Серы гексафторид (Sulfur hexafluoride)

Фармакодинамика

Граница раздела фаз между пузырьком с SF₆ и водной средой действует как зеркало для ультразвуковых лучей; т.о. повышается эхогенность крови и увеличивается контрастность между кровью и окружающими тканями.

Интенсивность отражаемого сигнала зависит от концентрации микропузырьков и частоты ультразвуковых лучей. В рекомендованных дозах диагностическое средство вызывает отчетливое увеличение интенсивности сигнала в течение >2 мин для получения изображения в режиме В методом эхокардиографии и от 3 до 8 мин для получения допплеровского изображения крупных и мелких сосудов.

RxList.com.

Механизм действия

В крови акустический импеданс липидных микросфер с SF₆ ниже, чем в окружающей «неводной» ткани. Таким образом, ультразвуковой луч отражается от поверхности между микросферами и окружающими тканями. Отраженный ультразвуковой сигнал обеспечивает визуальное изображение, которое показывает контраст между кровью и окружающими тканями.

Фармакодинамика

В рекомендуемой дозе липидные микросферы с SF₆ обеспечивают полезную интенсивность эхокардиографического сигнала в течение 2 мин после инъекции.

В клинических исследованиях эхокардиографию у большинства пациентов проводили при механическом индексе (МИ) ≤0,8. При повышении МИ микросферы разрушаются, и повышенная контрастность снижается.

Фармакокинетика

Общее количество SF₆, содержащегося в клинической дозе, чрезвычайно низко (в 2 мл микропузырьков содержится 16 мкл газа). SF₆ растворяется в крови и затем выделяется с выдыхаемым воздухом.

Средний Т_1/2 липидных микросфер с SF₆ составляет 12 мин (от 2 до 33 мин). Более 80% введенного SF₆ выделяется с выдыхаемым воздухом в течение 2 мин после инъекции и почти 100% — в течение 15 мин.

У пациентов с диффузным интерстициальным легочным фиброзом с выдыхаемым воздухом выводится в среднем 100% от введенной дозы, и Т_1/2 аналогичен таковому у здоровых людей.

RxList.com.

Фармакокинетика

Фармакокинетика газового компонента липидных микросфер с SF₆ оценивалась у 12 здоровых взрослых испытуемых (7 мужчин и 5 женщин). После в/в болюсного введения липидных микросфер с SF₆ в дозе 0,03 и 0,3 мл/кг, что примерно соответствовало рекомендуемой и 10-кратной дозам, C_max SF₆ в крови достигалась в диапазоне от 1 до 2 мин при обеих дозах. Терминальный Т_1/2 SF₆ в крови составлял приблизительно 10 мин при дозе 0,3 мл/кг (при дозе 0,03 мл/кг терминальный Т_1/2 SF₆ в крови не мог быть оценен). Изменение значений AUC SF₆ было пропорционально диапазону введенных доз микросфер с SF₆.

Распределение. При исследовании у здоровых испытуемых средние значения кажущегося V_ss для SF₆ составляли после в/в болюсного введения липидных микросфер с SF₆ в дозе 0,03 и 0,3 мл/кг 341 и 710 л соответственно. Преимущественное распределение SF₆ в легкие скорее всего отвечает за эти значения.

Выведение. SF₆-составляющая микросфер выводится через легкие. В клиническом исследовании, в котором изучали выведение SF₆ в течение 20 мин после инъекции липидных микросфер с SF₆, среднее суммарное выведение SF₆ с выдыхаемым воздухом составляло (82±20)% и (88±26)% от введенного количества при дозах 0,03 и 0,3 мл/кг соответственно.

SF₆ подвергается элиминации при первом прохождении через сосуды легких. Примерно от 40 до 50% от введенного с липидными микросферами SF₆ выводилось с выдыхаемым воздухом в течение 1 мин после инъекции.

Метаболизм. SF₆ метаболизируется в небольшой степени или не подвергается биотрансформации; 88% от введенной дозы выводится в неизменном виде с выдыхаемым воздухом.

Особые группы пациентов

В исследовании пациентов с легочной недостаточностью C_max SF₆ в крови достигалась в пределах от 1 до 4 мин после введения липидных микросфер с SF₆. Конечный Т_1/2 SF₆ в крови был таким же, как у здоровых субъектов.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения липидных микросфер с SF₆ у беременных женщин не проводилось. В исследованиях репродуктивной токсичности этого средства у животных его применяемые дозы по меньшей степени в 8 (крысы) и в 17 (кролики) раз превышали дозу для человека (расчет дозирования — по соотношению площадей поверхности тела). Признаков нарушения фертильности или вреда для плода выявлено не было. Поскольку данные исследований репродуктивной токсичности у животных не всегда позволяют оценить возможные последствия для женщины и/или плода, применять это диагностическое средство во время беременности следует только если это несомненно необходимо.

Неизвестно, экскретируются ли липидные микросферы с SF₆ в грудное молоко женщин. С учетом быстрого клиренса липидных микросфер с SF₆ кормящим матерям рекомендуется однократно сцедить и выбросить грудное молоко после назначения липидных микросфер с SF₆. Так как многие средства экскретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность после введения липидных микросфер с SF₆ кормящей женщине.

Серы гексафторид (SF₆) представляет собой инертный нетоксичный газ, плохо растворимый в водных растворах.

Добавление раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) к лиофилизированному порошку, находящемуся в среде SF₆ (до 1 атм), с последующим энергичным встряхиванием приводит к образованию микропузырьков с SF₆.

Микропузырьки имеют средний диаметр около 2,5 мкм, при этом 90% имеют диаметр <6 мкм и 99% — диаметр <11 мкм. Каждый миллилитр диагностического средства содержит 8 мкл микропузырьков.

Ядро липидных микросфер с SF₆, содержащее газ SF₆ (молекулярная масса — 145,9), окруженно внешней оболочкой из монослоя фосфолипидов, состоящего из дистеароилфосфатидилхолина и дипальмитоилфосфатидилглицерола натрия с пальмитиновой кислотой в качестве стабилизатора. Липидные микросферы с SF₆ применяются как контрастное средство при УЗИ и имеют средний диаметр — 1,5–2,5 мкм; количество микросфер с диаметром ≤10 мкм — ≥99%; верхний предел размера — ≤20 мкм (100%).

Средство предназначено только для диагностических целей.

Применяется во время эхографии для повышения эхогенности крови, в результате чего улучшается соотношение сигнал/шум. Данное средство следует применять только в случае, когда без его введения невозможно получить достоверные результаты УЗИ.

Эхокардиография: средство является транспульмональным эхокардиографическим контрастным веществом, применяемым у пациентов с подозрением или подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями для контрастирования камер сердца и выделения границы эндокарда левого желудочка.

Допплеровское исследование крупных кровеносных сосудов: диагностика аномалий в церебральных артериях и внечерепных сонных или периферических артериях посредством улучшения соотношения сигнал/шум. Средство повышает качество допплеровского изображения и продолжительность клинически значимого усиления сигнала при исследовании воротной вены.

Допплеровское исследование мелких кровеносных сосудов: средство применяется для улучшения визуализации кровоснабжения патологических изменений вен печени и молочных желез во время допплеровского УЗИ.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения липидных микросфер с SF₆ у беременных женщин не проводилось. В исследованиях репродуктивной токсичности этого средства у животных его применяемые дозы по меньшей степени в 8 (крысы) и в 17 (кролики) раз превышали дозу для человека (расчет дозирования — по соотношению площадей поверхности тела). Признаков нарушения фертильности или вреда для плода выявлено не было. Поскольку данные исследований репродуктивной токсичности у животных не всегда позволяют оценить возможные последствия для женщины и/или плода, применять это диагностическое средство во время беременности следует только если это несомненно необходимо.

Неизвестно, экскретируются ли липидные микросферы с SF₆ в грудное молоко женщин. С учетом быстрого клиренса липидных микросфер с SF₆ кормящим матерям рекомендуется однократно сцедить и выбросить грудное молоко после назначения липидных микросфер с SF₆. Так как многие средства экскретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность после введения липидных микросфер с SF₆ кормящей женщине.

Острый эндокардит, наличие искусственных клапанов сердца, острое системное воспаление и/или сепсис, повышенная свертываемость крови и/или недавно перенесенная тромбоэмболия, почечная или печеночная недостаточность в терминальной стадии.

Гиперчувствительность к компонентам средства, острый коронарный синдром, клинически нестабильная ишемическая болезнь сердца, включая инфаркт миокарда, типичную стенокардию покоя в последние 7 дней, значительное ухудшение течения заболевания сердца в последние 7 дней, недавнюю операцию на коронарных артериях или другие факторы, предполагающие клиническую нестабильность (например недавнее ухудшение показателей ЭКГ, лабораторных или клинических показателей); острая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA или тяжелая аритмия; тяжелая форма легочной гипертензии (легочное АД >90 мм рт. ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия и респираторный дистресс-синдром взрослых; пациенты, находящиеся на искусственной вентиляции легких, острый период неврологических заболеваний; беременность или период грудного вскармливания.

Противопоказания. Известные или предполагаемые право-левые, в т.ч преходящие и двунаправленные, сердечные шунты.

Нежелательные реакции, связанные с применением микропузырьков с SF₆, в целом были легкие, кратковременные и проходили спонтанно, безо всяких нежелательных последствий.

В ходе 58 клинических испытаний, в которых участвовали 4653 взрослых пациента, сообщалось о головных болях (2,3%), ограниченных кожных реакциях в месте инъекции, включая кровоподтеки, чувство жжения, парестезии (1,7%) и локальные болезненные ощущения (1,4%).

Были зарегистрированы изменения ЭКГ, АД и некоторых лабораторных параметров, но их нельзя считать клинически значимыми.

Нежелательные реакции, которые были зарегистрированы среди 1788 взрослых пациентов при клинических исследованиях, представлены ниже. Частоту этих реакций классифицировали следующим образом: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100).

Со стороны обмена веществ: нечасто — гипергликемия.

Со стороны ЦНС: часто — головная боль; нечасто — парестезии, головокружение, бессонница, изменение вкусовых ощущений.

Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения.

Со стороны ССС: нечасто — вазодилатация.

Со стороны системы дыхания: нечасто — фарингит, боли в области придаточных пазух носа.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; нечасто — боли в животе.

Со стороны кожных покровов: нечасто — зуд, эритематозная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — боли в области спины.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: часто — раздражение в месте введения, кровоподтеки, чувство жжения, локальные парестезии.

Имеются сообщения о том, что после введения микропузырьков с SF₆ возникали редкие случаи гиперчувствительности, которые включали кожную эритему, брадикардию, артериальную гипотензию или анафилактический шок. В некоторых из них у пациентов с уже имеющейся ИБС брадикардия и артериальная гипотензия сопровождались ишемией миокарда или инфарктом.

В очень редких случаях сообщалось о смертельных исходах, совпадающих по времени с применением микропузырьков с SF₆. Все эти пациенты входили в группу высокого риска развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, которые могли привести к смертельному исходу.

Опыт клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

В завершенных клинических испытаниях принимали участие 6307 человек (128 здоровых добровольцев и 6179 больных), которым вводили суспензию липидных микросфер с SF₆ в суммарных дозах от 0,2 до 161 мл (средняя доза — 10,5 мл). Диагностическое средство вводили в виде одной или нескольких повторных инъекций; однако некоторы пациенты получали инфузионное дозирование. Большинству пациентов (73%) вводили суспензию липидных микросфер с SF₆ в суммарных дозах ≤10 мл. Группа испытуемых включала в себя 65% мужчин и 35% женщин со средним возрастом 59 лет (диапазон от 17 до 99 лет). Большинство — 4993 (79%) пациента — были европеоидной расы, 192 (3%) — негроиды, 1053 (17%) — выходцы из Азии, 33 (<1%) — выходцы из Испании и 36 (<1%) — других расовых групп или о расе не сообщалось.

В этих клинических испытаниях у 2 пациентов наблюдались серьезные побочные реакции. В первом случае — гиперчувствительность в виде кожной сыпи и симптомы предобморочного состояния; во втором — развитие анафилактического шока вскоре после введения липидных микросфер с SF₆.

Наиболее часто встречавшиеся побочные реакции (у ≥2% пациентов) приведены ниже (n=6179). Рядом с названием неблагоприятного эффекта указано число пациентов с проявлением данного эффекта и частота его встречаемости в % (в скобках). Общее число пациентов с побочными реакциями — 302 (4,9%). Большинство из этих побочных реакций были легкой или умеренной степени тяжести и проходили спонтанно.

Головная боль — 56 (0,9%); тошнота — 34 (0,6%); дисгевзия — 19 (0,3%); боль в месте инъекции — 18 (0,3%); дискомфорт в грудой клетке 16 — (0,3%); ощущение жара — 16 (0,3%); боль в грудной клетке — 11 (0,2%); ощущение тепла в месте инъекции — 11 (0,2%).

Постмаркетинговые исследования

При проведении международных постмаркетинговых исследований и продолжающихся клинических испытаний редко сообщалось о возникновении серьезных побочных реакций после введения липидных микросфер с SF₆. Так как данные об этих реакциях поступали в добровольном порядке и от популяции неизвестной величины, не всегда возможно достоверно определить их частоту и причинно-следственную связь с воздействием липидных микросфер с SF₆. Серьезные побочные действия включали летальные исходы, особенно на фоне анафилактоидных реакций и реакций гиперчувствительности. Другие серьезные побочные реакции — аритмии и гипертонические кризы. Эти реакции обычно наблюдались в пределах 30 мин после введения диагностического средства.

Риск серьезных сердечно-легочных побочных реакций может быть увеличен у пациентов с нестабильным сердечно-легочным состоянием (острый инфаркт миокарда, острый синдром нарушения коронарного кровообращения, ухудшение или нестабильность застойной сердечной недостаточности, тяжелые желудочковые аритмии) (см. «Меры предосторожности»).

Случаев взаимодействия не выявлено.

У пациентов высокой группы риска развития сердечно-сосудистых осложнений следует контролировать ЭКГ по клиническим показаниям.

Эхокардиограмма при нагрузке, которая может имитировать ишемический приступ, может потенциально увеличить риск возникновения нежелательных явлений при применении диагностического средства. При применении во время эхокардиографии при нагрузке пациенты должны находиться в стабильном состоянии, подтвержденном отсутствием болевого синдрома или изменений ЭКГ в течение 2 последних дней. Кроме того, следует контролировать ЭКГ и АД при проведении эхокардиографии с одновременным применением микропузырьков с SF₆ с другими ЛС.

Следует с осторожностью применять это средство у пациентов с ИБС, потому что у этих больных реакции гиперчувствительности немедленного типа могут привести к состояниям, угрожающим жизни.

Необходим свободный доступ к оборудованию для оказания неотложной помощи и услугам соответствующего обученного персонала. Рекомендуется с осторожностью применять диагностическое средство при наличии клинически выраженных заболеваний легких, в т.ч. с тяжелыми формами ХОБЛ. Рекомендуется тщательно контролировать состояние пациента во время и в течение не менее 30 мин после введения этого средства.

Не применять у людей, подключенных к аппарату ИВЛ, и в острый период неврологических заболеваний.

При ультразвуковом излучении возможно развитие повреждений клеток эндотелия, капиллярных разрывов.

Рекомендованная доза у людей пожилого возраста не меняется.

Сердечно-легочные реакции

Серьезные сердечно-легочные реакции, включая смерть пациентов, имели место во время или вскоре после введения ультразвуковых контрастных средств, в т.ч. и липидных микросфер с SF₆. Эти реакции, как правило, происходили в течение 30 мин после введения. Риск этих реакций может быть повышен у пациентов с нестабильными сердечно-легочными состояниями (острый инфаркт миокарда, острое нарушение коронарного кровообращения, ухудшение или нестабильность сердечной недостаточности, тяжелые желудочковые аритмии).

Эти реакции, которые могут последовать после введения ультразвуковых контрастных средств, включают остановку сердца или дыхания с летальным исходом, шок, обморок, симптоматические аритмии (фибрилляция предсердий, тахикардия, брадикардия, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая фибрилляция или тахикардия), гипертонию, гипотонию, одышку, гипоксию, боль в груди, дыхательную недостаточность, стридор, свистящее дыхание, потерю сознания, судороги.

Анафилактоидные реакции

Анафилактоидные реакции, такие как кожная эритема, сыпь, крапивница, прилив крови к лицу, отек горла, одышка, анафилактический шок, возникавшие после введения липидных микросфер с SF₆, наблюдались редко. Эти реакции могут возникать и у пациентов, которым ранее не вводили липидные микросферы с SF₆.

Системная эмболия

У пациентов с наличием право-левых, в т.ч преходящих и двунаправленных, сердечных шунтов некоторая часть в/в введенных липидных микросфер с SF₆ может не пройти фильтрацию легкими (легочными капиллярами) и попасть непосредственно в артериальную циркуляцию (большой круг кровообращения). Это может привести к эмболии артериальной части микроциркуляторной сети и, соответственно, — к ишемии тканей.

Высокий МИ

При высоких значениях МИ может произойти кавитация или разрыв липидных микросфер с SF₆, что в свою очередь может привести к желудочковой аритмии. Также были сообщения, запуск исследования с высоким МИ в период окончания систолы может вызывать желудочковую аритмию.

Особые группы пациентов

Детский возраст. Безопасность и эффективность в детском возрасте не установлены.

Пожилой возраст. Из общего числа 6179 взрослых пациентов в клинических исследованиях липидных микросфер с SF₆ 39% были в возрасте 65 лет и старше. Общих различий в безопасности и эффективности исследуемого ЛС у этой группы и более молодых пациентов обнаружено не было. В других клинических испытаниях также подобные различия выявлены не были, но исключить бóльшую чувствительность к липидным микросферам с SF₆ у некоторых пожилых пациентов нельзя.

Влияние на способность управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. В связи с возможностью развития головокружения и нечеткости зрения не рекомендуется управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности в течение 24 ч после применения диагностического средства.

Случаев передозировки не выявлено.