Рупатадина фумарат (Rupatadine fumarat)

8-Хлор-6,11-дигидро-11-[1-[(5-метил-3-пиридинил)метил]-4-пиперидинилиден]-5H-бензо[5.6]циклогепта[1,2-b]пиридин (в виде фумарата)

Фармакологическое действие - антигистаминное.

Фармакодинамика

Длительно и избирательно действующий блокатор периферических H₁-гистаминовых рецепторов. Некоторые его метаболиты (дезлоратадин и 3-гидроксидезлоратадин) сохраняют антигистаминную активность и могут вносить свой вклад в общую эффективность рупатадина.

Рупатадин демонстрирует высокое сродство к H₁-гистаминовым рецепторам. Исследования рупатадина in vitro в высокой концентрации показали подавление дегрануляции тучных клеток, вызванной иммунологическими и не иммунологическими раздражителями, подавление хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, а также высвобождения цитокинов ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, в частности ФНО_α, из тучных клеток и моноцитов человека. Кроме того, рупатадин вызывал дозозависимое подавление экспрессии молекул адгезии нейтрофилов. Вследствие селективности рупатадина в отношении периферических Н₁-гистаминовых рецепторов он не оказывает значительное влияние на активность ЦНС в дозах 10 или 20 мг/сут.

Поскольку выброс гистамина является ключевым звеном патогенеза всех видов крапивницы, ожидается, что при назначении рупатадина в соответствии с клиническими рекомендациями он сможет эффективно уменьшать выраженность симптомов не только хронической идиопатической, но и других вариантов крапивницы.

Фармакокинетика

Рупатадин быстро всасывается при приеме внутрь, Т_max составляет приблизительно 0,75 ч. Средняя С_max составляет 2,6 нг/мл после однократного приема внутрь 10 мг и 4,6 нг/мл после однократного приема внутрь 20 мг рупатадина. Фармакокинетика рупатадина является линейной для доз от 10 до 40 мг. После приема дозы 10 мг 1 раз в день в течение 7 дней средняя С_max составляет 3,8 нг/мл. Концентрация в плазме снижается по биэкспоненциальной кривой со средним Т_1/2 5,9 ч. Коэффициент связывания рупатадина с белками плазмы составляет 98,5–99%. Так как рупатадин никогда не применялся в/в у людей, данных о его абсолютной биологической доступности нет.

Прием пищи усиливает общее действие рупатадина на организм (AUC) примерно на 23%. Воздействие на один из его активных метаболитов и основной неактивный метаболит является практически одинаковым (снижение примерно на 5 и 3% соответственно). T_max рупатадина удлинялось на 1 ч. С_max в плазме не изменялась в результате приема пищи. Выявленные различия не имели клинического значения.

При исследовании экскреции у человека (40 мг ¹⁴С-рупатадина) установлено, что 34,6% рупатадина выводится почками, а 60,9% — через кишечник в течение 7 дней. Рупатадин подвергается значительному пресистемному метаболизму при приеме внутрь. Неизмененная активная субстанция обнаруживается в моче и фекалиях лишь в незначительных количествах. Это означает, что рупатадин почти полностью метаболизируется. Исследования метаболизма in vitro в микросомах печени человека указывают на то, что рупатадин метаболизируется преимущественно цитохромом Р450 (изофермент CYP3A4).

В исследовании на здоровых добровольцах при сравнении результатов, полученных у лиц молодого и пожилого возраста, величины AUC и С_max для рупатадина были выше у пожилых участников исследования. Вероятно, это обусловлено снижением печеночного метаболизма при первом прохождении через печень у пожилых людей. Эти различия отмечались только для рупатадина, а не для его метаболитов. Среднее значение Т_1/2 рупатадина у пожилых и молодых добровольцев составляло 8,7 и 5,9 ч соответственно. Поскольку результаты для рупатадина и его метаболитов не были клинически значимыми, сделан вывод, что при назначении рупатадина пожилым пациентам в дозе 10 мг коррекция дозы не требуется.

Рупатадин противопоказан к применению во время беременности и в период лактации.

Антигистаминное средство второго поколения.

Симптоматическое лечение аллергического ринита и крапивницы у взрослых и подростков (старше 12 лет).

Рупатадин противопоказан к применению во время беременности и в период лактации.

Пациенты с удлиненным интервалом QT, нескорректированной гипокалиемией, стойкими проаритмическими состояниями, такими как клинически значимая брадикардия, острая ишемия миокарда; пожилые пациенты (65 лет и старше); одновременный прием со статинами; одновременный прием с грейпфрутовым соком.

Повышенная чувствительность к рупатадину; детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены); почечная недостаточность; печеночная недостаточность; беременность и период лактации.

Чаще всего у пациентов, получавших рупатадин, сообщалось о таких побочных реакциях, как сонливость, головная боль и усталость, проявившиеся у 9,5; 6,9 и 3,2% пациентов соответственно. В большинстве случаев отмена рупатадина не требовалась. Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/число пациентов): очень часто — >1/10; часто — от 1/10 до 1/100; нечасто — от 1/1000 до 1/100.

Со стороны нервной системы: часто — сонливость, головная боль, головокружение, усталость, астения; нечасто — снижение концентрации внимания, раздражительность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — носовое кровотечение, сухость слизистой оболочки носа, фарингит, кашель, сухость в горле, боль в глотке и гортани, ринит.

Со стороны ЖКТ: часто — сухость во рту; нечасто — тошнота, диарея, диспепсия, рвота, боли в животе, запор.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: нечасто — повышение аппетита.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто — боль в спине, артралгия, миалгия.

Общие расстройства: нечасто — жажда, недомогание, лихорадка, увеличение массы тела.

Изменение лабораторных показателей: нечасто — повышение уровня КФК, АЛФ, АСТ; изменение показателей функциональных печеночных проб.

Взаимодействие с кетоконазолом и эритромицином. Совместное применение рупатадина в дозе 20 мг и кетоконазола или эритромицина усиливает системное воздействие рупатадина в 10 раз и последних — в 2–3 раза. Применение этих комбинаций не сопровождается изменениями интервала QT или увеличением частоты побочных реакций по сравнению с раздельным применением указанных ЛС.

Однако рупатадин необходимо применять с осторожностью совместно с этими ЛС и другими ингибиторами изофермента CYP3A4.

Взаимодействие с грейпфрутовым соком. Одновременный прием рупатадина и грейпфрутового сока в 3,5 раза усиливает общее действие рупатадина. Не следует употреблять грейпфрутовый сок одновременно с приемом рупатадина.

Взаимодействие с алкоголем. При одновременном применении с алкоголем рупатадин в дозе 10 мг не вызывает более выраженного изменения когнитивной, психомоторной деятельности по сравнению с приемом только алкоголя. Доза 20 мг усиливает изменения, вызванные приемом алкоголя.

Взаимодействие с ЛС, угнетающими ЦНС. Нельзя исключить возможность взаимодействия рупатадина с другими антигистаминными средствами и ЛС, угнетающими ЦНС.

Взаимодействие со статинами. В связи с тем, что некоторые из статинов, так же как рупатадин, метаболизируются изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450, нельзя исключить возможность повышения уровня КФК при их совместном применении. По указанным причинам рупатадин следует с осторожностью применять одновременно со статинами.

Внутрь.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами. При применении рупатадина в дозе 10 мг не было отмечено влияния на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами. В то же время имеются сообщения о сонливости, отмечавшейся во время лечения рупатадином. В связи с этим рекомендуется проявлять осторожность при вождении автомобиля или занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, пока не будет установлена индивидуальная реакция пациента на рупатадин.

Случаев передозировки рупатадина не описано. В исследовании по изучению клинической безопасности рупатадин хорошо переносился в суточной дозе 100 мг в течение 6 дней. Самой распространенной побочной реакцией является сонливость. При случайном приеме внутрь очень высоких доз рупатадина показана индукция рвоты с последующим приемом активированного угля. Если данная манипуляция оказывается невозможной или неэффективной, необходимо промыть желудок изотоническим раствором натрия хлорида.