Солифенацин* (Solifenacin)

1-Азабицикло[2.2.2]окт-8-ил (1S)-1-фенил-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилат

Фармакологическое действие - спазмолитическое, холинолитическое.

Снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей. Фармакологические исследования in vitro и in vivo показали, что солифенацин является специфическим конкурентным ингибитором м-холинорецепторов, преимущественно м₃-подтипа. Имеет низкое сродство или не взаимодействует с другими рецепторами и ионными каналами.

Эффективность солифенацина при применении в дозах 5 и 10 мг, изученная в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических испытаниях у мужчин и женщин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, проявлялась уже в течение первой недели лечения и стабилизировалась на протяжении последующих 12 нед терапии. Максимальный эффект развивается через 4 нед лечения. Эффективность сохраняется при длительном применении (не менее 12 мес).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Не обнаружено повышения риска возникновения опухолей при введении солифенацина в течение 104 нед самцам и самкам мышей в дозах до 200 мг/кг/сут (в 5 и 9 раз превышает экспозицию при приеме МРДЧ), а также самцам и самкам крыс в дозах до 20 и 15 мг/кг/сут (<1 экспозиции при приеме МРДЧ).

Не выявлено мутагенных эффектов солифенацина в ряде тестов  in vitro, включая тест Эймса (с использованием штаммов Salmonella typhimurium или Escherichia coli), тест на хромосомные аберрации с использованием лимфоцитов человека с/без метаболической активации, а также in vivo в микроядерном тесте у крыс.

Не оказывал влияния на репродуктивную функцию, фертильность и раннее эмбриональное развитие плодов при введении самцам и самкам мышей в дозах 250 мг/кг/сут (экспозиция в 13 раз выше, чем у человека при приеме МРДЧ), самцам крыс — 50 мг/кг/сут (<1 экспозиции при МРДЧ) и самкам крыс — 100 мг/кг/сут (экспозиция в 1,7 раз выше, чем у человека при приеме МРДЧ).

Фармакокинетика

После приема внутрь T_mах в плазме крови достигается в течение 3–8 ч и не зависит от дозы. Абсолютная биодоступность — примерно 90%. Фармакокинетика солифенацина имеет линейный характер в терапевтическом диапазоне доз. Прием пищи не влияет существенным образом на фармакокинетику солифенацина.

После в/в введения объем распределения солифенацина составляет около 600 л. Связывание с белками плазмы, преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином — около 98%.

Экстенсивно метаболизируется в печени, главным образом при участии изофермента CYP3A4, однако существуют альтернативные пути метаболизма. После приема внутрь в плазме, помимо солифенацина, были идентифицированы следующие метаболиты: один фармакологически активный — 4R-гидрокси-солифенацин и три неактивных — N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина.

Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/час, конечный T_1/2 при многократном приеме — 45–68 ч. После однократного введения 10 мг ¹⁴С-меченого солифенацина 69,2% радиоактивности было обнаружено в моче и 22,5% в фекалиях (в течение 26 сут). Менее 15% радиоактивности обнаружено в моче в виде неизмененного вещества, около 18% — в виде N-оксидного метаболита, 9% — в виде 4R-гидрокси-N-оксида солифенацина и 8% — в виде 4R-гидрокси метаболита (активный метаболит).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст. Исследования показали, что значения C_max, AUC и  T_1/2 у людей пожилого возраста (от 65 до 80 лет) были на 20–25% выше, чем у более молодых людей (до 55 лет). У людей пожилого возраста средняя скорость абсорбции, выраженная в виде T_max, была несколько ниже, а конечный T_1/2 увеличивался примерно на 20%. Эти различия не являются клинически значимыми, нет необходимости корректировать дозу в зависимости от возраста больных.

Педиатрия. Фармакокинетика солифенацина у детей и подростков не изучена.

Пол, раса. Фармакокинетика солифенацина не зависит от пола пациента и расовой принадлежности.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени С_mах и AUC солифенацина незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше — увеличение С_mах составляет около 30%, AUC — более 100% и T_1/2 — более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и клиренсом солифенацина. Фармакокинетика у пациентов, подвергающихся гемодиализу, не изучалась.

Нарушение функции печени. У пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (Child-Pugh, класс B) AUC увеличивается на 35%, T_1/2 увеличивается в 2 раза. Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh, класс С) не изучена.

Экспериментальные исследования, проведенные на животных (мыши, крысы, кролики), показали, что солифенацин проходит через плацентарный барьер у мышей. При введении мышам солифенацина в дозах 30 мг/кг/сут (1,2 экспозиции при МРДЧ) не отмечалось эмбриотоксичности и тератогенных эффектов. Введение беременным мышам доз 100 мг/кг/сут и выше (в 3,6 раза выше экспозиции при МРДЧ) в период внутриутробного развития органов и в период лактации приводило к снижению массы тела плодов, снижению постнатальной выживаемости, задержке физического развития (в т.ч. раскрытия глаз); введение доз 250 мг/кг/сут и выше (в 7,9 раз выше экспозиции при МРДЧ) приводило к повышению частоты развития расщелины неба. Не выявлено эмбриотоксичности солифенацина у крыс при использовании доз до 50 /мг/кг/сут (<1 экспозиции при МРДЧ) и у кроликов при дозах до 50 /мг/кг/сут (1,8 раз выше экспозиции при МРДЧ).

Следует с осторожностью назначать при беременности (адекватных и строго контролируемых исследований не проведено).

Категория действия на плод по FDA — C.

Не рекомендуется в период грудного вскармливания (проникает в грудное молоко мышей, данные о проникновении в грудное молоко у человека отсутствуют).

Антагонист м-холинорецепторов. Солифенацина сукцинат — кристаллы или кристаллический порошок от белого до бледного желтовато-белого цвета. Легко растворим в воде при комнатной температуре, в ледяной уксусной кислоте, диметилсульфоксиде и метаноле.

Лечение ургентного (императивного) недержания мочи, учащенного мочеиспускания и ургентных (императивных) позывов к мочеиспусканию у пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

Экспериментальные исследования, проведенные на животных (мыши, крысы, кролики), показали, что солифенацин проходит через плацентарный барьер у мышей. При введении мышам солифенацина в дозах 30 мг/кг/сут (1,2 экспозиции при МРДЧ) не отмечалось эмбриотоксичности и тератогенных эффектов. Введение беременным мышам доз 100 мг/кг/сут и выше (в 3,6 раза выше экспозиции при МРДЧ) в период внутриутробного развития органов и в период лактации приводило к снижению массы тела плодов, снижению постнатальной выживаемости, задержке физического развития (в т.ч. раскрытия глаз); введение доз 250 мг/кг/сут и выше (в 7,9 раз выше экспозиции при МРДЧ) приводило к повышению частоты развития расщелины неба. Не выявлено эмбриотоксичности солифенацина у крыс при использовании доз до 50 /мг/кг/сут (<1 экспозиции при МРДЧ) и у кроликов при дозах до 50 /мг/кг/сут (1,8 раз выше экспозиции при МРДЧ).

Следует с осторожностью назначать при беременности (адекватных и строго контролируемых исследований не проведено).

Категория действия на плод по FDA — C.

Не рекомендуется в период грудного вскармливания (проникает в грудное молоко мышей, данные о проникновении в грудное молоко у человека отсутствуют).

Клинически значимая инфравезикальная обструкция, ведущая к риску развития острой задержки мочи; обструктивные заболевания ЖКТ, риск снижения моторики ЖКТ, почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) и умеренная печеночная недостаточность (дозы препарата для этих пациентов не должны превышать 5 мг), одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (например кетоконазола), грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, гастроэзофагальный рефлюкс и одновременный прием препаратов (например бисфосфонатов), которые могут вызвать развитие или усилить симптомы эзофагита, автономная невропатия, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены). Пациенты с редкими наследственными нарушениями переносимости галактозы, лактазной недостаточностью лопарей (саамов), глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать препарат.

Гиперчувствительность, острая и хроническая задержка мочи, тяжелые заболевания ЖКТ (включая токсический мегаколон), myasthenia gravis, закрытоугольная глаукома, тяжелая печеночная недостаточность, почечная недостаточность тяжелой степени или умеренная печеночная недостаточность при одновременном лечении ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазолом), проведение гемодиализа.

Наиболее вероятны побочные эффекты, связанные с антихолинергическим действием солифенацина — сухость во рту, запор, нечеткость зрения (нарушение аккомодации), задержка мочи, сухость глаз. Нежелательные эффекты чаще слабой или умеренной выраженности, частота их зависит от дозы. В четырех 12-недельных двойных слепых клинических испытаниях было отмечено 3 случая серьезных интестинальных побочных эффектов у пациентов, получавших препарат в дозе 10 мг: кишечная непроходимость, интестинальная непроходимость (закупорка кишок), копростаз. Суммарная частота серьезных побочных эффектов в двойных слепых испытаниях составляла 2%. Ангионевротический отек был зафиксирован у одного пациента на фоне 5 мг препарата. Частота и выраженность побочных эффектов были сходными у пациентов, получавших терапию 12 нед, и у пациентов, находившихся на лечении до 12 мес. Наиболее частой причиной прекращения приема солифенацина была сухость во рту (1,5%).

В таблице приводятся побочные эффекты, вне зависимости от причины их возникновения, зарегистрированные в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях у пациентов, ежедневно принимавших солифенацин в дозе 5 или 10 мг в течение 12 нед (приведены эффекты, имеющие частоту ≥1% и превышающие по частоте плацебо).

Таблица

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний солифенацина

Системы организма	Плацебо (%)	Солифенацин 5 мг (%)	Солифенацин 10 мг (%)
Количество пациентов	1216	578	1233
Количество пациентов с обусловленными лечением побочными эффектами	634	265	773
Желудочно-кишечные расстройства
Сухость во рту	4, 2	10,9	27,6
Запор	2,9	5,4	13,4
Тошнота	2,0	1,7	3,3
Диспепсия	1,0	1,4	3,9
Боль в животе	1,0	1,9	1,2
Рвота	0,9	0,2	1,1
Инфекции
Инфекции мочевыводящих путей	2,8	2,8	4,8
Грипп	1,3	2,2	0,9
Фарингит	1,0	0,3	1,1
Нарушения со стороны нервной системы и органов чувств
Головокружение	1,8	1,9	1,8
Депрессия	0,8	1,2	0,8
Нечеткость зрения	1,8	3,8	4,8
Сухость глаз	0,6	0,3	1,6
Нарушения мочевыделительной системы
Задержка мочи	0,6	0	1,4
Другие
Отеки нижних конечностей	0,7	0,3	1,1
Усталость	1,1	1,0	2,1
Кашель	0,2	0,2	1,1
Артериальная гипертензия	0,6	1,4	0,5

В постмаркетинговых исследованиях были зарегистрированы следующие побочные эффекты, связанные с приемом солифенацина:

Общие: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны ЦНС: спутанность сознания, галлюцинации.

При сопутствующем лечении ЛС с антихолинергическими свойствами возможно усиление терапевтического действия и побочных эффектов (после прекращения приема солифенацина следует сделать перерыв 1 нед до начала лечения другим антихолинергическим препаратом). Терапевтический эффект может быть снижен при одновременном приеме агонистов холинергических рецепторов. Солифенацин может снижать эффект препаратов, стимулирующих моторику ЖКТ, например метоклопрамида и цизаприда. Исследования in vitro показали, что солифенацин в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты печени человека CYP1A1/2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP3А4. При одновременном применении с кетоконазолом в дозе 200 мг/сут (ингибитор CYP3A4) отмечено увеличение AUC солифенацина  в 2 раза, в дозе 400 мг/cут — в 3 раза; максимальная доза солифенацина не должна превышать 5 мг, если больной одновременно принимает кетоконазол или терапевтические дозы других ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, нелфинавир, итраконазол). Одновременное назначение солифенацина и ингибитора CYP3A4 противопоказано пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени или с умеренной печеночной недостаточностью. Поскольку солифенацин метаболизируется CYP3A4, возможны фармакокинетические взаимодействия с другими субстратами CYP3A4 с более высоким сродством (верапамил, дилтиазем) и с индукторами CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин). Не выявлено фармакокинетического взаимодействия солифенацина и комбинированных пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел). Одновременный прием солифенацина не вызывал изменений фармакокинетики R-варфарина или S-варфарина или их влияния на ПВ. Одновременный прием солифенацина не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина.

Внутрь.

Перед началом лечения следует исключить другие причины нарушения мочеиспускания. В случае выявления инфекции мочевыводящих путей следует начать соответствующую антибактериальную терапию.

Солифенацин, подобно другим антихолинергическим препаратам, может вызывать нечеткость зрительного восприятия, а также сонливость и ощущение усталости, поэтому следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Симптомы (при приеме солифенацина добровольцами в дозе 100 мг однократно): головная боль, сухость во рту, головокружение, сонливость, нечеткость зрения. О случаях острой передозировки не сообщалось.

Лечение: следует назначить активированный уголь, сделать промывание желудка, но не следует вызывать рвоту. При необходимости проводят симптоматическую терапию: при тяжелых центральных антихолинергических эффектах (галлюцинации, повышенная возбудимость) — физостигмин или карбахол; при судорогах или выраженном возбуждении — бензодиазепины; при дыхательной недостаточности — ИВЛ; при тахикардии — бета-адреноблокаторы; при острой задержке мочи — катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе — инстилляция в глаза пилокарпина и/или помещение больного в темное помещение.

Как и в случае передозировки других антихолинергических препаратов, особое внимание следует уделять пациентам с установленным риском удлинения интервала QT (т.е. при гипокалиемии, брадикардии и при одновременном приеме препаратов, вызывающих удлинение интервала QT) и пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (ишемия миокарда, аритмия, застойная сердечная недостаточность).