Толбутамид* (Tolbutamide)

N-[(Бутиламино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид (в виде натриевой соли)

Фармакологическое действие - гипогликемическое.

Стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Уменьшает уровень гликозилированного гемоглобина, понижает концентрацию глюкозы (натощак) в сыворотке крови у больных со средней и тяжелой формами инсулиннезависимого сахарного диабета. Тормозит постпищевую гипергликемию, увеличивает толерантность к глюкозе и Cl свободной жидкости (в незначительной степени). Оказывает слабое антидиуретическое действие. Не влияет на липидный профиль плазмы крови. При назначении в дозе 3 г здоровым или больным с инсулиннезависимым сахарным диабетом постепенно понижает уровень глюкозы в крови (на 30% и более в течение 1 ч). Восстановление исходного уровня гликемии происходит через 6–12 ч (повышение дозы до 6 г/сут не сопровождается увеличением эффекта).

В экспериментах на крысах и мышах не выявлено канцерогенного и мутагенного действия. У крыс при дозах, превышающих рекомендуемые для человека в 25–100 раз, обнаружены проявления тератогенного эффекта. Изучение влияния на фертильность не проводилось.

Быстро всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на абсорбцию и скорость наступления эффекта. Обнаруживается в крови через 20 мин. C_max достигается через 3–4 ч, спустя 24 ч в плазме идентифицируются лишь следовые количества, длительность действия — 6–12 ч. Связывание с белками плазмы — 96 %, T_1/2 — 4,5–6,5 ч. Окисляется по метильному радикалу в карбоксильное неактивное производное (1-бутил−3-п-карбоксифенилсульфонилмочевина), 75% которого за 24 ч выводится с мочой.

Противопоказано. В случае применения при беременности обязательна отмена за 1 мес до предполагаемых родов и переход на инсулинотерапию. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Белый кристаллический порошок, слегка горького вкуса. Нерастворим в воде, но образует водорастворимые соли со щелочами, растворим в спирте.

Сахарный диабет типа 2 (при неэффективности низкокалорийной диеты, адекватной физической нагрузки и др.).

Противопоказано. В случае применения при беременности обязательна отмена за 1 мес до предполагаемых родов и переход на инсулинотерапию. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Заболевания органов ЖКТ, печени и почек (требуется постоянный контроль уровня глюкозы в крови), детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Гиперчувствительность, диабетический кетоацидоз, диабетическая кома, сахарный диабет типа 1, лихорадка, травмы, оперативные вмешательства, беременность, кормление грудью.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны органов ЖКТ: боль в эпигастральной области, анорексия, тошнота, рвота, диспепсия, запор (до 1,4 % случаев). Редко — холестатический гепатит (желтое окрашивание кожи и склер, обесцвечивание стула, потемнение мочи, боль в правом подреберье).

Аллергические реакции: не более чем в 1,1% случаев — эритема, макулопапулезные высыпания, крапивница, зуд.

Со стороны кожных покровов: фотосенсибилизация (до 1,1%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в 1% случаев и менее — лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, гемолитическая или апластическая анемия.

Прочие: головная боль, изменение вкусовых ощущений.

Эффективность ослабляют минерало- и глюкокортикоиды, амфетамины, противосудорожные средства (производные гидантоина), аспарагиназа, баклофен, антагонисты кальция, ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид), хлорталидон, пероральные контрацептивы, эпинефрин, этакриновая кислота, фуросемид, глюкагон, салицилаты, тиазидные диуретики, гормоны щитовидной железы, триамтерен и др. препараты, вызывающие гипергликемию. Анаболические стероиды и андрогены повышают гипогликемическую активность. Кетоназол, миконазол, сульфинпиразон блокируют инактивацию и усиливают гипогликемию. Непрямые антикоагулянты, НПВС, хлорамфеникол, клофибрат, гуанетидин, ингибиторы МАО, пробенецид, сульфаниламиды, рифампицин увеличивают концентрацию свободной фракции в крови (за счет взаимовытеснения из связи с белками плазмы) и ускоряют биотрансформацию. На фоне алкоголя возможно развитие дисульфирамоподобного синдрома (абдоминальная боль, тошнота, рвота, головная боль). Антитиреоидные и миелотоксические препараты повышают вероятность развития агранулоцитоза; последние, кроме того, провоцируют тромбоцитопению.

Внутрь.

При переводе больного с терапии гипогликемическими средствами не требуется перерыв в лечении. Исключение составляет хлорпропамид, имеющий длительный T_1/2, обусловливающей необходимость перерыва в терапии или тщательного наблюдения за больным в течение 1–2 нед из-за высокого риска развития гипогликемии. Способ перехода с инсулинотерапии зависит от дозы гормона: при дозе до 20 ЕД инсулина в сутки его одномоментно отменяют и сразу назначают толбутамид; при дозе 20–40 ЕД в сутки ее уменьшают на 30–50%, а выше 40 ЕД в сутки — на 20% (только в условиях стационара) и одновременно назначают толбутамид (при развитии гипогликемического эффекта толбутамида дозу инсулина продолжают уменьшать). В течение всего периода отмены инсулина необходимо трехкратное определение глюкозы и ацетона в моче. Появление глюкозурии и/или ацетонурии свидетельствует об инсулинзависимом сахарном диабете и требует перевода на инсулинотерапию.

Симптомы: гипогликемия.

Лечение: отмена препарата, прием глюкозы и/или изменение режима питания при обязательном мониторинге уровня глюкозы в крови; при тяжелой гипогликемии (кома, эпилептиформные припадки) — немедленная госпитализация; введение 50% раствора глюкозы в/в струйно с одновременной инфузией (в/в капельно) 10% раствора глюкозы, обеспечивающей уровень гликемии выше 100 мг/дл. Мониторинг уровня глюкозы в крови необходим еще 1–2 сут после выхода пациента из состояния комы. Диализ неэффективен.