Толкапон* (Tolcapone)

Блокирует катехол-О-метилтрансферазу и тормозит биотрансформацию одновременно назначаемой леводопы, стабилизируя ее содержание в плазме и увеличивая терапевтический эффект (замедляется образование 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланина и таким образом уменьшается вероятность побочных проявлений).

При приеме внутрь быстро всасывается (пища замедляет абсорбцию). C_mах достигается через 2 ч (при дозе 100 мг или 200 мг 3 раза в день составляет 3 мкг/мл и 5 мкг/мл, соответственно). Абсолютная биодоступность — 65%, относительная — 80–90%. Белками плазмы (в основном альбуминами) связывается полностью (более 99,9%). Плохо проникает в ткани (объем распределения составляет 9 л). Метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой, метилирования (при участии катехол-О-метилтрансферазы превращается в 3-О-метилтолкапон) или окисления (изоферменты CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома P450) с образованием первичного спирта, а затем — карбокислоты. Частично может восстанавливаться до амина с последующим N-ацетилированием. Т_1/2 конечной фазы — 2 ч. 60% выводится с мочой (в неизмененной форме — 0,5% дозы — и в виде продуктов биотрансформации), 40% — с фекалиями. Системный Cl — 7 л/ч. При умеренно выраженном циррозе печени клиренс снижается на 50%, при этом концентрация толкапона в плазме увеличивается вдвое. При одновременном использовании с леводопой повышает ее относительную биодоступность (в 2 раза), удлиняет терминальный Т_1/2 и не изменяет C_maх в плазме. Действие начинается после первого приема, оптимальный терапевтический эффект достигается при дозе 100–200 мг.

Категория действия на плод по FDA — C.

Болезнь Паркинсона (совместно с препаратами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы).

Категория действия на плод по FDA — C.

Гиперчувствительность, одновременный прием неселективных ингибиторов МАО, беременность, кормление грудью.

Бессонница, дискинезии; после резкого снижения дозы или отмены противопаркинсонических препаратов — злокачественный нейролептический синдром (ригидность мышц, повышение температуры, изменения психического состояния); тошнота, анорексия, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.

На фоне леводопы, карбидопы, бенсеразида значительно снижает плазменную концентрацию 3-метокси−4-гидрокси-L-фенилаланина.

Внутрь.

С осторожностью назначают пациентам с выраженными нарушениями функции печени и почек. До начала лечения и через каждые 6 нед в течение первых 6 мес терапии рекомендуется контролировать уровень трансаминаз; при активности АЛТ более чем в 10 раз превосходящей верхнюю границу нормы, или развитии желтухи — препарат отменяют; упорная и тяжелая диарея также требует прекращения приема. На фоне отмены обязательно увеличение суточной дозы леводопы.

Симптомы: головокружение, тошнота, рвота.

Лечение: рекомендуется госпитализация и проведение поддерживающих мероприятий (гемодиализ мало эффективен).