Стронция ранелат (Strontium ranelate)

Стронция 5-[бис(2-оксидо-2-оксоэтил)амино]-4-циано-3-(2-оксидо-2-оксоэтил)тиофен-2-карбоксилат

Фармакологическое действие - стимулирующее остеогенез.

Стимулирует in vitro образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности. В результате баланс между образованием и разрушением костной ткани изменяется в сторону процессов образования кости. В костной ткани человека основное количество стронция ранелата абсорбируется на поверхности кристаллов гидроксиапатита и лишь в незначительной степени замещает Ca²⁺ в этих кристаллах в новообразованной кости. Не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с Ca²⁺, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Эти факторы обусловливают примерно 50% измеренного увеличения индекса МПКТ через 3 года лечения препаратом в дозе 2 г/сут. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения. Вторичным эффектом стронция ранелата является небольшое уменьшение сывороточных концентраций Ca²⁺ и паратгормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности ЩФ, что, однако, не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями.

Стронция ранелат содержит 2 атома стабильного стронция и 1 молекулу ранеловой кислоты. Абсорбция, распределение и связывание с белками ранеловой кислоты — низкие (обусловлено высокой полярностью молекулы). Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности, быстро и в неизмененном виде выводится почками. Абсолютная биодоступность стронция после перорального приема 2 г стронция ранелата — 25% (19–27%). T_max — 3–5 ч. Равновесная концентрация достигается через 2 нед. Одновременный прием с препаратами Ca²⁺ и пищей уменьшает биодоступность стронция на 60–70% по сравнению с показателями биодоступности при применении препарата через 3 ч после еды. Объем распределения стронция — 1 л/кг; связывание с белками плазмы — низкое (25%), при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Концентрация стронция при биопсии подвздошной кости у больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут на протяжении длительного времени (до 60 мес) достигает плато примерно через 3 года терапии. Стронций не метаболизируется. Стронция ранелат не ингибирует ферменты системы цитохрома Р450. Элиминация стронция время- и дозозависима. T_1/2 стронция — около 60 ч, выводится почками и через ЖКТ. Клиренс стронция в плазме — 12 мл/мин, в почках — около 7 мл/мин. Пожилой возраст не оказывает влияния на фармакокинетику препарата. При хронической почечной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (Cl креатинина — 30–70 мл/мин) клиренс стронция снижается на 30%, что приводит к возрастанию его плазменной концентрации. Данные по фармакокинетике препарата у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин), а также с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Клинические данные по влиянию стронция ранелата в период беременности отсутствуют. В экспериментах на животных показано, что применение стронция ранелата в высоких дозах в период беременности приводит к развитию обратимых костных деформаций у потомства. Если данный препарат был ошибочно назначен при беременности, лечение должно быть немедленно прекращено.

Стронций выделяется с грудным молоком, поэтому не должен назначаться в период грудного вскармливания.

Постменопаузный остеопороз.

Клинические данные по влиянию стронция ранелата в период беременности отсутствуют. В экспериментах на животных показано, что применение стронция ранелата в высоких дозах в период беременности приводит к развитию обратимых костных деформаций у потомства. Если данный препарат был ошибочно назначен при беременности, лечение должно быть немедленно прекращено.

Стронций выделяется с грудным молоком, поэтому не должен назначаться в период грудного вскармливания.

Хроническая почечная недостаточность, в т.ч. прогрессирующая, высокий риск развития венозной тромбоэмболии (в т.ч. эпизоды венозной тромбоэмболии в анамнезе).

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена), тяжелая хроническая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин).

Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота и диарея (в основном в начале лечения).

Частота побочных эффектов: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), иногда (>0,1%, <1%), редко (>0,01%, <0,1%), крайне редко (<0,01%).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; более часто, по сравнению с плацебо, отмечались — нарушение сознания (2,5 и 2,0% соответственно), снижение памяти (2,4 и 1,9%) и судороги (0,3 и 0,1%).

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, неоформленный стул.

Со стороны кожных покровов: часто — дерматит, экзема.

Лабораторные показатели: транзиторное острое повышение активности креатинфосфокиназы (мышечно-скелетной фракции) более чем в 3 раза (в большинстве случаев самостоятельно возвращается к норме при продолжении лечения и не требует коррекции терапии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ежегодная частота развития венозной тромбоэмболии через 5 лет лечения составляет 0,7% при относительном риске 1,42 по сравнению с плацебо.

После 5 лет лечения нарушения со стороны нервной системы отмечались с более высокой частотой по сравнению с плацебо: нарушение сознания (2,6 и 2,1% соответственно), снижение памяти (2,5 и 2,0%), судороги (0,4 и 0,1%).

Постмаркетинговый опыт

Со стороны пищеварительной системы: рвота, абдоминальная боль, раздражение слизистых оболочек полости рта, включая стоматит и/или изъязвление слизистой оболочки.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона. Случаи развития тяжелого синдрома гиперчувствительности, включая лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS-синдром).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: скелетно-мышечная боль, включая спазм мышц, миалгию, оссалгию, артралгию и боль в конечностях.

Пищевые продукты, в т.ч. молочные продукты, а также ЛС, содержащие Ca²⁺, снижают биодоступность стронция ранелата на 60–70% (интервал в приеме — не менее 2 ч). Прием Al³⁺, Mg²⁺-содержащих антацидов за 2 ч до приема стронция ранелата, либо одновременно с ним, снижает абсорбцию стронция ранелата (уменьшение AUC на 20–25%), в то время как при приеме антацидов через 2 ч после приема стронция ранелата степень абсорбции практически не изменяется. Тетрациклины и хинолоны снижают абсорбцию.

Внутрь.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение стронция ранелатом сопровождается возрастанием ежегодной заболеваемости венозной тромбоэмболией, включая легочную эмболию. Причина этого явления на данный момент не установлена. При лечении больных из группы риска венозной тромбоэмболии или больных с возможным повышением риска особое внимание должно уделяться специфическим признакам и симптомам венозной тромбоэмболии, а также проведению адекватной профилактики этого осложнения.

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки концентрации Ca²⁺ в крови и моче. Для более точной оценки необходимо использовать такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.

Препарат содержит фенилаланин, что необходимо учитывать у больных фенилкетонурией.

Предназначен только для лечения женщин в постменопаузе.

При применении стронция ранелата сообщалось о случаях развития тяжелого синдрома гиперчувствительности, включающего лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), иногда фатального. DRESS-синдром характеризуется развитием сыпи, лихорадки, эозинофилии и системными проявлениями (в т.ч. аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия, интерстициальная болезнь легких). Время возникновения синдрома составило приблизительно 3–6 нед от начала терапии. В большинстве случаев после прекращения терапии и лечения глюкокортикоидами имел место благоприятный исход. Пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленного прекращения лечения в случае появления сыпи и информировании лечащего врача.

Однократный прием препарата в дозах до 11 г, многократный прием (максимальная продолжительность 147 сут) в дозе 4 г не сопровождались развитием каких-либо специфических симптомов.

Лечение: прием молока или антацидных ЛС (с целью снижения абсорбции активного вещества в ЖКТ), индукция рвоты.