Серелаксин* (Serelaxin)

Формула:
C256H408N74O74S8
Код CAS:
99489-94-8
Латинское название:
Serelaxinum (род. Serelaxini)

Фармакологические группы:

Фармакология

Фармакологическое действие - вазодилатирующее.

Фармакодинамика

Серелаксин представляет собой рекомбинантную молекулу, которая идентична нативному пептидному гормону релаксину-2 человека. В почечном и системном кровотоке, а также в эпителии почек релаксин-2 связывается со специфическим рецептором RXFPI, сопряженным с G-белком. Связавшись с этим рецептором, релаксин-2 стимулирует быстрые сигнальные пути, приводящие к активации NO-синтазы, а также сигнальные пути замедленного типа, приводящие к стимуляции рецептора эндотелина типа В и экспрессии ангиогенных факторов роста и матриксных металлопротеиназ (желатиназ). Эти пути опосредуют релаксацию сосудов системного кровотока и сосудов почек, что ведет к увеличению общей податливости сосудистого русла и увеличению сердечного выброса. Кроме того, по данным экспериментальных исследований, серелаксин оказывает благоприятное воздействие на процессы ремоделирования соединительной ткани, в результате чего уменьшаются гипертрофия и фиброз миокарда. Кардиопротективное действие серелаксина, вероятно, также опосредовано предотвращением воспаления и окислительного стресса.

Вазоактивные свойства релаксина-2 подтверждены исследованиями адаптационных возможностей сосудистого русла женщин во время беременности. Полагают, что временное повышение концентрации релаксина-2 в плазме крови в I триместре беременности, достигающее 6 нг/мл, обусловливает снижение ОПСС и увеличение сердечного выброса, что обеспечивает транспорт достаточного количества кислорода к фетоплацентарному комплексу.

Терапевтическое применение серелаксина при сердечной недостаточности основано на том, что при достижении концентрации серелаксина около 18 нг/мл в сыворотке крови улучшается желудочково-артериальное сопряжение, процессы вазорелаксации, кровоток и перфузия органов. Имеющиеся данные о повышенной продукции сердечного релаксина-2 и увеличении его концентрации в кровотоке у пациентов с ХСН указывают на наличие естественной компенсаторной роли релаксина-2 при сердечной недостаточности. У пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в дозах от 10 до 960 мкг/кг/сут в рамках открытого клинического исследования, отмечалась тенденция к улучшению гемодинамических показателей (в частности снижение давления заклинивания легочной артерии, ОПСС и увеличение сердечного индекса), а также к улучшению показателей функции почек (снижение концентрации креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови и мочевой кислоты).

В клиническом исследовании у пациентов с острой сердечной недостаточностью, госпитализированных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке, сАД выше 125 мм рт. ст. и нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации 30–75 мл/мин/1,73 м2), на фоне применения серелаксина отмечалось статистически значимое снижение выраженности одышки, тенденция к снижению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности, в частности снижение частоты ухудшения течения сердечной недостаточности, уменьшение проявлений нарушений циркуляции крови в малом и большом кругах кровообращения (в т.ч. отек легких, хрипы в легких, набухание и патологическая пульсация шейных вен), а также достоверное снижение срока госпитализации.

Снижение выраженности признаков и симптомов острой сердечной недостаточности сопровождалось достоверным снижением потребности в применении стандартных средств лечения острой сердечной недостаточности. Суммарная доза диуретиков для в/в введения, применявшихся в первые 5 дней после начала инфузии серелаксина, была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо.

Доля пациентов с усугублением признаков и/или симптомов сердечной недостаточности, которым до 5-го дня после инфузии требовалось увеличить интенсивность в/в терапии сердечной недостаточности или механической вентиляции легких или мер, направленных на поддержание кровообращения, в группе применения серелаксина была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо.

В ходе исследования было достоверно показано, что применение серелаксина снижает риск сердечно-сосудистой смертности на 37%, причем разница в показателе смертности вследствие сердечно-сосудистых причин была выявлена уже к 5-му дню после инфузии и наблюдалась вне зависимости от пола или возраста.

Фармакокинетика

Абсорбция. Css в сыворотке крови достигалась через 4–6 ч после начала в/в инфузии. У здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в виде в/в инфузии, AUC и общий клиренс серелаксина в равновесном состоянии были примерно одинаковыми.

Распределение. У здоровых добровольцев Vss после в/в инфузии серелаксина составлял 0,267–0,339 л/кг, а у пациентов с острой сердечной недостаточностью — 0,593 л/кг.

Метаболизм. Специальных исследований метаболизма серелаксина не проводилось. Предполагается, что in vivo серелаксин распадается с образованием небольших пептидов и аминокислот и утилизируется тем же путем, что и эндогенный релаксин-2 человека.

Выведение. Серелаксин быстро выводится, основным путем его выведения, по-видимому, является катаболизм пептидазами и протеазами в разных тканях организма, включая печень и почки. Т1/2 по окончании в/в введения составляет от 7 до 15,9 ч. По данным клинических исследований, клиренс серелаксина для сыворотки крови — от 82 до 229 мл/кг/ч.

AUC и Css серелаксина увеличивается пропорционально дозе. Значения общего клиренса и Vss в диапазоне доз 10–960 мкг/кг/сут оставаются постоянными.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст. Возраст пациентов не оказывает влияние на фармакокинетику серелаксина.

Нарушения функции печени. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику серелаксина изучали у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции печени, оцениваемыми по шкале Чайлд-Пью (от 5 до 15 баллов), в сравнении со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени. Нарушения функции печени на фармакокинетику серелаксина не влияли.

Нарушения функции почек. Клиренс серелаксина изучали у пациентов с острой сердечной недостаточностью и нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥30 мл/мин/1,73 м2), а также у пациентов без сердечной недостаточности с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации 15–29 мл/мин/1,73 м2) или терминальной ХПН, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, или проходящих процедуру гемодиализа.

Нарушения функции почек легкой или умеренной степени тяжести не оказывали клинически значимое влияние на клиренс серелаксина. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной хронической почечной недостаточностью отмечалось снижение клиренса серелаксина, однако данное снижение не было клинически значимым. Не требуется коррекция дозы серелаксина у пациентов с нарушением функции почек.

Пол. Различий в клиренсе серелаксина у мужчин и женщин не выявлено.

Этническая принадлежность. Различий в клиренсе серелаксина между этническими подгруппами не выявлено.

Ожирение. По данным популяционного анализа фармакокинетики, не выявлено зависимости клиренса серелаксина от индекса массы тела.

Применение при беременности и кормлении грудью

По аминокислотной последовательности и структуре серелаксин идентичен пептидному гормону релаксину-2 человека, концентрация которого значительно повышается в системном кровотоке во время беременности по сравнению с его концентрацией во время менструального цикла, достигает максимума в I триместре и остается повышенной во II и III триместрах беременности. Кроме того, гормон релаксин-2 присутствует в грудном молоке в период грудного вскармливания.

В связи с отсутствием клинических данных по применению у беременных женщин с острой сердечной недостаточностью, а также у женщин в период грудного вскармливания серелаксин может применяться во время беременности и в период грудного вскармливания, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Фертильность. Данных о влиянии серелаксина на фертильность нет.

Характеристика

Рекомбинантный аналог человеческого пептидного гормона релаксина-2

Применение

Острая сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или повышенным АД одновременно со стандартной терапией острой сердечной недостаточности, в т.ч. петлевыми диуретиками.

По аминокислотной последовательности и структуре серелаксин идентичен пептидному гормону релаксину-2 человека, концентрация которого значительно повышается в системном кровотоке во время беременности по сравнению с его концентрацией во время менструального цикла, достигает максимума в I триместре и остается повышенной во II и III триместрах беременности. Кроме того, гормон релаксин-2 присутствует в грудном молоке в период грудного вскармливания.

В связи с отсутствием клинических данных по применению у беременных женщин с острой сердечной недостаточностью, а также у женщин в период грудного вскармливания серелаксин может применяться во время беременности и в период грудного вскармливания, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Фертильность. Данных о влиянии серелаксина на фертильность нет.

Ограничения к применению

Следует соблюдать осторожность при применении серелаксина одновременно с вазодилатирующими и/или гипотензивными средствами. Применение серелаксина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2) возможно лишь в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Противопоказания

Шок различной этиологии, повышенная чувствительность к серелаксину, выраженная обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. аортальный стеноз тяжелой степени, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия). Серелаксин не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Побочные действия

При применении серелаксина наиболее частым нежелательным явлением было снижение АД (3,3%).

Преимущественно отмечались нежелательные явления легкой и средней степени тяжести. У незначительного числа пациентов, получавших серелаксин (5,4%), в/в инфузия была прекращена вследствие развития нежелательных явлений.

Ниже приведены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении серелаксина в ходе клинических исследований. Нежелательные явления распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны сосудов: часто — выраженное снижение АД.

Изменения лабораторных показателей

В контролируемых клинических исследованиях не отмечалось каких-либо клинически значимых изменений лабораторных показателей (содержание электролитов в сыворотке крови, биохимические показатели, нарушения функции печени, концентрация глюкозы в плазме крови), связанных с применением серелаксина. У 7% пациентов в группе применения серелаксина и 6% пациентов в группе плацебо развивалась гипокалиемия, однако различий в содержании калия в сыворотке крови выявлено не было.

При применении серелаксина в клинических исследованиях снижение гемоглобина, количества эритроцитов и гематокрита более чем на 20% через 2 нед после начала лечения отмечалось в группе применения серелаксина у 1,5; 1,1 и 1,6% пациентов соответственно, а в группе плацебо — у 0,6; 0,6 и 0,6% пациентов соответственно.

Эпизоды снижения сАД, требующие коррекции дозы

При применении серелаксина в клинических исследованиях эпизоды подтвержденного снижения сАД (более чем на 40 мм рт. ст. относительно исходного значения или до уровня ниже 100 мм рт. ст.) отмечались у 29,4% пациентов, получавших лечение серелаксином по сравнению с 18,1% пациентов, получавших плацебо. Большинство подобных эпизодов отмечались между 13 и 17 ч после начала инфузии. В 84,4% случаев эти нежелательные явления разрешались либо после коррекции скорости инфузии, либо после отмены ЛС. Лишь 12% подобных нежелательных явлений, отмеченных в группе применения серелаксина, требовали дополнительного лечения: в большинстве случаев применялась инфузионная терапия, а в некоторых случаях требовалось применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения.

Взаимодействие

Специальных исследований, посвященных взаимодействию серелаксина с другими ЛС, не проводилось.

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с другими ЛС, такими как дигоксин, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, калийсберегающие диуретики (антагонисты альдостерона), БКК, вазодилатирующие средства, кардиотонические средства негликозидной структуры (инодилататоры) не отмечалось клинически значимое влияние на клиренс серелаксина.

Отдельных исследований, оценивающих влияние серелаксина на фармакокинетику других ЛС, не проводилось. Нет данных, указывающих на взаимодействие серелаксина с изоферментами системы цитохрома Р450, вследствие чего способность серелаксина вступать в лекарственные взаимодействия представляется низкой.

Несовместимость. Ввиду отсутствия специальных исследований совместимости, серелаксин нельзя смешивать с другими ЛС в одной иифузионной системе и/или емкости и вводить через один в/в катетер с другими ЛС.

Пути введения

В/в.

Меры предосторожности

Эпизоды снижения АД

В связи с риском выраженного снижения АД во время введения серелаксина следует регулярно контролировать АД.

В клинических исследованиях на фоне в/в введения серелаксина отмечались случаи снижения АД, некоторые из которых были зарегистрированы как случаи выраженного снижения АД (см. «Побочные действия»). В большинстве случаев подобные явления не сопровождались клиническими проявлениями.

Если сАД снижается более чем на 40 мм рт. ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт. ст., следует уменьшить скорость в/в инфузии серелаксина на 50%.

Следует прекратить лечение серелаксином, если сАД снижается у пациента до уровня ниже 100 мм рт. ст.

В соответствии с клиническими рекомендациями, следует соблюдать осторожность при применении серелаксина одновременно с вазодилатирующими и/или гипотензивными средствами.

Другие сопутствующие тяжелые заболевания сердца или недавно перенесенные цереброваскулярные заболевания

Вследствие потенциального риска развития тяжелых гемодинамических нарушений применение серелаксина у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями сердца (например поражения митрального клапана тяжелой степени) или недавно перенесенными цереброваскулярными заболеваниями, такими как инсульт, не рекомендуется и возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Повторное в/в введение

Повторное в/в введение серелаксина пациентам с острой сердечной недостаточностью не изучалось.

Иммуногенность

Антитела к серелаксину были выявлены лишь у одного пациента с острой сердечной недостаточностью, получавшего серелаксин в виде непрерывной в/в инфузии длительностью до 48 ч; антитела не обладали нейтрализующей активностью.

В клинических исследованиях в других популяциях пациентов, у которых серелаксин применяли в виде непрерывной п/к инфузии в течение по крайней мере 2 нед, антитела к серелаксину были выявлены у 43% пациентов. У пациентов с антителами к серелаксину Css серелаксина были выше, чем у пациентов без антител (в 1,8–3,7 раза), однако на профиле безопасности серелаксина это не отражалось. По данным исследования in vitro, антитела не обладали нейтрализующей активностью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Отсутствуют данные о влиянии серелаксина на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

Наиболее вероятным проявлением передозировки является чрезмерное снижение сАД.

Лечение. При необходимости показана поддерживающая и симптоматическая терапия (инфузионная терапия, а в некоторых случаях возможно применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения).