Цертолизумаба пэгол* (Certolizumab paegol)

Формула:
C2115H3252N556O673S16
Код CAS:
428863-50-7
Латинское название:
Certolizumabi paegolum (род. Certolizumabi paegoli)

Фармакологические группы:

Международный классификатор болезней (МКБ-10):

Фармакология

Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.

Цертолизумаба пэгол — ингибитор ФНОα. ФНОα является основным цитокином, поддерживающим воспалительный процесс при ревматоидном артрите, болезни Крона, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите. Цертолизумаба пэгол обладает высокой специфической активностью в отношении ФНОα человека (IC90 составляет 4 нг/мл для ингибирования ФНОα in vitro в процессе цитотоксического анализа клеток мышиной фибросаркомы L929), он не обладает активностью в отношении лимфотоксина-альфа (ФНОβ).

Показано, что цертолизумаба пэгол нейтрализует связанный с мембраной и растворимый человеческий ФНОα дозозависимым способом. Инкубирование человеческих моноцитов с цертолизумаба пэголом приводило к дозозависимому ингибированию липополисахаридиндуцированного синтеза ФНОα и ИЛ-1β.

Цертолизумаба пэгол не содержит кристаллизующего фрагмента (Fc), который обычно содержится в полном антителе, и поэтому не фиксирует комплемент и не приводит к развитию антителозависимой клеточной цитотоксичности in vitro.

Цертолизумаба пэгол не вызывает апоптоз in vitro моноцитов и лимфоцитов периферической крови человека, а также не приводит к дегрануляции нейтрофилов.

Восприимчивость ткани к цертолизумаба пэголу была изучена в экспериментах ex vivo и in vitro, проведенных на живой ткани для оценки возможного взаимодействия с криосрезами замороженной нормальной ткани человека. При использовании стандартного набора тканей человека доказательств перекрестной реактивности с цертолизумаба пэголом получено не было.

Фармакодинамика

Повышенная концентрация ФНОα определяется в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом и играет важную роль в прогрессировании воспалительных, пролиферативных и деструктивных изменений в суставах, что является основным проявлением заболевания.

Биологические свойства ФНОα включают активацию молекул клеточной адгезии и хемокинов, активацию молекул I и II класса главного комплекса гистосовместимости и прямую активацию лейкоцитов. ФНОα стимулирует образование клеточных медиаторов воспаления, включая ИЛ-1, ПГ, ФАТ, оксид азота.

Увеличение концентрации ФНОα играет ключевую роль в патофизиологических механизмах развития болезни Крона, ревматоидного артрита, псориатического артрита и аксиального спондилоартрита. Цертолизумаба пэгол избирательно связывается с ФНОα, подавляя его роль основного медиатора воспаления. При болезни Крона ФНОα определяется в значительной концентрации в пораженных участках стенки кишечника, а его концентрация в кале пациентов с болезнью Крона отражает клиническую тяжесть заболевания.

После лечения цертолизумаба пэголом у пациентов с болезнью Крона отмечено снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) в крови.

На фоне лечения цертолизумаба пэголом пациентов, у которых аксиальный спондилоартрит развился в зрелом возрасте, выраженное уменьшение симптомов воспаления отмечалось и в крестцово-подвздошных сочленениях, и в межпозвоночных суставах — как у всей популяции пациентов с аксиальным спондилоартритом, так и в подгруппах пациентов с анкилозирующим спондилитом и аксиальным спондилоартритом без рентгенологических признаков.

Применение цертолизумаба пэгола сопровождалось выраженным улучшением основных показателей эффективности, которые включали мобильность позвоночника и физические функции, интенсивность болевых ощущений, выраженность слабости и качество жизни. Пациенты с активным псориатическим артритом, который дебютировал в зрелом возрасте, продемонстрировали существенное улучшение всех основных показателей эффективности на фоне применения цертолизумаба пэгола. На 12-й и 24-й нед лечения цертолизумаба пэголом у больных псорическим артритом отмечалось улучшение параметров, характеризующих периферическую активность заболевания (например количество припухших суставов, количество болезненных/скованных суставов, выраженность дактилита и распространенность энтезита). Было отмечено существенное улучшение физической функции, уменьшение артритической боли, уменьшение усталости по сравнению с плацебо. Пациенты, получающие лечение цертолизумаба пэголом, сообщали о значительном улучшении качества жизни.

Фармакокинетика

Всасывание. После п/к введения Cmax цертолизумаба пэгола в плазме крови достигается через 54–171 ч. Биодоступность цертолизумаба пэгола составляет около 80% (от 76 до 88%).

Распределение. У пациентов с ревматоидным артритом и болезнью Крона, по данным популяционного анализа параметров фармакокинетики цертолизумаба пэгола, равновесный Vd оценивался в диапазоне от 6 до 8 л.

Метаболизм. Метаболизм цертолизумаба пэгола в клинических исследованиях не изучался. В экспериментальных исследованиях на животных показано, что выведение цертолизумаба пэгола в основном осуществляется почками.

Выведение. Пегилирование (ковалентное присоединение полиэтиленгликоля (ПЭГ) к белкам) способствует замедлению выведения этих соединений из кровотока вследствие различных механизмов, включая снижение почечного клиренса, протеолиза и иммуногенности. Таким образом, конъюгация с ПЭГ цертолизумаба пэгола, который является Fab'-фрагментом антитела, способствует увеличению Т1/2 Fab'-фрагмента до значения, сопоставимого с Т1/2 целого антитела.

Т1/2 цертолизумаба пэгола составляет около 14 дней для всех изученных доз. У здоровых лиц скорость выведения цертолизумаба пэгола при в/в введении — от 9,21 до 14,38 мл/ч. При болезни Крона клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составляет 17 мл/ч, по данным популяционного фармакокинетического анализа.

Аналогично, при ревматоидном артрите клиренс цертолизумаба пэгола при п/к введении составляет 21 мл/ч, по данным популяционного фармакокинетического анализа.

При сравнении пациентов с ревматоидным артритом, имеющих различную массу тела, показано, что у пациентов с массой тела 70 кг клиренс цертолизумаба пэгола на 29% ниже и на 38% выше, чем у пациентов с массой тела 40 и 120 кг соответственно.

Fab'-фрагмент представляет собой белковое соединение, которое в процессе протеолиза деградирует до простых белков и аминокислот. Деконъюгированный ПЭГ быстро выводится из плазмы, при этом объем, выводимый почками, не установлен. Концентрация цертолизумаба пэгола в плазме крови определенно пропорциональна величине дозы.

Параметры фармакокинетики у больных ревматоидным артритом и болезнью Крона не отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Предполагается, что у пациентов с почечной недостаточностью клиренс цертолизумаба пэгола снижается, однако специальных клинических исследований для оценки влияния почечной недостаточности на фармакокинетику цертолизумаба пэгола не проводилось, поэтому недостаточно данных, позволяющих рекомендовать особый режим дозирования при почечной недостаточности средней и тяжелой степени.

Нарушение функции печени. Специальных клинических исследований по изучению фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не показали взаимосвязи с возрастом пациентов.

Пол. Пол пациентов не оказывал влияние на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола. Поскольку с уменьшением массы тела клиренс снижается, у женщин может наблюдаться несколько бóльшая системная экспозиция цертолизумаба пэгола.

Сопутствующее применение метотрексата и других биологических препаратов, равно как и расовая принадлежность пациентов, не оказывали влияние на параметры фармакокинетики цертолизумаба пэгола у пациентов с болезнью Крона и ревматоидным артритом.

Только масса тела и присутствие антител к цертолизумабу пэголу оказывали существенное влияние на его фармакокинетику. Тем не менее, результаты фармакодинамического анализа не подтвердили терапевтическое преимущество применения дозовых режимов, рассчитанных по массе тела пациентов. Присутствие антител к цертолизумабу пэголу увеличивало его клиренс в 3,6 раза.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — B.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 10 нед после его окончания.

Активный трансплацентарный перенос IgG происходит за счет связывания Fc-фрагмента антитела с неонатальным Fc-рецептором (FcRn). Цертолизумаба пэгол состоит только из Fab-фрагмента антитела и не содержит Fc-фрагмент. При проведении исследования репродуктивности на крысах было показано, что во время беременности TN3 γ1 (полное суррогатное антитело к цертолизумабу пэголу, включающее Fc-фрагмент) передавалось плоду. Однако TN3 PF (суррогатный Fab-фрагмент антитела к цертолизумаба пэголу без Fc-фрагмента) передавался плоду в незначительных или неподдающихся измерению количествах в сравнении с концентрацией фрагмента Fc в плазме крови матери, что свидетельствует о важной роли Fc-фрагмента в трансплацентарном переносе.

Кроме того, подтверждающие эти наблюдения данные были получены in vitro с использованием модели замкнутого контура плацентарного транспорта человека. Было показано, что концентрация цертолизумаба пэгола в контуре плода была ниже или около нижнего предела его количественного определения.

В рамках независимого клинического исследования у 10 пациенток с болезнью Крона, получавших цертолизумаба пэгол во время беременности, измерялась концентрация цертолизумаба пэгола в крови матерей, пуповинной крови, а также крови новорожденных (N=12) в день родоразрешения. Концентрация цертолизумаба пэгола была очень низкой в пуповинной крови (<0,41–1,66 мкг/мл) и крови новорожденных (<0,41–1,58 мкг/мл) по сравнению с концентрацией в материнской крови (1,87–59,57 мкг/мл). Концентрация ПЭГ была ниже предельного уровня определения во всех образцах пуповинной крови и крови новорожденных.

Доклинические и клинические данные позволяют судить об отсутствии активной FcRn-зависимой трансплацентарной передачи цертолизумаба пэгола.

Поскольку данные хорошо контролируемых исследований цертолизумаба пэгола у беременных отсутствуют, его не следует применять во время беременности за исключением случаев явной необходимости.

В связи с ингибированием ФНОα цертолизумаба пэгол, применяемый во время беременности, может повлиять на параметры нормального иммунного ответа новорожденного.

Хотя концентрация цертолизумаба пэгола в крови младенцев низкая, клиническая значимость этих данных неясна.

Соотношение риск/польза при использовании живых вакцин в течение первых 12 нед жизни младенца должно оцениваться педиатрами. Однако цертолизумаба пэгол не подавляет гуморальный иммунный ответ при использовании неживых вакцин у взрослых.

У самцов грызунов были обнаружены уменьшение подвижности сперматозоидов и тенденция к снижению их числа без видимого влияния на фертильность животных.

В ходе клинического исследования по оценке воздействия цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы (объем спермы, количество и концентрация сперматозоидов, прогрессивная подвижность, процент общей подвижности, жизнеспособность и морфология сперматозоидов) были обследованы 20 здоровых мужчин, которые рандомизированно получали однократную п/к инъекцию 400 мг цертолизумаба пэгола или плацебо. В течение 14 нед наблюдения не было выявлено воздействие цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы по сравнению с плацебо.

Неустановлено, выделяется ли цертолизумаба пэгол с грудным молоком. Однако известно, что Ig способны проникать в грудное молоко, поэтому риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть устранен. Если лечение цертолизумаба пэголом необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Применение

Ревматоидный артрит — лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой степени активности у взрослых (с 18 лет) в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на лечение базисными противовоспалительными ЛС, включая метотрексат, или в качестве монотерапии при непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом. Было показано, что цертолизумаба пэгол при совместном применении с метотрексатом снижает прогрессирование повреждения суставов, оцениваемое с помощью рентгенографии, и улучшает физические функции.

Болезнь Крона — лечение болезни Крона с умеренной и высокой степенью активности заболевания у взрослых при неэффективности терапии базисными противовоспалительными ЛС.

Аксиальный спондилоартрит — лечение тяжелого активного аксиального спондилоартрита у взрослых, включая анкилозирующий спондилит (тяжелый активный анкилозирующий спондилит при недостаточном ответе на лечение НПВС или при их непереносимости у взрослых) и аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита (тяжелый активный аксиальный спондилоартрит без рентгенологических признаков анкилозирующего спондилита, но с объективными признаками воспаления, проявляющимися в повышении концентрации С-реактивного белка и/или с соответствующими изменениями при МРТ, при недостаточном ответе на терапию НПВС или при их непереносимости).

Псориатический артрит — лечение активного псориатического артрита у взрослых в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на терапию базисными противовоспалительными ЛС или в качестве средства монотерапии в случае непереносимости или нецелесообразности дальнейшего лечения метотрексатом.

Категория действия на плод по FDA — B.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение по крайней мере 10 нед после его окончания.

Активный трансплацентарный перенос IgG происходит за счет связывания Fc-фрагмента антитела с неонатальным Fc-рецептором (FcRn). Цертолизумаба пэгол состоит только из Fab-фрагмента антитела и не содержит Fc-фрагмент. При проведении исследования репродуктивности на крысах было показано, что во время беременности TN3 γ1 (полное суррогатное антитело к цертолизумабу пэголу, включающее Fc-фрагмент) передавалось плоду. Однако TN3 PF (суррогатный Fab-фрагмент антитела к цертолизумаба пэголу без Fc-фрагмента) передавался плоду в незначительных или неподдающихся измерению количествах в сравнении с концентрацией фрагмента Fc в плазме крови матери, что свидетельствует о важной роли Fc-фрагмента в трансплацентарном переносе.

Кроме того, подтверждающие эти наблюдения данные были получены in vitro с использованием модели замкнутого контура плацентарного транспорта человека. Было показано, что концентрация цертолизумаба пэгола в контуре плода была ниже или около нижнего предела его количественного определения.

В рамках независимого клинического исследования у 10 пациенток с болезнью Крона, получавших цертолизумаба пэгол во время беременности, измерялась концентрация цертолизумаба пэгола в крови матерей, пуповинной крови, а также крови новорожденных (N=12) в день родоразрешения. Концентрация цертолизумаба пэгола была очень низкой в пуповинной крови (<0,41–1,66 мкг/мл) и крови новорожденных (<0,41–1,58 мкг/мл) по сравнению с концентрацией в материнской крови (1,87–59,57 мкг/мл). Концентрация ПЭГ была ниже предельного уровня определения во всех образцах пуповинной крови и крови новорожденных.

Доклинические и клинические данные позволяют судить об отсутствии активной FcRn-зависимой трансплацентарной передачи цертолизумаба пэгола.

Поскольку данные хорошо контролируемых исследований цертолизумаба пэгола у беременных отсутствуют, его не следует применять во время беременности за исключением случаев явной необходимости.

В связи с ингибированием ФНОα цертолизумаба пэгол, применяемый во время беременности, может повлиять на параметры нормального иммунного ответа новорожденного.

Хотя концентрация цертолизумаба пэгола в крови младенцев низкая, клиническая значимость этих данных неясна.

Соотношение риск/польза при использовании живых вакцин в течение первых 12 нед жизни младенца должно оцениваться педиатрами. Однако цертолизумаба пэгол не подавляет гуморальный иммунный ответ при использовании неживых вакцин у взрослых.

У самцов грызунов были обнаружены уменьшение подвижности сперматозоидов и тенденция к снижению их числа без видимого влияния на фертильность животных.

В ходе клинического исследования по оценке воздействия цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы (объем спермы, количество и концентрация сперматозоидов, прогрессивная подвижность, процент общей подвижности, жизнеспособность и морфология сперматозоидов) были обследованы 20 здоровых мужчин, которые рандомизированно получали однократную п/к инъекцию 400 мг цертолизумаба пэгола или плацебо. В течение 14 нед наблюдения не было выявлено воздействие цертолизумаба пэгола на качественные показатели спермы по сравнению с плацебо.

Неустановлено, выделяется ли цертолизумаба пэгол с грудным молоком. Однако известно, что Ig способны проникать в грудное молоко, поэтому риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не может быть устранен. Если лечение цертолизумаба пэголом необходимо в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к цертолизумаба пэголу; сепсис или риск возникновения сепсиса, а также тяжелые хронические или локализованные инфекции в активной стадии (в т.ч. туберкулез, абсцесс, другие оппортунистические инфекции, включая грибковые (гистоплазмоз, кандидоз, аспергиллез, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, нокардиоз, листериоз и др.), пневмоцистные и вирусные инфекции, включая вирусный гепатит В в стадии реактивации; сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA; одновременное применение анакинры, абатацепта и этанерцепта; возраст до 18 лет.

Побочные действия

Ревматоидный артрит

Наиболее часто наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к группам инфекции и инвазии — у 14,4% пациентов, получавших цертолизумаба пэгол, и 8% пациентов группы плацебо; общие расстройства и реакции в месте введения — у 8,8% пациентов, получавших цертолизумаба пэгол, и 7,4% — плацебо, а также нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки — у 7 и 2,4% соответственно.

Терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных явлений у 4,4% пациентов, получавших цертолизумаба пэгол, и 2,7% пациентов в группе плацебо.

Болезнь Крона

У пациентов с болезнью Крона в контролируемых исследованиях серьезные нежелательные явления отмечены в 10,8% случаев в группе получавших цертолизумаба пэгол и в 8,6% — в группе плацебо.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были ринофарингит (11,1 и 6,7% соответственно), тошнота (8 и 6,7% соответственно), инфекции органов мочевыделительной системы (5,1 и 4,4% соответственно), абдоминальная боль (9,3 и 8,8% соответственно), артралгия (6,7 и 3,9% соответственно), головная боль (14,8 и 13,8% соответственно).

Из-за нежелательных реакций терапию прекратили 11,3% пациентов, получавших цертолизумаба пэгол, и 12,6% — плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене терапии, были: диарея (0,5 и 0,2% соответственно), боль в животе (0,9 и 0,4% соответственно) и тошнота (0,4 и 0,2% соответственно).

Аксиальный спондилоартрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 325 пациентов с активным аксиальным спондилоартритом, которые получали цертолизумаба пэгол на протяжении до 30 мес. Профиль безопасности цертолизумаба пэгола при применении у пациентов с аксиальным спондилоартритом соответствовал таковому у пациентов с ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения цертолизумаба пэгола.

Псориатический артрит

В плацебо-контролируемом исследовании оценивался профиль безопасности у 409 пациентов с псориатическим артритом, которые получали цертолизумаба пэгол на протяжении до 30 мес.

Профиль безопасности цертолизумаба пэгола при применении у пациентов с псориатическим артритом соответствовал таковому у пациентов с ревматоидным артритом и предшествующему опыту применения цертолизумаба пэгола.

Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях цертолизумаба пэгола, которые сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не установлена (оценить по имеющимся данным невозможно).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — бактериальные инфекции (включая абсцесс), вирусные инфекции (включая вызванные вирусом герпеса, гриппа, папилломавирусом); нечасто — сепсис (включая полиорганную недостаточность и септический шок), туберкулез, грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Доброкачественные опухоли, злокачественные новообразования и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — злокачественные заболевания крови и лимфатической системы, (включая лимфому и лейкемию), сóлидные новообразования, злокачественные новообразования кожи, не включающие меланому, предопухолевые поражения (лейкоплакия слизистой оболочки полости рта, меланоцитарный невус), доброкачественные опухоли и кисты (включая папиллому кожи); редко — новообразования ЖКТ, меланома.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — эозинофилия, эозинопения, лейкопения (лимфопения и нейтропения); нечасто — анемия, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитоз; редко — панцитопения, спленомегалия, эритроцитоз, морфологические изменения лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: нечасто — васкулиты, СКВ (системная красная волчанка), повышенная лекарственная чувствительность, псориаз и родственные ему заболевания, аллергические нарушения, положительная реакция на аутоантитела; редко — ангионевротический отек, саркоидоз, сывороточная болезнь, панникулит (включая узловатую эритему).

Со стороны эндокринной системы: редко — нарушение функции щитовидной железы.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — электролитные нарушения, дислипидемия, нарушение аппетита, изменение массы тела; редко — изменение концентрации глюкозы в плазме крови, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гемосидероз.

Нарушения психики: нечасто — тревога (включая психическое напряжение), изменение настроения (и связанные с этим симптомы); редко — суицидальные попытки, делирий, снижение мыслительной активности, агрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль (в т.ч. мигрень), нарушения чувствительности; нечасто — периферическая нейропатия, головокружение, тремор, неврит зрительного нерва; редко — демиелинизирующие заболевания, включая неврит черепного нерва, судорожный приступ, экстрапирамидные нарушения, невралгия тройничного нерва, нарушение координации движений и чувства равновесия, дисфония, маскообразное выражение лица, нарушение сна.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрительного восприятия (включая снижение остроты зрения), увеит и блефарит, дакриоаденит и дакриоцистит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго, шум в ушах; редко — снижение слуха.

Со стороны ССС: часто — повышение АД; нечасто — кардиомиопатия, сердечная недостаточность, ИБС, аритмии (включая фибрилляцию предсердий (мерцательную аритмию), ощущение сердцебиения, кровоизлияния, кровотечение, ВТЭ (ТЭЛА, тромбофлебит), обморок, снижение АД, отеки лица, конечностей, экхимозы (гематома, петехия); редко — перикардит, AV-блокада, шок, инсульт, атеросклероз, синдром Рейно, сетчатое ливедо, телеангиэктазии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот (и связанные с ним симптомы), бронхиальная астма и ее проявления, одышка, застойные и воспалительные изменения в легких, кашель; редко — интерстициальные заболевания легких, пневмонит, изъязвления слизистой оболочки носа.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота; нечасто — асцит, симптомы болезни Крона (стенозирование), язвенное поражение и перфорация различных отделов ЖКТ, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, диспепсия, стоматит, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта и глотки; редко — кишечная непроходимость, болезненное глотание, анальные трещины, повышенная моторика кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, повышение активности печеночных ферментов; нечасто — заболевания печени, включая цирроз, холестаз, повышение концентрации билирубина в плазме крови; редко — холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — алопеция, возникновение псориаза или утяжеление его симптомов, дерматит, экзема, нарушение функции потовых желез, изъязвления кожи, повышенная фоточувствительность, акне, нарушения пигментации кожи, сухость кожи, поражения ногтевой пластинки и ногтевого ложа; редко — острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, эксфолиация и десквамация кожи, буллезный дерматит, изъязвления кожи, розовый лишай, стрии, розацея, нарушение структуры волос.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — артрит, нарушение функции мышц; редко — нарушение функции сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — нарушение функции почек, гематурия, нефролитиаз, уретрит, цистит; редко — нефропатия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — нарушения менструального цикла, маточное кровотечение, аменорея, дисфункция молочных желез, азооспермия; редко — преждевременные роды, выделения из влагалища, сексуальная дисфункция, баланит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — гипертермия, боль (неуточненной локализации), астения, зуд (неуточненной локализации), реакции в месте инъекции; нечасто — образование фистул (без уточнения локализации), озноб, гриппоподобный синдром, нарушение температурной чувствительности, ночная потливость, приливы; повреждения кожных покровов, медленное заживление ран.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение активности КФК, ЩФ, общего билирубина, увеличение времени свертывания крови, изменения общего анализа мочи; редко — повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

С применением ЛС из класса антагонистов ФНОα связывают также такие побочные реакции, как карцинома из клеток Меркеля, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, но частота их возникновения при применении цертолизумаба пэгола неизвестна.

Инфекции

В контролируемых исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом новые случаи инфекционных заболеваний наблюдались с частотой 1,03 пациента в год у получавших лечение цертолизумаба пэголом и 0,92 пациента в год у получавших плацебо. Инфекции были представлены в основном заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, мочевыделительной системы и вирусными герпетическими заболеваниями.

В контролируемых исследованиях случаев серьезных инфекционных заболеваний в группе получавших лечение цертолизумаба пэголом отмечено больше (0,07 пациента в год), чем у получавших плацебо (0,02 пациента в год). Наиболее частыми серьезными инфекционными заболеваниями были пневмония и туберкулез. Не установлено повышение риска инфекций с увеличением продолжительности применения цертолизумаба пэгола.

Частота инфекций в контролируемых исследованиях у пациентов с болезнью Крона составила 38,6% в группе получавших цертолизумаба пэгол и 30,6% в группе плацебо. В основном отмечались инфекционные заболевания дыхательных путей (18,9% у пациентов, получавших цертолизумаба пэгол и у 12,4% — плацебо). Частота развития клинически значимых серьезных инфекций в ходе контролируемых исследований составила 2,6% пациента в год среди получавших цертолизумаба пэгол и 1,3% — плацебо. Серьезные инфекции включали как бактериальные, так и вирусные заболевания, пневмонию и пиелонефрит.

Туберкулез

Применение ЛС группы ингибиторов ФНОα может сопровождаться развитием активного туберкулеза. Имеются сообщения о тяжелых и летальных случаях туберкулеза на фоне лечения цертолизумаба пэголом. В клинических исследованиях по всем известным показаниям среди 5118 пациентов, которые получали лечение цертолизумаба пэголом, частота выявления туберкулеза составила приблизительно 0,61 на 100 пациентов в год. Наибольшее количество случаев наблюдалось в странах, эндемичных по туберкулезу. Сообщения включали случаи легочного и диссеминированного туберкулеза и в редких случаях — оппортунистических инфекций. Отмечены редкие случаи летального исхода у больных туберкулезом и оппортунистическими инфекциями.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В контролируемых исследованиях ингибиторов ФНОα больше случаев злокачественных новообразований и лимфомы было зарегистрировано у пациентов, получавших цертолизумаба пэгол, по сравнению с контрольной группой.

Из 4049 пациентов с ревматоидным артритом, которые получали цертолизумаба пэгол, лимфома была диагностирована у 5 пациентов. У пациентов с ревматоидным артритом, особенно при выраженной активности заболевания, риск развития лимфомы повышен.

Из 2657 пациентов, получавших цертолизумаба пэгол по поводу болезни Крона, у 1 пациента диагностирована лимфома; также 1 случай лимфомы наблюдался в контрольной группе, включавшей 1319 человек. Частота развития злокачественных новообразований и лимфомы в клинических исследованиях цертолизумаба пэгола не может быть сопоставлена с результатами исследований других ингибиторов ФНОα и служить основанием для прогнозирования частоты этих заболеваний при применении цертолизумаба пэгола у более широкой популяции пациентов. У пациентов с болезнью Крона, которым требуется длительная терапия иммунодепрессантами, повышен риск развития лимфомы по сравнению с популяцией в целом, даже если им не проводится лечение ингибиторами ФНОα.

В клиническом исследовании у одного пациента с псориатическим артритом была диагностирована лимфома.

ХСН

На фоне лечения цертолизумаба пэголом отмечены как новые случаи ХСН, так и прогрессирование имевшихся ранее симптомов ХСН. Бóльшая часть этих случаев были легкими или умеренными по свой тяжести и диагностированы в течение первого года лечения.

Иммуногенность

Ревматоидный артрит. Общее количество пациентов с ревматоидным артритом и антителами к цертолизумаба пэголу, которые определялись как минимум однократно, составило 9,6% в плацебо-контролируемых исследованиях. Примерно у 1/3 этих пациентов антитела проявляли нейтрализующую активность in vitro. У пациентов, которые одновременно получали иммунодепрессанты (метотрексат), скорость образования антител была ниже, чем у пациентов, которые их исходно не получали. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией цертолизумаба пэгола в плазме крови, а у некоторых пациентов — с его более низкой эффективностью.

Болезнь Крона. При болезни Крона у 8% пациентов, получавших длительное лечение цертолизумаба пэголом, определялись антитела к нему, примерно у 6% из них антитела нейтрализовались in vitro. Не установлено очевидной взаимосвязи между образованием антител и эффективностью цертолизумаба пэгола. У пациентов, одновременно получавших иммунодепрессанты, уровень образования антител был ниже, чем у пациентов, их не принимавших (3 и 11% соответственно).

Псориатический артрит. Общее количество пациентов с псориатическим артритом в плацебо-контролируемом исследовании, у которых как минимум однократно в течение 24 нед были выявлены антитела к цертолизумаба пэголу, составило 11,7%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией цертолизумаба пэгола в плазме крови. Количество пациентов с антителами к цертолизумаба пэголу было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью цертолизумаба пэгола.

Аксиальный спондилоартрит. В ходе плацебо-контролируемого исследования при аксиальном спондилоартрите общее количество пациентов, у которых как минимум однократно в течение 24 нед были выявлены антитела к цертолизумаба пэголу, составило 4,4%. Образование антител ассоциировалось с более низкой концентрацией цертолизумаба пэгола в плазме крови. Количество пациентов с антителами к цертолизумаба пэголу было недостаточно для того, чтобы дать определенную оценку взаимосвязи между титром антител и эффективностью цертолизумаба пэгола.

Образование антител

В клинических исследованиях у 4% пациентов с болезнью Крона, получавших цертолизумаба пэгол, и у 2% пациентов, получавших плацебо, отмечено образование антинуклеарных антител (АНА). В исследованиях ингибиторов ФНОα, в т.ч. цертолизумаба пэгола, у отдельных пациентов с ревматоидным артритом также отмечено образование АНА. В клинических исследованиях цертолизумаба пэгола при ревматоидном артрите и болезни Крона у некоторых пациентов наблюдалось развитие симптомов, сходных с волчаночноподобным синдромом. Влияние длительного лечения цертолизумаба пэголом на развитие аутоиммунного процесса не установлено.

Реакции повышенной чувствительности

Следующие симптомы, которые имеют сходство с реакциями повышенной чувствительности, наблюдались в редких случаях после введения цертолизумаба пэгола пациентам: ангионевротический отек, аллергический дерматит, зудящая сыпь, одышка, приливы, снижение АД, реакции в месте введения, ощущение недомогания, гипертермия, сыпь, сывороточная болезнь и обморок.

Реакции в месте введения

У некоторых пациентов на фоне лечения цертолизумаба пэголом наблюдались следующие реакции в месте введения: эритема, зуд, подкожная гематома, боль, отек или образование синяков.

Случаев отмены терапии в связи с развитием местных реакций не отмечено.

Повышение активности КФК

Частота случаев повышения активности КФК у пациентов с аксиальным спондилоартритом была в целом выше, чем в популяции пациентов с ревматоидным артритом как среди получавших цертолизумаба пэгол — 4,7 и 0,8% соответственно, так и плацебо — 2,8 и 0,4% соответственно.

Повышение активности КФК у пациентов с аксиальным спондилоартритом в большинстве случаев было преходящим, клинически незначимым и не являлось причиной прекращения участия в исследовании ни у одного пациента.

Взаимодействие

Одновременное применение цертролизумаба пэгола с ГКС, НПВС, анальгетиками, салицилатами, антибактериальными, противовирусными ЛС, а также иммунодепрессантами (азатиоприн, меркаптопурин, метотрексат) не оказывало влияние на параметры фармакокинетики цертролизумаба пэгола.

Пути введения

П/к.

Меры предосторожности

Инфекции

Пациенты должны быть тщательно обследованы на наличие инфекций, в т.ч. хронических и местных очагов инфекции, до назначения цертолизумаба пэгола, в ходе лечения и после его окончания. Принимая во внимание длительный T1/2 цертолизумаба пэгола, наблюдение за пациентами должно осуществляться и в течение всего этого периода.

Пациенты с впервые выявленной инфекцией на фоне лечения цертолизумаба пэголом должны находиться под тщательным наблюдением.

При применении антагонистов ФНО, включая цертолизумаба пэгол, сообщалось о сепсисе, туберкулезе и других тяжелых инфекциях с бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными и/или паразитарными возбудителями.

Среди оппортунистических инфекций наиболее часто сообщалось о гистоплазмозе, аспергиллезе, кандидозе, кокцидиоидомикозе, нокардиозе, листериозе и пневмоцистозе.

В случае развития тяжелой инфекции лечение цертолизумаба пэголом следует прекратить.

Перед назначением цертолизумаба пэгола следует тщательно оценить соотношение пользы и риска данной терапии у пациентов с хроническими или рецидивирующими или оппортунистическими инфекциями в анамнезе, у пациентов, которым проводят сопутствующую иммуносупрессивную терапию, при состояниях пациентов, предрасполагающих к развитию инфекций, а также при смене места жительства или поездках в районы с высокой заболеваемостью туберкулезом, микозами, гистоплазмозом и другими инфекциями.

У пациентов с ревматоидным артритом симптомы инфекционного заболевания могут носить стертый характер. Поэтому раннее выявление любого инфекционного заболевания, особенно атипичных клинических проявлений тяжелой инфекции, крайне важно для своевременной постановки диагноза и безотлагательного начала лечения.

Туберкулез

Как и на фоне применения других ингибиторов ФНОα, при лечении цертолизумаба пэголом отмечались случаи реактивации туберкулеза или новые случаи туберкулеза (включая милиарный легочный, внелегочной локализации и диссеминированную форму).

До назначения цертолизумаба пэгола необходимо оценить соотношение пользы и риска данной терапии с учетом факторов риска развития туберкулеза.

До начала лечения цертолизумаба пэголом всем пациентам необходимо провести обследование для исключения активного или скрытого (латентного) туберкулеза. Это обследование должно включать детальное изучение анамнеза пациента с целью исключения перенесенного ранее туберкулеза, выявления возможных контактов с больными туберкулезом, а также получения данных о проведенной или продолжающейся иммуносупрессивной терапии. Всем пациентам проводят соответствующие скриннинговые тесты, например туберкулиновый кожный тест (или иное исследование для выявления латентного туберкулеза), и рентгенографию органов грудной клетки. Необходимо учитывать, что в некоторых случаях возможно получение ложноотрицательного результата туберкулинового теста, особенно у пациентов с тяжелым клиническим состоянием и сниженным иммунным статусом. При проведении туберкулиновой пробы размер папулы 5 мм и более считается положительным, даже если ранее проводилась вакцинация БЦЖ. Следует рассмотреть необходимость проведения профилактического курса лечения туберкулеза до назначения цертолизумаба пэгола пациентам, у которых при наличии указаний на ранее перенесенный туберкулез или признаки его латентного течения невозможно подтвердить предшествующую адекватную противотуберкулезную терапию, а также пациентам, имеющим факторы риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста для выявления латентного туберкулеза. Для решения вопроса о необходимости курса противотуберкулезной терапии для каждого конкретного пациента необходима консультация врача-фтизиатра.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов, обращая внимание на возникновение таких симптомов, как упорный кашель, отделение мокроты, снижение массы тела, субфебрильная лихорадка, которые могут свидетельствовать о наличии туберкулеза. Если активный туберкулез диагностирован до начала терапии или на фоне лечения, не следует начинать или продолжать лечение цертолизумаба пэголом, и должна быть начата соответствующая противотуберкулезная терапия.

Реактивация вирусного гепатита В (HBV)

Сообщалось о случаях реактивации HBV у пациентов, являющихся хроническими носителями данного вируса (в т.ч. имеющих положительный поверхностный антиген), которые получали ингибиторы ФНОα, включая цертолизумаба пэгол. В некоторых случаях заболевание имело летальный исход. Перед назначением цертолизумаба пэгола пациенты должны пройти обследование для выявления вируса гепатита В. Пациентам, у которых результаты тестов на наличие вируса гепатита В оказались положительными, должна быть рекомендована консультация специалиста в лечении гепатита В.

Пациенты — носители вируса гепатита В, которым показано лечение цертолизумаба пэголом, должны находится под постоянным наблюдением для своевременного выявления признаков и симптомов активной HBV-инфекции в течение всего курса терапии и в последующие несколько месяцев после окончания лечения. Соответствующих данных о лечении пациентов-носителей HBV-инфекции противовирусными ЛС одновременно с антагонистами ФНО для профилактики реактивации HBV не получено.

При появлении у пациентов симптомов реактивации вируса гепатита В следует прекратить применение цертолизумаба пэгола и назначить эффективную противовирусную и соответствующую поддерживающую терапию.

Вакцинация

Вакцинация пациентов, получающих лечение цертолизумаба пэголом, допускается, за исключением применения живых или живых ослабленных вакцин.

Нет данных о реакции на вакцинацию или вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим цертолизумаба пэгол. Живые вакцины и живые ослабленные вакцины не рекомендуется вводить на фоне лечения цертолизумаба пэголом. Все необходимые мероприятия по вакцинации должны проводиться в соответствии с действующим национальным календарем прививок, по возможности до начала лечения цертолизумаба пэголом. Цертолизумаба пэгол не подавляет гуморальный иммунный ответ на пневмококковую полисахаридную вакцину или вакцину против гриппа.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

В клинических исследованиях лимфома и злокачественные новообразования чаще встречались у пациентов, получавших цертолизумаба пэгол, по сравнению с пациентами группы плацебо. Однако ограниченное число пациентов контрольной группы и непродолжительное время их лечения не позволяют сделать однозначные выводы. Не было проведено исследований, в которых участвовали бы пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, или исследований, в которых лечение цертолизумаба пэголом было бы продолжено после выявления злокачественных новообразований. Поэтому у данной группы пациентов лечение цертолизумаба пэголом рекомендуется назначать с осторожностью. У больных ревматоидным артритом, особенно в подгруппе с очень высокой активностью заболевания, риск развития лимфомы повышен.

У пациентов с болезнью Крона и другими заболеваниями, при которых назначается длительная иммуносупрессивная терапия, риск развития лимфомы, по сравнению с популяцией больных в целом, также может быть повышен, даже если терапия ингибиторами ФНОα не проводится.

Случаи острого и хронического лейкоза были зарегистрированы при применении ингибиторов ФНОα при ревматоидном артрите и по другим показаниям. Даже в отсутствие терапии ингибиторами ФНОα риск развития лейкоза у больных ревматоидным артритом выше (примерно в 2 раза), чем в популяции в целом. Имеются сообщения о злокачественных новообразованиях, в т.ч. с летальным исходом, у взрослых и детей, получавших лечение ингибиторами ФНОα (при начале лечения в возрасте до 18 лет включительно). Приблизительно в половине этих случаев диагностированы лимфомы (включая лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы). Оставшиеся случаи включали различные злокачественные новообразования, в т.ч. и редкие, которые, как правило, ассоциировались с терапией иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования развивались в среднем через 30 мес лечения (от 1 до 84 мес). Бóльшая часть пациентов получала сопутствующую терапию иммунодепрессантами. Эти случаи были опубликованы в постмаркетинговом периоде и получены из различных источников информации по безопасности, включая регистры и спонтанные постмаркетинговые сообщения.

В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНОα, были зарегистрированы случаи печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы, редкого типа Т-клеточной лимфомы, имеющей чрезвычайно агрессивное течение заболевания и, как правило, фатальный исход. Большинство случаев, связанных с применением антагонистов ФНОα, наблюдалось у подростков и молодых мужчин с болезнью Крона и язвенным колитом. Почти все эти пациенты получали лечение иммунодепрессантами, азатиоприном и/или 6-меркаптопурином в комбинации с ингибиторами ФНОα на момент или до установления диагноза.

Рак кожи

При применении ингибиторов ФНОα, включая цертолизумаба пэгол, сообщалось о случаях меланомы и карциномы из клеток Меркеля. Рекомендуется проводить периодический осмотр кожи всех пациентов и особенно тех, которые имеют факторы риска развития рака кожи.

ХОБЛ

В исследовании другого ЛС из группы ингибиторов ФНОα у пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ отмечено повышение риска злокачественных новообразований (в основном с локализацией в легких, а также в области головы и шеи) в группе пациентов, получавших лечение ингибитором ФНОα, по сравнению с группой контроля. Все пациенты были активными курильщиками. В связи с этим следует соблюдать осторожность при лечении ингибиторами ФНОα пациентов с ХОБЛ, а также пациентов, имеющих повышенный риск развития злокачественных новообразований в связи с активным курением.

ХСН

При лечении ингибиторами ФНОα, включая цертолизумаба пэгол, имелись сообщения о случаях развития ХСН и ее прогрессирования. Следует с осторожностью применять цертолизумаба пэгол у пациентов с ХСН I–II функционального класса по классификации NYHA.

Цертолизумаба пэгол следует отменить при впервые диагностированной ХСН или выявлении симптомов ее прогрессирования. Рекомендуется назначить симптоматическую терапию.

Реакции повышенной чувствительности

Следующие симптомы, которые могут напоминать реакции повышенной чувствительности, были отмечены у пациентов в редких случаях после введения цертолизумаба пэгола: ангионевротический отек, одышка, снижение АД, высыпания на коже, сывороточная болезнь и крапивница.

Некоторые из этих реакций отмечены после первого применения цертолизумаба пэгола.

При возникновении вышеуказанных реакций введение цертолизумаба пэгола следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Неврологические нарушения

Применение антагонистов ФНОα в редких случаях ассоциировалось с развитием новых или нарастанием тяжести уже существующих клинических симптомов и/или рентгенологических признаков демиелинизирующего заболевания, включая рассеянный склероз.

У пациентов с уже существующим или недавно появившимся демиелинизирующим заболеванием соотношение риск/польза должно быть тщательно взвешено перед началом терапии цертолизумаба пэголом. Редкие случаи неврологических заболеваний, включая судорожные расстройства, невриты и периферические нейропатии, были отмечены при лечении цертолизумаба пэголом.

Иммуносупрессия

В связи с тем, что ФНОα является медиатором процесса воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ, при лечении цертолизумаба пэголом нельзя исключить вероятность угнетения иммунной системы организма и снижения сопротивляемости организма к инфекциям и повышения риска развития злокачественных новообразований.

Образование антител

Лечение цертолизумаба пэголом может сопровождаться образованием антинуклеарных антител и нечасто — развитием волчаночноподобного синдрома.

Если на фоне лечения цертолизумаба пэголом у пациента развиваются симптомы, сходные с волчаночноподобным синдромом, лечение должно быть прекращено. Влияние длительной терапии цертолизумаба пэголом на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно. Специальные исследования цертолизумаба пэгола при системной красной волчанке не проводились.

Гематологические реакции

Сообщалось о редких случаях панцитопении и очень редких случаях апластической анемии при использовании ингибиторов ФНОα. Следует проявлять осторожность при назначении цертолизумаба пэгола пациентам, у которых в анамнезе отмечались выраженные изменения показателей исследования крови. Все пациенты и их родственники должны быть осведомлены о необходимости немедленной медицинской помощи в случае развития у пациента на фоне лечения цертолизумаба пэголом признаков и симптомов, характерных для гематологических нарушений или инфекции (например продолжительная лихорадка, боль в горле, образование гематом, кровотечение, бледность кожных покровов). Таким пациентам рекомендуется провести медицинское обследование, включая развернутый клинический анализ крови. При подтверждении диагноза панцитопении или других значительных гематологических нарушениях лечение следует прекратить.

Комбинированная терапия

Сообщения о тяжелых инфекциях и нейтропении были получены в клинических исследованиях при комбинированном применении цертолизумаба пэгола с другими ингибиторами ФНОα — анакинрой (антагонист ИЛ-1) или абатацептом (модулятор активности С28 на поверхности Т-клеток), а также с этанерцептом. Совместное применение цертолизумаба пэгола с этими средствами или другими биологическими базисными противовоспалительными ЛС не показало дополнительное клиническое преимущество и поэтому не рекомендуется.

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота инфекционных заболеваний у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами, хотя эти данные ограничены. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении цертолизумаба пэгола у пожилых пациентов, особого внимания требуют пациенты этой группы в отношении возможного развития инфекции.

Влияние на показатели свертываемости крови

На фоне применения цертолизумаба пэгола возможно ложноположительное повышение АЧТВ у пациентов, не имеющих нарушений свертываемости крови. Повышение АЧТВ наблюдалось при использовании различных методов, включая тест с волчаночным антикоагулянтом. Не получено данных о влиянии терапии цертолизумаба пэголом на свертывание крови in vivo.

У пациентов, получающих лечение цертолизумаба пэголом, с особым вниманием нужно интерпретировать показатели свертывания крови, выходящие за рамки нормальных значений, независимо от аналитического метода.

Влияние на другие показатели свертываемости крови (например тромбиновое время, ПВ) не установлено.

Хирургические вмешательства

Имеются ограниченные данные о безопасности проведения хирургических операций у пациентов, получающих цертолизумаба пэгол. При планировании хирургической операции необходимо учитывать, что T1/2 цертолизумаба пегола составляет 14 сут. Если во время лечения цертолизумаба пэголом пациенту требуется хирургическое вмешательство, необходимо обеспечить постоянное наблюдение за пациентом для своевременного выявления признаков инфекций и принятия соответствующих мер.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. После введения цертолизумаба пэгола возможно появление головокружения, нарушения зрительного восприятия и ощущения усталости, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к осуществлению видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций. Поэтому при появлении указанных симптомов следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами.

Передозировка

В рамках клинических исследований не зарегистрирована взаимосвязь проявлений токсичности и дозы цертолизумаба пэгола. При п/к введении цертолизумаба пэгола в дозе до 800 мг и в/в введении в дозе 20 мг/кг симптомов передозировки не отмечено. В случае возникновения симптомов передозировки необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента и проведение симптоматической терапии.

1 препарат

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела