансаминаз, желтуха), гепатит, боль в животе.

Аллергические реакции: кожные высыпания, зуд, крапивница, дерматит, бронхоспазм, анафилактический шок, лекарственная лихорадка.

Прочие: миалгия, артралгия, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Усиливает эффекты противотуберкулезных средств. Ослабляет действие пероральных контрацептивов, зидовудина, циклоспорина, пероральных противодиабетических средств, антикоагулянтов, кортикостероидов, сердечных гликозидов, барбитуратов, бета-адреноблокаторов, хлорамфеникола, диазепама, дапсона, дизопирамида, кетоконазола, фенитоина, мексилетина, аминофиллина, теофиллина, верапамила, хинидина и других лекарств, метаболизирующихся при участии цитохрома P450 (требуется корректировка дозы этих ЛС). Флуконазол, итраконазол, кларитромицин и макролиды ингибируют метаболизм рифабутина, повышая его концентрацию в крови (при одновременном приеме с кларитромицином дозу рифабутина уменьшают до 300 мг/сут). Противовирусные средства также повышают его плазменные концентрации: при одновременном применении следует уменьшить дозу рифабутина и увеличить дозу индинавира сульфата, при приеме нелфинавира дозу рифабутина уменьшают вдвое. Следует избегать сочетания с ритонавиром (риск увеита).

Внутрь.

В ходе лечения следует тщательно контролировать функцию печени и картину периферической крови. С осторожностью применять у пожилых пациентов, учитывая возможные возрастные изменения функции печени и связанный с этим риск кумуляции и гепатотоксичности.

Риск развития увеита повышается при использовании высоких доз или одновременном приеме с кларитромицином. При возникновении увеита следует временно прекратить прием рифабутина и проконсультироваться у офтальмолога.

Симптомы: усиление побочных эффектов.

Лечение: промывание желудка, диуретики, симптоматическая терапия.

Во время лечения возможно окрашивание в красновато-оранжевый цвет мочи, кала, кожи, слезной и потовой жидкости, слюны, мокроты. Может окрашивать контактные линзы. Пациентам, неспособным проглотить капсулу целиком, содержимое можно смешивать с яблочным пюре.