Тиотепа* (Thiotepa)

Формула:
C6H12N3PS
Код CAS:
52-24-4
Латинское название:
Thiotepum (род. Thiotepi)
Категория риска для беременных:
D — по FDA США
D — по TGA Австралии

Фармакологические группы:

Международный классификатор болезней (МКБ-10):

Химическое название

1,1',1''-Фосфинтиоилидинтрисазиридин

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее.

Относится к трифункциональным алкилирующим соединениям из группы азотистого иприта и является циклонеспецифичным веществом. Активность связана с образованием нестабильного этилениммониевого иона, который обуславливает реакции алкилирования или связывания со многими внутриклеточными молекулярными структурами, включая нуклеиновые кислоты. Цитостатическое действие обусловлено образованием поперечных сшивок и изменением функции ДНК, а также некоторым действием на РНК. Вследствие этого нарушается обмен нуклеиновых кислот, биосинтез белка, процессы митотического деления и функционирование клеток.

Оказывает сильное канцерогенное и мутагенное действие у животных и человека. В лабораторных исследованиях у мышей при введении 1,15 и 2,3 мг/кг 3 раза в неделю (в течение 52 и 43 нед, соответственно) наблюдалось увеличение частоты возникновения злокачественных опухолей кожи, ушного канала, лимфомы и лимфолейкоза; в дозах 4 и 8 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 нед (с последующим наблюдением 20 нед) и 1,8 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 нед (с последующим наблюдением 35 нед) — увеличение частоты развития опухолей легких. При введении крысам доз 0,7 и 1,4 мг/кг 3 раза в неделю (в течение 52 и 43 нед, соответственно) отмечено увеличение частоты развития злокачественных опухолей кожи, ушного канала, кроветворной системы и аденокарцином матки; при в/в назначении (1 мг/кг в сутки в течение 52 нед) — развитие лимфосаркомы, фибросаркомы, феохромоцитомы, семиномы и других злокачественных новообразований. Дозы, при которых наблюдался канцерогенный эффект, составили: у мышей 1,15 мг/кг или 3,68 мг/м2 (приблизительно в 7 раз меньше, чем максимально рекомендуемая терапевтическая доза для человека) и крыс 0,7 мг/кг или 4,9 мг/м2 (приблизительно в 6 раз меньше, чем максимально рекомендуемая терапевтическая доза для человека). При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей. Вызывает дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии; снижение фертильности у самцов мышей, получавших препарат в дозах более 0,7 мг/кг или 2,24 мг/м2 (приблизительно в 12 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), а также нарушение процессов сперматогенеза при использовании в дозах более 0,5 мг/кг или 1,6 мг/м2 (приблизительно в 17 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), а у хомяков — в дозе 1 мг/кг или 4,1 мг/м2 (приблизительно в 7 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека); имплантационного периода у самок крыс (в дозах 0,5 мг). Тератогенное действие наблюдалось при введении (в т.ч. интраперитонеальном) мышам доз более 1 мг/кг или 3,2 мг/м2 (приблизительно в 8 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), крысам — доз более 3 мг/кг или 21 мг/м2 (приблизительно эквивалентны максимально рекомендуемой терапевтической дозе для человека). При введении кроликам наблюдалось увеличение числа случаев гибели плода при использовании препарата в дозах 35 мг/кг или 41 мг/м2 мг/кг (приблизительно в 2 раза превышающих максимально рекомендуемую терапевтическую дозу для человека).

При местном применении подвергается системному всасыванию. Абсорбция через слизистую оболочку мочевого пузыря отличается вариабельностью и составляет 10–100% от введенной дозы (зависит от концентрации препарата, продолжительности его контакта со слизистой оболочкой мочевого пузыря и повышается при обширном разрастании опухоли, воспалении слизистой оболочки, эндоскопических хирургических вмешательствах, лучевой терапии, при везикоуретральном рефлюксе). Метаболизируется в печени с образованием активного и стойкого метаболита — триэтилениминофосфамида (ТЕРА). Т1/2 — 1,5–2,5 ч, метаболита (ТЕРА) — 3–24 ч. На 85% экскретируется почками, в основном в виде метаболитов. У пациентов пожилого возраста при нарушении функции печени снижается метаболизм тиотепы, при нарушении функции почек уменьшается выведение (требуется коррекция режима дозирования). При частом применении возможна кумуляция.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Характеристика

Белый кристаллический хлопьевидный порошок без запаха. Растворим в воде, спирте и хлороформе. Водные растворы рН 5,5–7,5 устойчивы в щелочной среде и нестойки в кислой, не поддаются стерилизации, т.к. легко гидролизуются.

Применение

Рак молочной железы, яичников, легкого, мочевого пузыря; мезотелиома плевры; экссудативный перикардит, перитонит, плеврит при злокачественных опухолях (для внутриполостного введения); ретинобластома; злокачественные заболевания мозговых оболочек; хронический лимфолейкоз и миелолейкоз (лейкемическая форма), лимфогранулематоз, ретикулосаркома, лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома.

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Ограничения к применению

Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, подагра, мочекаменная болезнь, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, нарушение функции печени и почек, пожилой и детский (до 12 лет) возраст.

Противопоказания

Гиперчувствительность, лейкопения (число лейкоцитов менее 4·109/л), тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 150·109/л), выраженная анемия, кахексия.

Побочные действия

Со стороны органов ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, слабость, астения, головная боль, нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), острый лейкоз, кровотечения и кровоизлияния, отеки нижних конечностей.

Со стороны органов респираторной системы: кашель, отек гортани, стридорозное дыхание, длительное апноэ (при анестезии).

Со стороны мочеполовой системы: дизурические явления, гиперурикемия, нефропатия, цистит (при внутрипузырном введении), аменорея, азооспермия.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, в боку, суставах, в месте инъекции или инстилляции в мочевой пузырь), анафилактические реакции, кожная сыпь, крапивница, дерматит, алопеция, иммуносупрессия (развитие инфекций), септицемия, повышение температуры тела, снижение активности псевдохолинэстеразы, депигментация (в месте инъекции).

Взаимодействие

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать нейтропению, тромбоцитопению. Совместим с другими алкилирующими противоопухолевыми препаратами. Урокиназа усиливает противоопухолевый эффект при раке мочевого пузыря (действуя в качестве активатора плазминогена, увеличивает концентрацию тиотепы в опухолевой ткани). Усиливает блокаду сукцинилхолином нервно-мышечной передачи за счет снижения в плазме крови активности псевдохолинэстеразы. Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).

Пути введения

П/к, в/м, в/в, в/а, эндолюмбально; допускается внутриполостное введение.

Меры предосторожности

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала, во время и спустя 3 нед после завершения лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, уровня креатинина, азота мочевины, билирубина, концентрации мочевой кислоты. В случае резкого угнетения костномозгового кроветворения лечение тиотепой рекомендуется прекратить или уменьшить дозу, по показаниям — переливание компонентов крови, назначение гемостимуляторов. При лимфогранулематозе и ретикулосаркоме терапию можно начинать при нормальном или несколько пониженном числе лейкоцитов (но не ниже 4·109/л); лечение при этих заболеваниях прекращают при снижении числа лейкоцитов до 3·109/л и тромбоцитов до 100·109/л. Больным, получавшим предварительно химиотерапию или курс лучевой терапии, лечение назначается, если число лейкоцитов и тромбоцитов больше 2·109/л и 50·109/л соответственно. Миелодепрессия отмечается на протяжении 1 мес после начала применения тиотепы, гиперурикемия или нефропатия в результате быстрого распада клеток и образования мочевой кислоты — в начальном периоде терапии у больных лейкозом или лимфомой. С целью профилактики мочекаменной болезни необходимо потребление достаточного количества жидкости, усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. При внутрипузырном назначении больному следует ограничить потребление жидкости в течение 8–12 ч перед введением и воздержаться от мочеиспускания в течение 2 ч, для обеспечения максимального контакта со слизистой оболочкой мочевого пузыря необходимо менять положение каждые 15 мин. При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости, боли в нижней части спины или в боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания, кровотечения или кровоизлияния, черного стула, крови в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его использования у детей не определены. Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Особые указания

Приготовление раствора для инъекций: содержимое флакона растворяют 1,5 мл стерильной воды для инъекций для получения изотонического раствора, содержащего 10 мг тиотепы в 1 мл. Для внутриполостного введения, в/в капельного введения или перфузии разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы, раствором Рингера и т.д.; для местного применения — смешивают с 2% раствором прокаина (Новокаин) и/или раствором эпинефрина (Адреналина гидрохлорид) в разведении 1:1000. Концентрация полученного раствора (желтого или желто-зеленого цвета) составляет 1 мг/мл. Последующее разведение раствором 5% декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций создает конечные рекомендуемые концентрации от 20 до 200 мкг/мл в объеме от 50 до 100 мл. Приготовленные растворы хранить при температуре 2–8 °C.

4 препарата

Алкилирующие средства
Алкилирующие средства
Алкилирующие средства