Секукинумаб* (Secukinumab)

Фармакодинамика

Механизм действия. Секукинумаб селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин — ИЛ-17А. Оказывает направленное действие на ИЛ-17 и ингибирование его взаимодействия с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого секукинумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей и снижает вклад ИЛ-17А в аутоиммунные и воспалительные заболевания. В клинически значимых концентрациях секукинумаб достигает кожи и снижает концентрацию местных воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабом является снижение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения, являющихся результатом псориатического поражения.

ИЛ-17А является естественным цитокином, который участвует в нормально протекающих реакциях воспаления и иммунного ответа. ИЛ-17А играет ключевую роль в патогенезе развития бляшечного псориаза, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита. Повышение концентрации ИЛ-17А, продуцируемого лимфоцитами и врожденными иммунными клетками, было обнаружено в крови и пораженных участках кожи у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. Продукция ИЛ-17А является высокой в пораженной коже по сравнению с неповрежденной кожей у пациентов с бляшечным псориазом. В синовиальной жидкости у пациентов с псориатическим артритом и в субхондральном костном мозге фасеточных суставов у пациентов с анкилозирующим спондилитом обнаруживается высокая концентрация клеток, продуцирующих ИЛ-17А.

ИЛ-17А также способствует развитию воспаления тканей, инфильтрации нейтрофилами, деструкции костей и тканей, а также ремоделированию тканей, включая ангиогенез и фиброз.

Концентрация общего ИЛ-17А (свободного и связанного с секукинумабом ИЛ-17А) повышается вследствие снижения клиренса связанного с секукинумабом ИЛ-17А в течение 2–7 дней у пациентов, получающих секукинумаб, указывая на то, что секукинумаб селективно захватывает свободный ИЛ-17А, играющий ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза.

В исследовании с секукинумабом инфильтрация эпидермальными нейтрофилами и различными нейтрофилсвязанными маркерами, которые повышены в поврежденной коже у пациентов с бляшечным псориазом, были значительно снижены после 1–2 нед лечения.

На фоне терапии секукинумабом у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом в течение 1–2 недель отмечалось снижение концентрации С-реактивного белка, являющегося маркером воспаления.

Фармакокинетика

Всасывание. После однократного п/к введения в дозе 150 или 300 мг при бляшечном псориазе C_max секукинумаба в сыворотке крови составляла соответственно (13,7±4,8) или (27,3±9,5) мкг/мл в интервале между 5-м и 6-м днем после введения.

После первоначального еженедельного введения во время первого месяца T_max было между 31-м и 34-м днем.

C_max в равновесном состоянии после п/к введения 150 или 300 мг составила 27,6 и 55,2 мкг/мл соответственно. Равновесное состояние достигается после 20 нед при ежемесячном режиме введения.

По сравнению с экспозицией после однократной дозы, отмечено двукратное повышение C_max и AUC после многократного ежемесячного введения во время поддерживающей терапии. Секукинумаб абсорбируется со средним показателем абсолютной биодоступности 73%.

Распределение. Средний V_d в терминальной фазе (V_z) после однократного в/в введения варьировал между 7,1 и 8,6 л у пациентов с бляшечным псориазом, вероятно, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии.

Концентрация секукинумаба в межклеточной жидкости кожи у пациентов с бляшечным псориазом варьировала от 28 до 39% от таковой в сыворотке крови на 1–2-й нед после однократного п/к введения в дозе 300 мг.

Выведение. Средний системный клиренс у пациентов с бляшечным псориазом составил 0,19 л/сут. Клиренс был дозо- и времязависимым, как и предполагалось для терапевтического IgG₁ моноклонального антитела, взаимодействующего с растворимой цитокиновой мишенью, такой как ИЛ-17А.

Средний T_1/2 у пациентов с бляшечным псориазом составлял 27 дней. T_1/2 у отдельных пациентов с псориазом варьировал от 17 до 41 дня.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном введении секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом были определены в отдельных исследованиях с в/в введением доз, варьировавших от 0,3 мг/кг однократно до 10 мг/кг трехкратно, и с п/к введением доз, варьировавших от 25 мг однократно до 300 мг многократно. При всех режимах дозирования экспозиция была пропорциональна дозе.

Фармакокинетические параметры секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом, анкилозирующим артритом и бляшечным псориазом одинаковы.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (старше 65 лет). Основываясь на популяционном анализе фармакокинетических параметров, клиренс у пациентов старше 65 лет и пациентов младшего возраста был сходным.

Нарушение функции печени или почек. Доступные данные по фармакокинетике у пациентов с нарушениями функции печени или почек отсутствуют.

Исследования у лабораторных животных не показали прямое или косвенное негативное влияние на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Так как отсутствуют адекватные данные применения секукинумаба у беременных женщин, его применение у данной категории пациентов не рекомендовано.

Неизвестно, проникает ли секукинумаб в грудное молоко у человека. Поскольку Ig экскретируются с грудным молоком человека, не рекомендуется применять секукинумаб в период грудного вскармливания.

Данных о влиянии секукинумаба на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.

Полностью человеческое антитело (IgG₁).

Псориаз среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия; активный псориатический артрит в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов при недостаточном ответе на предшествующую терапию базисными ЛС; активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов при недостаточном ответе на стандартную терапию.

Исследования у лабораторных животных не показали прямое или косвенное негативное влияние на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Так как отсутствуют адекватные данные применения секукинумаба у беременных женщин, его применение у данной категории пациентов не рекомендовано.

Неизвестно, проникает ли секукинумаб в грудное молоко у человека. Поскольку Ig экскретируются с грудным молоком человека, не рекомендуется применять секукинумаб в период грудного вскармливания.

Данных о влиянии секукинумаба на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.

Хронические инфекции или анамнестические указания на них из-за повышенного риска развития инфекции; активная стадия болезни Крона.

Пациенты, получающие секукинумаб, могут быть вакцинированы инактивированными вакцинами, введение живых вакцин не должно проводиться.

Тяжелые реакции гиперчувствительности к секукинумабу; клинически значимые инфекции в стадии обострения (например активный туберкулез); беременность; кормление грудью; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Наиболее часто встречаемыми нежелательными явлениями на фоне применения секукинумаба были инфекции верхних дыхательных путей (чаще всего назофарингит, ринит). Большинство из них были слабо или умеренно выражены.

Нежелательные явления перечислены ниже в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса нежелательные явления распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1 /10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит, инфекция верхних отделов дыхательных путей; часто — ринит, фарингит, герпетическая инфекция слизистой оболочки полости рта; нечасто — синусит, тонзиллит, кандидозная инфекция полости рта, грибковое поражение кожи, воспаление наружного уха.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения.

Со стороны органа зрения: нечасто — конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринорея.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — крапивница; редко — анафилактические реакции.

Иммуногенность. По данным клинических исследований, в <1% случаев наблюдалось образование антител к секукинумабу, что не отразилось на эффективности терапии и фармакокинетических параметрах.

Секукинумаб нельзя назначать вместе с живыми вакцинами. Данных о взаимодействии секукинумаба с другими ЛС у человека нет. Нет прямых данных, свидетельствующих об участии ИЛ-17А в экспрессии изоферментов CYP450. Повышенная концентрация цитокинов в условиях хронического воспалительного процесса подавляет образование некоторых изоферментов системы цитохрома. Таким образом, противовоспалительная терапия, в т.ч. секукинумабом — ингибитором ИЛ-17А, может привести к нормализации активности изоферментов системы цитохрома, сопровождающейся уменьшением экспозиции одновременно применяемых ЛС, метаболизм которых осуществляется с участием указанных изоферментов. Таким образом, не может быть исключено клинически значимое влияние на ЛС с узким терапевтическим индексом, являющиеся субстратами изоферментов системы цитохрома, доза которых подбирается индивидуально (например варфарин). Следует рассмотреть возможность проведения терапевтического контроля при начале терапии секукинумабом у пациентов, получающих лечение вышеуказанными ЛС.

При назначении секукинумаба одновременно с метотрексатом и/или ГКС у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом лекарственного взаимодействия выявлено не было.

Секукинумаб нельзя смешивать с другими ЛС.

П/к.

Инфекции

Секукинумаб может повышать риск развития инфекций. В клинических исследованиях у пациентов, получавших секукинумаб, наблюдались случаи развития инфекций, большинство которых были легкой или средней степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о применении секукинумаба у пациентов с хроническими инфекциями или наличием в анамнезе рецидивирующей инфекции.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, предполагающих развитие инфекции. В случае развития тяжелой инфекции пациент должен находиться под наблюдением, секукинумаб не должен вводиться до разрешения инфекции.

В клинических исследованиях не сообщалось о повышенной восприимчивости к туберкулезу, тем не менее секукинумаб не следует назначать пациентам с активной формой туберкулеза. До начала лечения должно быть принято решение о проведении противотуберкулезной терапии у пациентов с латентными формами туберкулеза.

Болезнь Крона

Следует соблюдать осторожность при назначении секукинумаба пациентам с обострением болезни Крона, поскольку в клинических исследованиях наблюдалось усугубление течения болезни Крона, в некоторых случаях тяжелое. Пациенты с обострением болезни Крона на фоне лечения секукинумабом должны тщательно наблюдаться.

Реакции гиперчувствительности

При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций необходимо немедленно прекратить применение секукинумаба и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Вакцинация

Вакцинация живыми вакцинами не должна проводиться на фоне лечения секукинумабом.

Пациенты, получающие секукинумаб, могут быть вакцинированы инактивированными вакцинами. После вакцинации инактивированной менингококковой и гриппозной вакциной у пациентов, получавших секукинумаб, отмечался адекватный иммунный ответ в виде как минимум четырехкратного повышения титра антител к менингококковой и гриппозной вакцине. Эти данные свидетельствуют о том, что секукинумаб не подавляет развитие иммунного ответа на введение менингококковой и гриппозной вакцины.

Фертильность

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения секукинумабом и как минимум в течение 20 нед после прекращения терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами. Отсутствуют данные о влиянии секукинумаба на способность управлять транспортными средствами и/или работать с механизмами.

В ходе клинических исследований секукинумаба сообщений о случаях передозировки не было.

В ходе клинических исследований дозы до 30 мг/кг (т.е. приблизительно 2000–3000 мг) вводились в/в без развития дозолимитирующей токсичности.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентами для выявления признаков и симптомов нежелательных явлений. При необходимости следует незамедлительно провести симптоматическое лечение.