Росиглитазон* (Rosiglitazone)

5-[[4-[2-(Метил-2-пиридиниламино)этокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (и в виде малеата)

Фармакологическое действие - гипогликемическое.

Является селективным агонистом ядерных рецепторов PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). У человека эти рецепторы находятся в основных для действия инсулина «тканях-мишенях»: в жировой ткани, в скелетной мускулатуре и печени. Ядерные рецепторы PPARγ регулируют транскрипцию инсулинответственных генов, вовлеченных в контроль над продукцией, транспортом и утилизацией глюкозы. Кроме того,  PPARγ-чувствительные гены принимают участие в метаболизме жирных кислот.

Росиглитазон снижает уровень глюкозы в крови, повышая чувствительность рецепторов к инсулину в жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Снижает уровень циркулирующего инсулина, подавляет глюконеогенез в печени.

Особенностью, характеризующей патогенез сахарного диабета типа 2, является инсулинорезистентность. Гипогликемическое действие росиглитазона изучалось у лабораторных животных на модели сахарного диабета типа 2, у которых гипергликемия и/или нарушение толерантности к глюкозе являлись следствием резистентности к инсулину «тканей-мишеней». Выявлено, что росиглитазон снижает концентрацию глюкозы в крови и уровень гиперинсулинемии у мышей с генотипом ob/ob (тучность), у мышей с генотипом db/db (диабет) и у крыс линии Zucker с генотипом fa/fa (ожирение). У лабораторных животных антидиабетическое действие росиглитазона проявлялось повышением чувствительности к инсулину клеток печени, поперечнополосатых мышц и жировой ткани. В жировой ткани возрастало выделение инсулинозависимого специфического мембранного переносчика глюкозы GLUT−4. Росиглитазон не вызывал гипогликемии и снижения толерантности к глюкозе у лабораторных животных с диабетом типа 2.

Фармакокинетика

C_max в плазме и AUC возрастают пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. При дозе росиглитазона 1 мг — AUC=358 нг/мл/ч, C_max=76 нг/мл; при дозе 2 мг — AUC=733 нг/мл/ч, C_max=156 нг/мл; при дозе 8 мг — AUC=2971 нг/мл/ч, C_max=598 нг/мл. T_1/2 составляет 3–4 ч и не зависит от дозы.

Всасывание. Абсолютная биодоступность росиглитазона — 99%. C_max в плазме достигается примерно в течение 1 ч после приема. Прием с пищей не оказывает влияния на AUC, но снижает C_max примерно на 28% и удлиняет T_max до 1,75 ч. Эти изменения являются клинически незначимыми, поэтому росиглитазона малеат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Средний объем распределения росиглитазона в равновесном состоянии при приеме внутрь (Vss/F) составляет 17,6 л. Связывается с белками плазмы примерно на 99,8%, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Росиглитазон экстенсивно метаболизируется, в неизмененном виде почками не выводится. Основные пути метаболизма — N-деметилирование и гидроксилирование с последующей конъюгацией с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Все циркулирующие метаболиты значительно менее активны по сравнению с исходным веществом, поэтому не принимают участия в инсулиносенсибилизирующем действии росиглитазона. По данным исследований in vitro, росиглитазон в основном метаболизируется с участием изофермента CYP2С8 цитохрома P450, и в меньшей степени — CYP2C9.

Экскреция. После перорального или в/в применения росиглитазона малеата, меченного углеродом ¹⁴С, с мочой и фекалиями выводится примерно 64 и 23% дозы соответственно. T_1/2 из плазмы меченного ¹⁴С вещества колеблется от 103 до 158 ч.

Популяционная фармакокинетика у больных сахарным диабетом типа 2. В популяционных фармакокинетических исследованиях в трех расширенных клинических испытаниях приняли участие 642 мужчины и 405 женщин с сахарным диабетом типа 2 в возрасте от 35 до 80 лет. Исследования показали, что возраст, расовая принадлежность, курение или потребление алкоголя не оказывали влияния на фармакокинетику росиглитазона. Клиренс при пероральном введении (Cl/F) и объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) возрастали с увеличением массы тела.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Возраст. Результаты популяционного анализа (<65 лет, n=716; ≥65 лет, n=331) показали, что возраст не оказывает существенного влияния на фармакокинетику росиглитазона.

Пол. Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что средний клиренс росиглитазона при пероральном приеме у женщин (n=405) был примерно на 6% ниже по сравнению с этим показателем у мужчин (n=642) при одинаковой массе тела исследуемых. Росиглитазона малеат при монотерапии и в комбинации с метформином  улучшал контроль уровня гликемии и у мужчин и у женщин. В исследованиях комбинации с метформином эффективность влияния на уровень гликемии не зависела от пола. Выявлено, что в случае монотерапии лучший терапевтический эффект наблюдается у женщин, вероятно из-за того, что при заданном индексе массы тела у женщин обычно больше жировой ткани, чем у мужчин, а молекулярные «мишени» — PPARγ — выражены в жировой ткани. Однако у больных с большой массой тела данные различия теряют очевидность.

Нарушение функции печени. Клиренс свободного росиглитазона при пероральном применении существенно снижен у больных со среднетяжелой и тяжелой патологией печени (по классификации Child-Pugh класс B/C) по сравнению со здоровыми людьми, поэтому C_max и AUC_0-∞ свободного росиглитазона возрастают в 2 и 3 раза соответственно. Т_1/2 у больных с патологией печени удлиняется на 2 ч. Не следует назначать росиглитазона малеат пациентам, у которых при клиническом обследовании до начала лечения выявлен активный процесс в печени или повышение уровня трансаминаз плазмы (уровень АЛТ превышает в 2,5 раза верхнюю границу нормы) (см. «Меры предосторожности»).

Нарушение функции почек. Не выявлено клинически значимых отличий в фармакокинетике росиглитазона у больных с нарушением функции почек различной степени тяжести или находящихся на гемодиализе и у людей с нормальной функцией почек, поэтому у таких пациентов нет необходимости менять дозу росиглитазона малеата. Так как метформин противопоказан больным с патологией почек, назначение росиглитазона с метформином также противопоказано.

Раса. В популяционном фармакокинетическом анализе, в котором участвовали представители европеоидной, негроидной и других этнических групп, выявлено, что расовая принадлежность не оказывает влияния на фармакокинетику росиглитазона.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Двухлетние исследования канцерогенности были проведены на аутбредных CD-I мышах линии Charles River, получавших с пищей дозы 0,4; 1,5 и 6 мг/кг/сут (при максимальной дозе AUC примерно в 12* раз превышала AUC человека), и крысах линии Sprague-Dawley, получавших  через желудочный зонд дозы 0,05; 0,3 и 2,0 мг/кг/сут (при максимальной дозе AUC примерно в 10* и 20* раз превышала AUC человека для самцов и самок крыс соответственно).

[Здесь и далее значком * обозначена кратность превышения AUC человека при приеме максимальной рекомендуемой суточной дозы].

У мышей не отмечалось канцерогенного действия росиглитазона. Отмечен рост случаев гиперплазии жировой ткани у мышей при дозе ≥1,5 мг/кг/сут (AUC примерно в 2* раза превышала AUC человека). У крыс наблюдалось значительное повышение частоты появления доброкачественных опухолей жировой ткани (липом) при дозах ≥0,3 мг/кг/сут (AUC примерно в 2* раза превышала AUC человека). Пролиферативные изменения в обоих случаях объясняются чрезмерной постоянной фармакологической стимуляцией жировой ткани.

Мутагенность. Не выявлено мутагенного или кластогенного действия в тестах на генные мутации у бактерий in vitro, в тесте на хромосомные аберрации на лимфоцитах периферической крови человека in vitro, в микроядерном тесте на мышах in vivo, в тесте нерепаративного синтеза ДНК у крыс in vivo/in vitro.

Влияние на фертильность. Не отмечено влияния росиглитазона на способность к спариванию и фертильность у самцов крыс, получавших 40 мг/кг/сут (AUC примерно в 116* раз превышала AUC человека). Выявлено изменение цикличности течки (при дозе 2 мг/кг/сут) и снижение фертильности (40 мг/кг/сут) у самок крыс, ассоциированное со снижением уровней прогестерона и эстрадиола в плазме (AUC примерно в 20* и 200* раз превышала AUC человека). Подобных эффектов не отмечалось при использовании дозы 0,2 мг/кг/сут (AUC примерно в 3* раза превышала AUC человека). У обезьян, получавших росиглитазон в дозах 0,6 и 4,6 мг/кг/сут (AUC примерно в 3* и 15* раз превышала AUC человека), выявлено уменьшение прироста уровня сывороточного эстрадиола в фолликулярную фазу с закономерным последующим снижением выброса ЛГ, снижением уровня прогестерона в лютеиновую фазу и аменореей. Механизм этих эффектов связывают с прямым ингибированием овариального стероидогенеза.

Токсикология у животных

При приеме росиглитазона наблюдалось увеличение массы сердца у мышей (3 мг/кг/сут), крыс (5 мг/кг/сут) и собак (2 мг/кг/сут)  (AUC примерно в 5*, 22* и 2* раза превышала AUC человека). При морфометрических измерениях выявлена гипертрофия ткани желудочков, что может быть связано с увеличением нагрузки на сердце в результате увеличения объема плазмы.

Клинические исследования

В клинических исследованиях улучшение контроля уровня гликемии при назначении росиглитазона малеата подтверждалось измерениями уровня глюкозы в плазме натощак, гликозилированного гемоглобина (HbА1с) и сопутствующим снижением уровня инсулина и С-пептида. Также отмечено снижение уровня глюкозы и инсулина после приема пищи. Эти данные соответствуют механизму действия росиглитазона малеата как средства, повышающего чувствительность к инсулину. Улучшение контроля гликемии было длительным, с сохранением эффекта на протяжении 52 нед. Максимальная рекомендованная доза составляет 8 мг/сут. Изучение дозировки показало, что дополнительных положительных эффектов при дозе 12 мг/сут не наблюдалось.

Совместное назначение с росиглитазона малеатом метформина или производных сульфонамидов (далее — сульфонамид) приводило к более значительному снижению гипергликемии по сравнению с использованием какого-либо из этих препаратов в отдельности. Пациенты с нарушением жирового обмена не исключались из клинических испытаний росиглитазона малеата. Во всех 26-недельных контролируемых испытаниях всего диапазона рекомендованных доз росиглитазона малеата в качестве монотерапии наблюдался рост концентрации общего холестерина, ЛПВП и ЛПНП и снижение уровня свободных жирных кислот. Эти изменения были статистически значимы по сравнению с плацебо и глибурид-контролем. Отмечено, что при дозе росиглитазона малеата 4 мг уровень свободных жирных кислот уменьшался в среднем на 7,8%, уровень ЛПНП и ЛПВП увеличивался на 14,1 и 11,4% соответственно. При дозе росиглитазона малеата 8 мг уровень свободных жирных кислот уменьшался  в среднем на 14,7%, уровень ЛПНП и ЛПВП увеличивался на 18,6 и 14,2% соответственно. При приеме плацебо уровень свободных жирных кислот увеличивался на 0,2%, уровень ЛПНП и ЛПВП увеличивался на 4,8 и 8% соответственно. У пациентов, получавших глибурид, уровень свободных жирных кислот снижался на 2,4%, уровень ЛПНП и ЛПВП повышался на 0,9 и 4,3% соответственно. Рост ЛПНП происходил в основном в первые 2 мес приема росиглитазона малеата, уровень ЛПНП оставался повышенным на всем протяжении испытаний. В противоположность этому, уровень ЛПВП продолжал нарастать в течение всего времени. В результате, соотношение ЛПНП/ЛПВП достигало пика через 2 мес, а затем снижалось. Картина изменения уровня ЛПНП и ЛПВП при назначении росиглитазона малеата в комбинации с другими гипогликемическими средствами сходна с таковой при монотерапии росиглитазона малеатом.

Изменение уровня триглицеридов на фоне применения росиглитазона малеата неоднородно и, в целом, статистически не отличается от плацебо и глибурид-контроля.

Монотерапия

Всего 2315 пациентов с диабетом типа 2, лечившиеся только диетой или гипогликемическим препаратом (препаратами), получали росиглитазона малеат в качестве монотерапии в 6 двойных слепых исследованиях. Было проведено два 26-недельных плацебо-контролируемых исследования, одно 52-недельное глибурид-контролируемое исследование и три плацебо-контролируемых дозозависимых исследования длительностью 8 и 12 нед. Ранее используемые гипогликемические препараты были отменены, и пациенты получали плацебо в течение 2–4 мес, предшествующих рандомизации.

Было проведено два 26-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых испытания у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с недостаточным контролем уровня гликемии (средний исходный уровень концентрации глюкозы в плазме примерно 12,65 ммоль/л, средний исходный уровень HbA1c 8,9%). Применение росиглитазона малеата дало статистически значимые изменения концентрации в плазме глюкозы и HbA1c по сравнению с исходным уровнем и плацебо.

Отмечено, что при назначении в одинаковой суточной дозе росиглитазона малеат в целом более эффективно снижает уровень глюкозы в плазме и уровень HbA1c при разделении дозы на два приема по сравнению с приемом всей суточной дозы за один раз (для уровня HbA1c разница между приемом 4 мг росиглитазона малеата 1 раз в сутки и приемом 2 мг дважды в сутки была статистически не значима). Поддержание эффектов на протяжении длительного времени было оценено в 52-недельном двойном слепом глибурид-контролируемом испытании у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Пациенты были разделены на группы: получающие росиглитазона малеат в дозе 2 мг два раза в сутки (n=195) или 4 мг два раза в сутки (n=189), или глибурид (n=202) в течение 52 нед. Пациентам, получавшим глибурид, дозы подбирались с начальной 2,5 или 5 мг/сут по возрастающей на протяжении следующих 12 нед до 15 мг/сут; в среднем — 7,5 мг/сут. Все терапевтические результаты контроля уровня гликемии статистически достоверно возрастали по сравнению с исходным уровнем. К концу 52-й недели снижение концентрации глюкозы в плазме и концентрация HbA1c по сравнению с исходным составило: 2,26 ммоль/л и 0,53% при применении 4 мг росиглитазона малеата дважды в сутки; 1,41 ммоль/л и 0,27% при применении в дозе 2 мг дважды в сутки; 1,67 ммоль/л и 0,72 % для глибурида. Изменение концентрации HbA1c в 52-недельном исследовании при применении росиглитазона малеата и глибурида было статистически недостоверно. Начальное снижение концентрации глюкозы в плазме при применении глибурида было более значительным, чем при применении росиглитазона малеата, однако, это различие исчезало с течением времени. Улучшение контроля уровня гликемии при применении 4 мг росиглитазона малеата дважды в сутки на протяжении 26 нед сохранялось и на протяжении 52 нед.

Гипогликемия отмечалась у 12,1% пациентов, получавших глибурид, по сравнению с 0,5% (2 мг два раза в сутки) и 1,6% (4 мг два раза в сутки) у пациентов, получавших росиглитазона малеат. Выявлено, что улучшение контроля гликемии ассоциировалось со средним приростом массы тела в 1,75 кг и 2,95 кг для пациентов, получавших 2 и 4 мг дважды в сутки росиглитазона малеата соответственно, и 1,9 кг для пациентов, получавших глибурид. Отмечено, что у пациентов, получавших росиглитазона малеат, уровни С-пептида, инсулина, проинсулина и продуктов распада проинсулина значительно снижались, в зависимости от дозы, по сравнению с ростом этих показателей у пациентов, получавших глибурид.

Комбинация с метформином

Всего 670 пациентов с диабетом типа 2 приняло участие в двух 26-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо и препарат-контролируемых исследованиях, предназначенных для оценки эффективности росиглитазона малеата в комбинации с метформином. Росиглитазона малеат, назначенный в любом из режимов приема (один раз в сутки или два раза в сутки), был добавлен к лечению пациентам, для которых максимальная доза метформина (2,5 г/сут) была недостаточной.

В первом исследовании пациенты с недостаточной эффективностью метформина в дозе 2,5 г в сутки (средний исходный уровень концентрации глюкозы в плазме 11,99 ммоль/л, средний исходный уровень HbA1c 8,8 %) рандомизированно дополнительно получали росиглитазона малеат 4 мг один раз в сутки, 8 мг один раз в сутки или плацебо. У пациентов, получавших комбинацию метформина и росиглитазона малеата 4 мг один раз в сутки или 8 мг один раз в сутки, наблюдалось статистически значимое улучшение показателей концентрации глюкозы в плазме и HbA1c по сравнению с пациентами, получавшими только метформин. Так, назначение 4 мг/сут или 8 мг/сут росиглитазона малеата дополнительно к метформину, в среднем снижало уровень глюкозы в плазме на 1,83 и 2,66 ммоль/л соответственно, а HbA1c снижался на 0,6 и 0,8% соответственно относительно средних исходных данных. У пациентов, получавших только метформин, концентрация глюкозы в плазме увеличивалась на 0,33 ммоль/л, а HbA1c на 0,5%.

Во втором 26-недельном исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 при недостаточной эффективности 2,5 мг метформина в сутки рандомизированно получали комбинацию метформина и росиглитазона малеата 4 мг два раза в сутки (n=105). Исследования показали статистически значимое улучшение контроля гликемии со средним терапевтическим эффектом –3,1 ммоль/л для концентрации глюкозы в плазме и –0,8% для HbA1c в сравнении с метформином. Комбинация метформина и росиглитазона малеата результативнее снижала концентрацию в плазме глюкозы и HbA1c, чем каждый препарат в отдельности. У пациентов с недостаточной эффективностью максимальной дозы метформина, переведенных на монотерапию росиглитазона малеатом, отмечалось очевидное снижение контроля уровня гликемии, проявившееся ростом концентрации глюкозы в плазме и HbA1c. Также в этой группе отмечался рост ЛПНП и ЛПОНП.

Комбинация с сульфонамидом (см. ранее)

Оценка эффективности и безопасности росиглитазона малеата в комбинации с сульфонамидом была проведена в десяти 24-26-недельных двойных слепых рандомизированных плацебо- или препарат-контролируемых исследованиях и в одном двухгодичном двойном слепом препарат-контролируемом исследовании у пожилых пациентов. Всего в этих исследованиях приняли участие 3457 пациентов с диабетом типа 2. Пациентам с недостаточной эффективностью субмаксимальных или максимальных доз сульфонамида назначался росиглитазона малеат 2, 4 или 8 мг/сут либо в один прием (3 исследования), либо в два приема (7 исследований).

При сочетании росиглитазона малеата (4 или 8 мг один раз в сутки или в два приема) и сульфонамида отмечалось статистически значимое снижение концентрации в плазме глюкозы и концентрации HbA1c по сравнению с комбинацией сульфонамида и плацебо.

В одном исследовании было отмечено, что у пациентов с недостаточной эффективностью максимальной дозы глибурида, переведенных на прием росиглитазона малеата (4 мг ежедневно) в качестве монотерапии, отмечалось ухудшение контроля уровня гликемии, проявившееся в росте концентрации глюкозы в плазме и уровня HbA1c.

Комбинация с сульфонамидом и метформином. В двух 24–26-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях пациенты с недостаточной эффективностью субмаксимальных (10 мг) и максимальных (20 мг) доз глибурида и максимальных доз метформина (2 г/сут) получали дополнительно 4 или 8 мг росиглитазона малеата в сутки в два приема. При этом отмечалось статистически значимое снижение концентрации в плазме глюкозы и концентрации HbA1c по сравнению с комбинацией сульфонамида и метформина.

Не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).

У крыс не отмечалось влияния росиглитазона на имплантацию и на эмбрион на ранних сроках беременности, но прием его на средних и поздних гестационных сроках ассоциировался с задержкой роста и смертью плода у крыс и кроликов. Тератогенного эффекта не наблюдалось при дозах 3 мг/кг у крыс и 100 мг/кг у кроликов (AUC примерно в 20* и 75* раз превышала AUC человека соответственно). Отмечено, что росиглитазон вызывает патологию плаценты у крыс (в дозе 3 мг/кг/сут). Применение у крыс во время беременности и лактации снижает размеры приплода, неонатальную жизнеспособность и постнатальный рост (задержка роста нивелировалась после полового созревания). Доза, не оказывающая эффекта на плаценту, эмбрион/плод и потомство, составляла 0,2 мг/кг/сут для крыс и 15 мг/кг/сут для кроликов (AUC примерно в 4* раза превышала AUC человека).

Росиглитазон проникает через плаценту и определяется в тканях плода. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.

Эффект росиглитазона на родовую деятельность и роды не установлен.

На основании имеющихся данных считается, что изменение уровня глюкозы крови во время беременности ассоциируется с увеличением частоты врожденной патологии и повышением неонатальной заболеваемости и смертности. Для поддержания уровня глюкозы максимально близким к норме большинство экспертов рекомендует использовать во время беременности монотерапию инсулином.

Категория действия на плод по FDA — C.

Кормление грудью. Вещества, родственные росиглитазону, определялись в молоке крыс. Нет данных об экскреции росиглитазона малеата с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, росиглитазона малеат не следует назначать кормящим женщинам.

Пероральное гипогликемическое средство класса тиазолидиндионов.

Росиглитазона малеат — белое или практически белое твердое вещество, легко растворимое в этиловом спирте и в буферных водных растворах с pH 2,3; растворимость снижается с повышением pH в физиологическом диапазоне. Молекулярная масса 473,52.

По данным Physicians Desk Reference (2009), росиглитазона малеат показан для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом типа 2 как дополнение к диете и физическим нагрузкам (в качестве монотерапии или в комбинации с сульфонамидом и/или метформином).

Не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).

У крыс не отмечалось влияния росиглитазона на имплантацию и на эмбрион на ранних сроках беременности, но прием его на средних и поздних гестационных сроках ассоциировался с задержкой роста и смертью плода у крыс и кроликов. Тератогенного эффекта не наблюдалось при дозах 3 мг/кг у крыс и 100 мг/кг у кроликов (AUC примерно в 20* и 75* раз превышала AUC человека соответственно). Отмечено, что росиглитазон вызывает патологию плаценты у крыс (в дозе 3 мг/кг/сут). Применение у крыс во время беременности и лактации снижает размеры приплода, неонатальную жизнеспособность и постнатальный рост (задержка роста нивелировалась после полового созревания). Доза, не оказывающая эффекта на плаценту, эмбрион/плод и потомство, составляла 0,2 мг/кг/сут для крыс и 15 мг/кг/сут для кроликов (AUC примерно в 4* раза превышала AUC человека).

Росиглитазон проникает через плаценту и определяется в тканях плода. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна.

Эффект росиглитазона на родовую деятельность и роды не установлен.

На основании имеющихся данных считается, что изменение уровня глюкозы крови во время беременности ассоциируется с увеличением частоты врожденной патологии и повышением неонатальной заболеваемости и смертности. Для поддержания уровня глюкозы максимально близким к норме большинство экспертов рекомендует использовать во время беременности монотерапию инсулином.

Категория действия на плод по FDA — C.

Кормление грудью. Вещества, родственные росиглитазону, определялись в молоке крыс. Нет данных об экскреции росиглитазона малеата с грудным молоком у женщин. Поскольку многие ЛС проникают в грудное молоко, росиглитазона малеат не следует назначать кормящим женщинам.

Сахарный диабет типа 1 или диабетический кетоацидоз (росиглитазона малеат активен только в присутствии эндогенного инсулина), хроническая сердечная недостаточность I и II класса по NYHA, отеки, нарушение функции печени (см. «Меры предосторожности»), возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения росиглитазона малеата у пациентов моложе 18 лет не определены). Не рекомендуется совместное применение с инсулином. Не рекомендуется одновременный прием с нитратами.

Гиперчувствительность, установленная сердечная недостаточность III и IV класса по NYHA.

В клинических исследованиях примерно 9 тыс. пациентов с сахарным диабетом типа 2 лечились росиглитазона малеатом; 6 тыс. пациентов лечились 6 мес и более, 3 тыс. пациентов — 12 мес и более.

По данным двойных слепых клинических испытаний у пациентов, находившихся на монотерапии росиглитазона малеатом (n=2526) в сравнении с плацебо (n=601), наиболее часто отмечались следующие побочные эффекты (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо): инфекции верхних дыхательных путей 9,9% (8,7), травма 7,6% (4,3), головная боль 5,9% (5,0), боль в пояснице 4,0% (3,8), гипергликемия 3,9% (5,7), утомляемость 3,6% (5,0), синусит 3,2% (4,5); диарея 2,3% (3,3), гипогликемия 0,6% (0,2).

Анемия и отеки отмечались более часто при высших дозах, были легкой или средней степени тяжести и обычно не приводили к отмене терапии. По данным двойных слепых исследований, анемия развилась у 1,9% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,7% получавших плацебо, 0,6% получавших сульфонамид и 2,2% получавших метформин.

Отеки развились у 4,8% пациентов, получавших росиглитазона малеат, в сравнении с 1,3% получавших плацебо, 1,0% получавших сульфонамид и 2,2% — метформин.

В целом все побочные эффекты, о которых сообщалось при назначении комбинации росиглитазона малеата с сульфонамидом и/или метформином, были аналогичны наблюдаемым при монотерапии. Сообщения об анемии были чаще при комбинации росиглитазона малеата и метформина — 7,1% и при комбинации росиглитазона малеат + сульфонамид + метформин — 6,7%, по сравнению с монотерапией росиглитазоном или комбинацией его с сульфонамидом — 2,3%. Вероятно, высокой частоте сообщений об анемии в исследованиях комбинации с метформином способствовал низкий исходный уровень гемоглобина/гематокрита у пациентов, включенных в эту группу (см. Лабораторные отклонения от нормы. Гематология).

Отеки отмечались чаще при комбинации 8 мг росиглитазона малеата с сульфонамидом  (12,4%) в сравнении с другими комбинациями (за исключением комбинации с инсулином).

В 26-недельных двойных слепых исследованиях с фиксированной дозой при комбинации росиглитазона малеата и инсулина с большой частотой сообщалось об отеках (у получавших инсулин — 5,4%, у получавших росиглитазона малеат в комбинации с инсулином — 14,7%).

Возникновение или усугубление застойной сердечной недостаточности встречалось у 1% получавших только инсулин, у 2% (при дозе росиглитазона малеата 4 мг/сут) и 3% (при дозе росиглитазона малеата 8 мг/сут) получавших комбинацию инсулина с росиглитазона малеатом.

В контролируемых исследованиях при комбинированной терапии с сульфонамидом у пациентов отмечались дозозависимые симптомы гипогликемии слабой или средней степени выраженности. Несколько пациентов были исключены из исследований в связи с развитием гипогликемии (<1%) и несколько случаев оценивались как тяжелые (<1%). Гипогликемия была самым частым побочным эффектом в исследованиях комбинации фиксированной дозы инсулина с росиглитазона малеатом. Некоторые пациенты из-за гипогликемии были выведены из испытаний (4 из 408, получавших росиглитазона малеат с инсулином и 1 из 203, получавших только инсулин). Частота гипогликемии, подтвержденной анализом уровня глюкозы в капиллярной крови ≤2,78 ммоль/л, была 6% для получавших только инсулин, 12 и 14% для получавших комбинацию росиглитазона малеата (4 и 8 мг соответственно) с инсулином.

Лабораторные отклонения от нормы

Гематология. У пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось дозозависимое снижение среднего уровня гемоглобина и гематокрита (среднее снижение в каждом случае было 10,0 г/л для гемоглобина и 3,3% для гематокрита). Продолжительность курса и величина снижения этих показателей у пациентов, получавших росиглитазона малеат в комбинации с другими гипогликемическими средствами и росиглитазона малеат в качестве монотерапии, были идентичны. Уровень гемоглобина и гематокрита до начала лечения был снижен у пациентов в исследовании комбинации с метформином, что могло способствовать высокой частоте сообщений об анемии в этой группе. Число клеток белой крови также незначительно снижалось у пациентов, получавших росиглитазона малеат. Снижение гематологических параметров может быть связано с наблюдаемым увеличением объема плазмы.

Липиды. Во время лечения росиглитазона малеатом наблюдались изменения липидов плазмы (см. «Фармакология» и «Меры предосторожности»).

Уровень трансаминаз плазмы. В клинических исследованиях у 4598 пациентов, получавших росиглитазона малеат, включая примерно 3600 пациентов с годичной экспозицией, не отмечалось явной лекарственной гепатотоксичности или подъема уровня АЛТ.

В контролируемых испытаниях у 0,2% пациентов, получавших росиглитазона малеат, наблюдалось увеличение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, по сравнению с 0,2% для плацебо и 0,5% для препарата сравнения. Гипербилирубинемия выявлена у 0,3% пациентов, получавших росиглитазона малеат, по сравнению с 0,9% для плацебо и 1% для препарата сравнения. В клинической программе, включавшей длительное открытое категоризирующее исследование, увеличение уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы составило 0,35% для пациентов, получавших росиглитазона малеат, 0,59% для получавших плацебо и 0,78% для получавших активную комбинацию.

Постмаркетинговые сообщения

У пациентов, получавших тиазолидиндионы, отмечались серьезные побочные эффекты с/без фатального исхода, связанные с задержкой жидкости (включая застойную сердечную недостаточность, отек легких, плевральный выпот) — см. «Меры предосторожности».

Сыпь, зуд, крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром Стивенса-Джонсона отмечались редко.

Имеются также сообщения о возникновении или обострении диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения (см. «Меры предосторожности»).

Лекарства, метаболизирующиеся с участием цитохрома Р450. В исследованиях in vitro показано, что росиглитазон в клинически значимых концентрациях не ингибирует ни один из основных изоферментов цитохрома Р450. Согласно исследованиям in vitro, росиглитазон метаболизируется, в основном, с участием CYP2C8 и, в меньшей мере, CYP2С9. Ингибитор CYP2C8 (гемфиброзил) может снижать метаболизм росиглитазона, индуктор (рифампицин) — повышать. В связи с этим, если ингибиторы или индукторы CYP2C8 назначают или отменяют в период терапии росиглитазона малеатом, может потребоваться корректировка дозы росиглитазона малеата в соответствии с клиническим ответом.

Росиглитазона малеат (4 мг 2 раза в сутки) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику нифедипина и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтиндрон), которые метаболизируются преимущественно посредством CYP3A4.

Глибурид (глибенкламид). При приеме росиглитазона малеата (2 мг 2 раза в сутки) совместно с глибуридом (3,75–10 мг/сут) в течение 7 дней среднее значение равновесной суточной плазменной концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, стабилизированных на терапии глибуридом, не изменялось.

Глимепирид. Однократный прием глимепирида не оказывал клинически значимого эффекта на равновесную фармакокинетику росиглитазона малеата у 14 взрослых здоровых добровольцев. Не обнаружено клинически значимого снижения AUC и C_max глимепирида после многократного приема росиглитазона малеата (8 мг 1 раз в сутки) в течение 8 дней у взрослых здоровых добровольцев.

Метформин. Одновременное назначение росиглитазона малеата (2 мг 2 раза в сутки) и метформина (500 мг 2 раза в сутки) здоровым добровольцам в течение 4 дней не оказывало влияния на равновесную фармакокинетику ни росиглитазона малеата, ни метформина.

Акарбоза. Совместное применение акарбозы (100 мг 3 раза в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы росиглитазона малеата.

Дигоксин. Прием росиглитазона малеата (8 мг 1 раз в сутки) в течение 14 дней не изменял равновесную фармакокинетику дигоксина (0,375 мг 1 раз в сутки) у здоровых добровольцев.

Варфарин. Повторяющийся прием росиглитазона малеата не оказывал клинически значимых эффектов на равновесную фармакокинетику энантиомеров варфарина.

Этанол. Однократный прием умеренного количества алкоголя не повышал риск внезапного развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получающих росиглитазона малеат.

Ранитидин. Предварительный прием ранитидина (150 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней) не изменял фармакокинетику ни однократной пероральной дозы, ни однократного в/в введения росиглитазона малеата у здоровых добровольцев. Эти результаты свидетельствуют, что абсорбция росиглитазона при приеме внутрь не изменяется в условиях, сопровождающихся повышением pH в ЖКТ.

Гемфиброзил. Одновременное применение гемфиброзила (600 мг 2 раза в день) и росиглитазона малеата (4 мг 1 раз в день) в течение 7 дней приводило к повышению AUC росиглитазона малеата в 2 раза по сравнению с монотерапией росиглитазона малеатом (4 мг 1 раз в день); учитывая потенциальные дозозависимые эффекты росиглитазона малеата, при дополнении терапии гемфиброзилом может понадобиться снижение дозы росиглитазона.

Внутрь.

Застойная сердечная недостаточность и ишемия миокарда

Розиглитазона малеат, как и другие тиазолидиндионы, при монотерапии или в комбинации с различными противодиабетическими средствами, может быть причиной задержки жидкости, что, в свою очередь, может вызвать или усугубить развитие застойной сердечной недостаточности. После начала терапии росиглитазона малеатом, а также при увеличении дозы необходим тщательный врачебный контроль состояния пациентов для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности (включая быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышку и/или отеки). Если эти признаки и симптомы развиваются, терапия сердечной недостаточности должна осуществляться в соответствии с действующими стандартами медицинской помощи. Кроме того, должны быть рассмотрены прекращение или снижение дозы росиглитазона малеата.

Прием росиглитазона малеата не рекомендуется пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью. Росиглитазона малеат противопоказан пациентам с установленной сердечной недостаточностью III или IV класса по NYHA (см. «Противопоказания»).

Мета-анализ 42 клинических исследований (средняя продолжительность 6 мес, общее число пациентов 14237), в большинстве которых сравнивали росиглитазона малеат и плацебо, показал, что применение росиглитазона малеата ассоциировано с повышением риска ишемии миокарда, в т.ч. развитием стенокардии или инфаркта миокарда. Три других исследования (средняя продолжительность 41 мес, 14067 пациентов), при сравнении росиглитазона малеата и некоторых других пероральных гипогликемических средств с плацебо, не подтвердили или исключили этот риск. В своей совокупности имеющиеся данные о риске ишемии миокарда не являются окончательными.

Застойная сердечная недостаточность и ишемия миокарда при совместном применении росилитазона малеата и инсулина

В исследованиях, в которых росиглитазона малеат применяли дополнительно к терапии инсулином, увеличивался риск застойной сердечной недостаточности и ишемии миокарда. В связи с этим не рекомендуется совместное применение росиглитазона малеата и инсулина (см. «Ограничения к применению»).

В пяти 26-недельных контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2 получали росиглитазона малеата в комбинации с инсулином 867 пациентов, только инсулин получали 663 пациента. В эти исследования были включены пациенты с длительным течением сахарного диабета и с высокой частотой сопутствующей патологии, включая периферическую нейропатию, ретинопатию, ИБС, сосудистые заболевания и застойную сердечную недостаточность. В этих клинических исследованиях увеличение частоты отеков, сердечной недостаточности и других нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы встречалось чаще у пациентов, получавших комбинацию росиглитазона малеата с инсулином по сравнению с инсулином и плацебо. Сердечно-сосудистые нарушения наблюдались как в группе пациентов, дополнительно получавших росиглитазона малеат в дозе 4 мг/сут, так и в группе, получавшей 8 мг/сут.

Применение росиглитазона малеата совместно с нитратами. Большой риск ишемии миокарда отмечался также у пациентов, которые на фоне терапии нитратами получали росиглитазона малеат. В связи с этим не рекомендуется совместное применение росиглитазона малеата и нитратов (см. «Ограничения к применению»).

Отеки. Росиглитазона малеат должен быть использован с осторожностью у пациентов с отеками. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев, которые получали 8 мг росиглитазона малеата 1 раз в сутки ежедневно в течение 8 нед, отмечался статистически значимый рост среднего объема плазмы по сравнению с плацебо. По данным контролируемых клинических испытаний, у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших росиглитазона малеат, сообщалось о развитии незначительных или умеренных отеков, вероятно, дозозависимых. У пациентов с уже имеющимися отеками велика вероятность развития побочных эффектов при использовании комбинированной терапии росиглитазоном малеатом и инсулином (см. «Побочные действия»).

Увеличение массы тела. При использовании росиглитазона малеата в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами наблюдается дозозависимое увеличение массы тела. По данным 26-недельных испытаний при использовании росиглитазона малеата в дозах 4 и 8 мг/сут в качестве монотерапии среднее увеличение массы тела составило 1,0 и 3,1 кг соответственно. В комбинации с сульфонамидом, метформином или инсулином среднее увеличение массы тела при дозе росиглитазона малеата 4 мг/сут составляло 2,2; 0,8 и 4,1 кг соответственно. Механизм увеличения массы тела неясен, но, возможно, обусловлен задержкой жидкости и накоплением жира.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о редких случаях необычно быстрого увеличения массы тела, превышающего наблюдавшееся при проведении клинических испытаний. У таких пациентов следует оценивать накопление жидкости и связанные с этим побочные эффекты (выраженные отеки, застойная сердечная недостаточность).

Липиды. Рекомендуется определять уровень ЛПВП и триглицеридов до начала лечения и мониторировать их уровень в дальнейшем.

Влияние на печень. В предварительных клинических исследованиях 4598 пациентов, получавших росиглитазона малеат, включавших примерно 3600 пациентов с годичной экспозицией, не было сообщений о лекарственной гепатотоксичности или подъеме уровня АЛТ. В предварительных контролируемых испытаниях у 0,2% пациентов, получавших росиглитазона малеат, отмечался подъем АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы по сравнению с 0,2% для плацебо и 0,5% для препарата сравнения. Повышение АЛТ у пациентов, получавших росиглитазона малеат, было обратимым и не имело четкой причинной связи с использованием этого ЛС.

В постмаркетинговом опыте назначения росиглитазона малеата были получены сообщения о развитии гепатита и повышении уровня печеночных ферментов в 3 и более раз выше верхней границы нормы. Не установлено четкой причинной связи между редкими случаями печеночной недостаточности с благоприятными или летальными исходами и использованием росиглитазона малеата. До получения результатов дополнительных крупномасштабных длительных контролируемых клинических исследований и дополнительных данных по постмаркетинговой безопасности, у всех пациентов рекомендовано контролировать уровень печеночных ферментов до начала терапии росиглитазона малеатом. В случае выявления исходного повышения уровня ферментов более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы росиглитазона малеат не назначают. У пациентов с нормальным исходным уровнем ферментов после начала лечения рекомендуется контролировать уровень трансаминаз каждые 2 мес на протяжении первых 12 мес, а затем периодически. Пациенты с незначительным повышением уровня печеночных ферментов (превышение нормальных значений ≤2,5) в начале или на протяжении лечения росиглитазона малеатом должны быть обследованы для выявления причин. Необходимо с осторожностью начинать или продолжать терапию росиглитазона малеатом при незначительном повышении уровня печеночных ферментов; таким пациентам необходим более частый контроль их уровня для оценки динамики показателей. Во всех случаях подъема АЛТ более чем в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы у пациентов, получающих росиглитазона малеат, необходимо срочно повторить этот анализ. Если уровень АЛТ действительно превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, то росиглитазона малеат должен быть отменен.

Если у пациента развиваются симптомы, позволяющие заподозрить нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия и/или появление темной мочи), то необходимо взять анализ на печеночные ферменты. Решение о продолжении терапии росиглитазона малеатом у этих пациентов должно основываться на клинических данных и оценке лабораторных изменений. Если наблюдалась желтуха, то росиглитазона малеат должен быть отменен.

Макулярный отек. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о развитии или обострении диабетического макулярного отека у некоторых больных сахарным диабетом, получавших росиглитазона малеат или другие тиазолидиндионы (см. «Побочные действия»). У некоторых пациентов это проявлялось нечеткостью зрения или снижением остроты зрения, у некоторых пациентов макулярный отек был диагностирован при проведении офтальмологического обследования. У большинства пациентов, у которых был диагностирован макулярный отек, к тому времени отмечались периферические отеки, у некоторых пациентов после отмены терапии состояние улучшалось. Больным диабетом следует регулярно проходить офтальмологическое обследование и при возникновении неблагоприятных симптомов со стороны зрения сразу обращаться к офтальмологу.

Переломы. В 4–6-летнем сравнительном исследовании (ADOPT) контроля гликемии при монотерапии у пациентов с недавно диагностированным сахарным диабетом типа 2 было отмечено увеличение частоты переломов костей у женщин, принимавших росиглитазона малеат. На протяжении 4–6-летнего периода частота переломов костей у женщин составляла 9,3% (60/645) при лечении росиглитазона малеатом по сравнению с 3,5% (21/605) для глибенкламида и 5,1% (30/590) для метформина. Это увеличение частоты переломов было отмечено после первого года лечения и сохранялось в течение всего исследования. Большинство сообщений касалось переломов предплечья, кисти и стопы (что отличается от наблюдающихся при постменопаузальном остеопорозе — например, переломы бедра или позвоночника). Не наблюдалось увеличения частоты переломов у мужчин, получавших росиглитазона малеат.

Лабораторные показатели. Необходимо периодически измерять уровень глюкозы крови натощак и НbА1с для оценки терапевтического эффекта от лечения. У всех пациентов до начала терапии росиглитазона малеатом и периодически в ходе лечения необходимо проверять уровень печеночных ферментов (см. «Побочные действия». Уровень трансаминаз плазмы).

Гематология. При назначении росиглитазона малеата в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипогликемическими средствами в контролируемых клинических исследованиях наблюдалось дозозависимое снижение гемоглобина и гематокрита у взрослых пациентов. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы, наблюдаемым при лечении росиглитазоном малеатом (см. «Побочные действия». Лабораторные отклонения от нормы).

Овуляция. Применение росиглитазона малеата, как и других тиазолидиндионов, может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляторным циклом в пременопаузе. Эти женщины подвержены риску возникновения беременности на фоне лечения росиглитазона малеатом, поэтому женщинам в пременопаузе рекомендуется адекватная контрацепция. Этот возможный эффект специально не изучался в клинических исследованиях и частота его появления неизвестна.

Хотя изменения гормонального баланса отмечались в доклинических исследованиях (см. «Фармакология». Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность), клиническая значимость их неизвестна. В случае нарушения менструального цикла, следует оценить возможный риск и ожидаемую пользу от продолжения терапии росиглитазона малеатом.

Информация для пациентов

Пациенты должны быть проинформированы о следующем.

Росиглитазона малеат не рекомендуется пациентам с симптомами сердечной недостаточности.

Пациенты с выраженной сердечной недостаточностью (класс III и IV по NYNA) не должны принимать росиглитазона малеат.

Результаты ряда клинических исследований показывают, что лечение росиглитазона малеатом ассоциировано с повышением риска ишемии миокарда (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда), особенно у пациентов, применяющих инсулин или нитраты.

Росиглитазона малеат не рекомендуется пациентам, применяющим инсулин или нитраты.

Терапия сахарного диабета типа 2 включает соблюдение диеты. Ограничение калорийности пищи, снижение массы тела и физические упражнения необходимы для правильного лечения, поскольку это помогает повысить чувствительность тканей к инсулину. Это важно не только в начале лечения сахарного диабета, но и в последующем для поддержания эффективности лекарственной терапии.

Важно придерживаться рекомендованной диеты и регулярно контролировать уровень глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина. Пациенты должны быть уведомлены, что для заметного снижения уровня глюкозы крови необходимо около 2 нед, а для полного эффекта от 2 до 3 мес.

Пациенты должны быть информированы, что необходимо выполнять анализ крови для оценки функции печени до начала лечения и каждые 2 мес на протяжении первых 12 мес терапии и затем периодически. Пациенты, у которых возникли необъяснимые тошнота, рвота, боли в животе, утомляемость, анорексия, потемнение мочи, должны немедленно сообщить об этих симптомах лечащему врачу.

Пациенты, у которых наблюдаются ненормально быстрое увеличение веса, отеки, затруднение вдоха или другие симптомы сердечной недостаточности на фоне приема росиглитазона малеата, также должны незамедлительно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Росиглитазона малеат можно принимать вне зависимости от приема пищи.

При его использовании в комбинации с другими гипогликемическими средствами, пациента и членов его семьи необходимо информировать о риске развития гипогликемии, ее симптомах и лечении, а также условиях, предрасполагающих к ее развитию.

Несмотря на то, что гормональный дисбаланс был выявлен в доклинических исследованиях (см. «Фармакология». Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность), клиническая значимость этого явления неизвестна. Если возникают внезапные нарушения менструальной функции, то необходимо пересмотреть ожидаемый положительный эффект от продолжения лечения росиглитазона малеатом.

Имеющихся данных по передозировке росиглитазона малеата у человека недостаточно. Росиглитазона малеат хорошо переносился при однократном приеме добровольцами в дозе до 20 мг. В случаях передозировки должна быть назначена соответствующая поддерживающая терапии с учетом состояния пациента.