Устекинумаб* (Ustekinumab)

Фармакодинамика

Механизм действия. Устекинумаб обладает высокой специфичностью к субъединице р40 ИЛ-12 и ИЛ-23. Блокирует биологическую активность ИЛ-12 и ИЛ-23, предотвращая связывание р40 с рецептором ИЛ-12R-β1, экспрессируемым на поверхности иммунных клеток. Устекинумаб не взаимодействует с ИЛ-12 и ИЛ-23, связанными с рецептором ИЛ-12R-β1, поэтому его воздействие на комплемент- или антителозависимую цитотоксичность клеток, экспрессирующих рецепторы к ИЛ-12 и/или ИЛ-23, маловероятно.

ИЛ-12 и ИЛ-23 являются гетеродимерными цитокинами, которые секретируются активированными антигенпрезентирующими клетками, в частности макрофагами и дендритными клетками. ИЛ-12 активирует NK-клетки, стимулирует дифференциацию CD4+ Т-клеток до Т-хелперов 1 (Th1), а также усиливает выработку интерферона гамма. ИЛ-23 стимулирует образование Т-хелперов 17 (Th17) и увеличивает секрецию ИЛ-17А, ИЛ-21 и ИЛ-22. Уровни ИЛ-12 и ИЛ-23 повышены в крови и коже у пациентов с псориазом. Концентрация ИЛ-12/23р40 в сыворотке крови является фактом дифференциации пациентов с псориатическим артритом, что подтверждает участие ИЛ-12 и ИЛ-23 в патогенезе псориатических заболеваний. Полиморфизм генов, кодирующих ИЛ-23А, ИЛ-23R и ИЛ-12B, определяет предрасположенность к таким заболеваниям. Кроме того, гены ИЛ-12 и ИЛ-23 имеют повышенную экспрессию в пораженной псориазом коже, и обусловленная ИЛ-12 выработка интерферона гамма прямо пропорциональна выраженности псориатического заболевания. Чувствительные к ИЛ-23 Т-клетки обнаруживались в энтезисах на мышиных моделях воспалительного артрита, в которых ИЛ-23 вызывал энтезиальное воспаление.

Устекинумаб проявляет клиническую эффективность при псориазе и псориатическом артрите посредством связывания субъединицы р40 ИЛ-12 и ИЛ-23 и нарушения выработки цитокинов Th1 и Th17, которые являются ключевыми звеньями патогенеза данных заболеваний.

Фармакологический эффект. Применение устекинумаба приводит к значительному ослаблению гистологических проявлений псориаза, включая гиперплазию и пролиферацию клеток эпидермиса. Эти данные согласуются с клинической эффективностью.

У пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом устекинумаб не оказывает существенное влияние на соотношение циркулирующих в крови иммунных клеток, включая клетки памяти и неактивированные Т-клетки, а также на концентрацию цитокинов в крови. Концентрация системных маркеров воспаления у пациентов, принимающих устекинумаб, находится в пределах нормы, а показатели 4 маркеров (MDC, VEGF, MCSF-1 и YKL-40) незначительно отличаются от таковых в группе плацебо.

Анализ мРНК, выделенной из биопсийных образцов кожных очагов псориаза до начала применения и через 2 нед лечения, показал, что применение устекинумаба приводило к снижению экспрессии генов, кодирующих его молекулярные мишени — ИЛ-12 и ИЛ-23, а также генов, кодирующих воспалительные цитокины и хемокины — моноцитарный хемотаксический фактор-1 (МСР-1), ФНО-альфа, интерферон гамма индуцибельный белок-10 (IP-10) и ИЛ-8. Эти данные согласуются со значительным клиническим эффектом лечения у пациентов с псориазом.

Клинический эффект лечения псориаза и псориатического артрита, по-видимому, зависит от концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с псориазом с лучшим результатом по шкале оценки площади и тяжести псориаза (PASI) среднее значение концентрации устекинумаба в плазме крови было выше, чем у больных с меньшим клиническим эффектом. В целом, доля больных, у которых улучшение по шкале PASI достигало 75%, увеличивалась по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови. У пациентов с псориатическим артритом, достигших оценки ACR 20 по шкале американской коллегии ревматологии (ACR), наблюдается более высокая средняя концентрация устекинумаба в плазме крови по сравнению с пациентами, не ответившими на лечение. Число пациентов с псориатическим артритом, достигших улучшения по шкале ACR 20 и ACR 50, увеличивалось по мере повышения концентрации устекинумаба в плазме крови.

Иммунизация. В долгосрочном клиническом исследовании III фазы у пациентов, получавших устекинумаб по крайней мере 3,5 года, развивался иммунный ответ, схожий с таковым у контрольной группы пациентов с псориазом, но не проходящих систематическое лечение, при введении вакцины, содержащей пневмококковый полисахарид, или противостолбнячной вакцины.

У примерно одинакового количества пациентов, получавших лечение устекинумабом, и пациентов из контрольной группы достигалась защитная концентрация противопневмококковых и противостолбнячных антител. Титры антител также были примерно одинаковы.

Фармакокинетика

Всасывание. Среднее T_max в плазме крови после однократного п/к введения 90 мг устекинумаба здоровым добровольцам составляло 8,5 дня. У пациентов с псориазом эта величина при дозах 45 или 90 мг была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев.

Абсолютная биодоступность устекинумаба после однократного п/к введения пациентам с псориазом составила 57,2%.

Распределение. Среднее значение V_d устекинумаба в терминальной фазе выведения после однократного в/в введения пациентам с псориазом колебалось от 57 до 83 мл/кг.

Метаболизм. Метаболический путь устекинумаба неизвестен.

Выведение. Средняя величина системного клиренса устекинумаба после однократного в/в введения пациентам с псориазом колебалась от 1,99 до 2,34 мл/сут/кг. Средний Т_1/2 устекинумаба у пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом составлял примерно 3 нед и в разных исследованиях варьировал от 15 до 32 дней.

Линейность. Системная экспозиция устекинумаба (С_mах и AUC) у пациентов с псориазом увеличивалась пропорционально введенным дозам после однократного в/в введения доз в диапазоне от 0,09 до 4,5 мг/кг, а также после однократного п/к введения доз в диапазоне от 24 до 240 мг.

Изменение концентрации устекинумаба в плазме крови с течением времени после однократных или многократных повторных введений было в основном предсказуемо. C_ss устекинумаба в плазме крови достигается к 28-й нед при предложенном режиме терапии (вторая инъекция 4 нед спустя после первого применения, затем каждые 12 нед). В среднем, C_ss у пациентов с псориазом составляет 0,21–0,26 мкг/мл для дозы 45 мг и 0,47–0,49 мкг/мл для дозы 90 мг. Кумуляции устекинумаба в сыворотке крови не наблюдалось на протяжении лечения при режиме дозирования 1 инъекция каждые 12 нед.

Влияние массы тела пациента на фармакокинетику. Концентрация устекинумаба в плазме крови зависит от массы тела пациента с псориазом и/или псориатическим артритом. При введении одинаковых доз (45 или 90 мг) у пациентов с массой тела более 100 кг средняя концентрация устекинумаба в плазме была меньше, чем у пациентов с массой тела менее 100 кг. Однако средняя C_min устекинумаба в плазме крови пациентов с массой тела более 100 кг, которым вводили дозу 90 мг, была сравнима с таковой в группе пациентов с массой тела менее 100 кг, которым вводили дозу 45 мг.

Популяционный фармакокинетический анализ. По данным, полученным у пациентов с псориазом, кажущийся клиренс (CL/F) и V_d (V/F) составляли 0,465 л/сут и 15,7 л соответственно. Т_1/2 устекинумаба составлял примерно 3 нед. Пол, возраст и принадлежность к той или иной расе не влияли на CL/F. На CL/F устекинумаба влияла масса тела пациента, при этом у пациентов с большей массой тела величина CL/F была больше. Средний CL//F у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 55% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. V/F у пациентов с массой тела более 100 кг был примерно на 37% выше такового у пациентов с меньшей массой тела. Аналогичные результаты получены при подтверждающем анализе популяционных данных среди пациентов с псориатическим артритом.

Было проанализировано влияние коморбидных состояний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия) на фармакокинетику устекинумаба у пациентов с псориазом. У пациентов с сахарным диабетом величина CL/F была в среднем на 29% выше, чем у здоровых пациентов.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что существует тенденция увеличения клиренса устекинумаба у пациентов с положительным иммунным ответом.

Особые группы пациентов

Дети от 12 до 18 лет. Фармакокинетика устекинумаба у детей в возрасте от 12 до 18 лет с псориазом, получающих рекомендованную дозу, сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов с псориазом.

Пожилые пациенты (от 65 лет и старше). Исследований фармакокинетики у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ пациентов старше 65 лет не выявил влияние возраста на величины CL/F и V/F.

Нарушение функции почек. Данные о фармакокинетике устекинумаба у пациентов с нарушением функции почек отсутствуют.

Нарушение функции печени. Данные о фармакокинетике устекинумаба у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют.

Другие группы пациентов. Фармакокинетика устекинумаба у пациентов с псориазом сравнима у популяций азиатского и неазиатского происхождения.

Употребление алкоголя или табака не влияло на фармакокинетику устекинумаба.

В ходе изучения животным вводили дозу устекинумаба, в 45 раз превышающую рекомендованную клиническую дозу для человека, при этом не было выявлено явлений тератогенности, врожденных аномалий или отставания в развитии. Однако результаты исследований на животных не всегда применимы к человеку.

Неизвестно, может ли устекинумаб при применении у беременных женщин привести к неблагоприятному влиянию на плод или повлиять на репродуктивную функцию. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Применение устекинумаба во время беременности противопоказано. Во время лечения и в течение 15 нед после лечения должны быть использованы эффективные методы контрацепции.

Исследования на обезьянах показали, что устекинумаб выделяется с грудным молоком. Неизвестно, абсорбируется ли устекинумаб системно после всасывания. Поскольку многие ЛС и Ig выделяются с грудным молоком и устекинумаб может вызывать неблагоприятные реакции у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания в период лечения или об отмене терапии устекинумабом.

Человеческие моноклональные антитела класса IgG_1k с молекулярной массой около 148600 Да, продуцируемые рекомбинантной клеточной линией и прошедшие стандартную биотехнологическую очистку, включая стадии инактивации и удаления вирусных частиц.

Бляшечный псориаз — лечение взрослых и детей в возрасте от 12 до 18 лет со средней или тяжелой степенью бляшечного псориаза при отсутствии эффекта от лечения или при наличии противопоказаний, или при непереносимости других методов системной терапии или фототерапии.

Псориатический артрит — лечение пациентов старше 18 лет с активным псориатическим артритом в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

В ходе изучения животным вводили дозу устекинумаба, в 45 раз превышающую рекомендованную клиническую дозу для человека, при этом не было выявлено явлений тератогенности, врожденных аномалий или отставания в развитии. Однако результаты исследований на животных не всегда применимы к человеку.

Неизвестно, может ли устекинумаб при применении у беременных женщин привести к неблагоприятному влиянию на плод или повлиять на репродуктивную функцию. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось.

Применение устекинумаба во время беременности противопоказано. Во время лечения и в течение 15 нед после лечения должны быть использованы эффективные методы контрацепции.

Исследования на обезьянах показали, что устекинумаб выделяется с грудным молоком. Неизвестно, абсорбируется ли устекинумаб системно после всасывания. Поскольку многие ЛС и Ig выделяются с грудным молоком и устекинумаб может вызывать неблагоприятные реакции у грудных детей, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания в период лечения или об отмене терапии устекинумабом.

Хронические или рецидивирующие паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; злокачественные опухоли в анамнезе; пожилой возраст.

Клинически значимая повышенная чувствительность к устекинумабу; серьезные инфекционные заболевания в острой фазе, в т.ч. туберкулез; злокачественные новообразования; беременность; кормление грудью; детский возраст до 12 лет (по показанию бляшечный псориаз), до 18 лет (по показанию псориатический артрит).

Побочные эффекты у взрослых пациентов

Наиболее частыми неблагоприятными явлениями (>5%) в контролируемых клинических исследованиях применения устекинумаба при псориазе и псориатическом артрите были назофарингит, головная боль и инфекции верхних дыхательных путей. Большинство этих явлений были умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения.

Побочные действия устекинумаба систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — одонтогенные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; нечасто — воспаление подкожной жировой клетчатки, опоясывающий лишай, вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с псориазом и/или псориатическим артритом частота инфекции и серьезной инфекции при применении устекинумаба и плацебо была одинакова (частота инфекции — 1,27 и 1,17 случая, частота серьезных инфекций — 0,01 (5/616) и 0,01 (4/287) случая на человеко-год лечения соответственно).

В ходе контролируемых и неконтролируемых клинических исследований у пациентов с псориазом и псориатическим артритом частота инфекций при применении устекинумаба составляла 0,86 случая на человеко-год лечения. Частота возникновения серьезной инфекции составляла 0,01 случая на человеко-год лечения (107/9848). Серьезные инфекции включали дивертикулит, воспаление подкожной жировой клетчатки, аппендицит, холецистит и сепсис.

Нарушения психики: нечасто — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — поражение лицевого нерва.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — орофарингеальная боль; нечасто — заложенность носа.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд; нечасто — шелушение кожи; редко — эксфолиативный дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине, миалгия, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — усталость, эритема в месте введения, боль в месте введения; нечасто — реакции в месте введения (включая кровоизлияние, гематому, уплотнение, припухлость и зуд).

Описание некоторых побочных реакций

Злокачественные опухоли. В трех клинических плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с псориазом и псориатическим артритом частота развития злокачественных опухолей (не включая немеланомную форму рака кожи) у пациентов, получавших устекинумаб и плацебо, составляла 0,16 (1/615) и 0,35 (1/287) случая на 100 человеко-лет соответственно. Частота развития иных, чем меланома, форм рака кожи при применении устекинумаба и плацебо составляла 0,65 (4/615) и 0,7 (2/287) случая на 100 человеко-лет соответственно. Частота развития злокачественных опухолей у больных, получавших устекинумаб, была сравнима с частотой возникновения опухолей среди населения в целом.

Наиболее часто, помимо немеланомного рака кожи, наблюдались злокачественные опухоли простаты, кишечника, молочных желез и меланома.

Частота развития немеланомного рака кожи у пациентов, получавших устекинумаб, составляла 0,61 случая на 100 человеко-лет (41/6770).

Реакции гиперчувствительности. В клинических исследованиях сыпь и крапивница наблюдались менее чем у 1% пациентов.

Иммуногенность. Примерно у 6% пациентов с псориазом и псориатическим артритом, получавших устекинумаб, формировались антитела к устекинумабу, которые обычно имели низкий титр. Явной корреляции между формированием антител и наличием реакций в месте инъекции не обнаружено. При наличии антител к устекинумабу пациенты чаще имели более низкую эффективность устекинумаба, хотя наличие антител не исключает достижение клинического эффекта. Большинство пациентов с псориазом, имевших антитела к устекинумабу, обладали также и нейтрализующими такие антитела антителами.

Побочные эффекты у детей

Безопасность устекинумаба изучена у 110 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет при длительности терапии до 60 нед. Нежелательные реакции, наблюдаемые у детей, сходны с таковыми у взрослых.

Нежелательные явления, выявленные в пострегистрационном периоде

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности (включая сыпь и крапивницу); редко — серьезные реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию и ангионевротический отек).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — пустулезный псориаз; редко — псориатическая эритродермия.

Исследования лекарственного взаимодействия у людей не проводились.

Эффекты ИЛ-12 и ИЛ-23 на ферменты CYP450 были изучены in vitro на гепатоцитах человека. Исследование показало, что ИЛ-12 и/или ИЛ-23 в концентрации 10 нг/мл не влияли на ферменты CYP450 (CYP1A2, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 или CYP3А4). Полученные результаты не предполагают необходимости корректировать дозы у пациентов, принимающих одновременно с устекинумабом ЛС, метаболизируемые ферментами CYP450.

Не следует применять вакцины, содержащие ослабленные возбудители инфекционных заболеваний, одновременно с устекинумабом.

При совместном применении устекинумаба и таких ЛС, как парацетамол, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, метформин, аторвастатин, напроксен, левотироксин и гидрохлоротиазид, взаимодействие не было выявлено. Безопасность и эффективность совместного применения устекинумаба с другими иммунодепрессантами (метотрексат, циклоспорин) или биологическими средствами для лечения псориаза не была оценена.

П/к.

Инфекции

Устекинумаб является селективным иммунодепрессантом и может повышать риск развития инфекций и реактивации инфекций, находящихся в латентной фазе.

В клинических исследованиях при применении устекинумаба у пациентов наблюдались серьезные бактериальные, грибковые и вирусные инфекции. Устекинумаб не следует применять у пациентов с клинически значимыми активными инфекциями. Следует проявлять осторожность при применении устекинумаба у пациентов с хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих инфекций в анамнезе. Перед началом применения устекинумаба следует провести тестирование на наличие туберкулеза. Нельзя применять устекинумаб у пациентов с активным туберкулезом. При наличии латентного или активного туберкулеза (в т.ч. в анамнезе) следует начать его лечение до начала применения устекинумаба. Также необходимо начать лечение туберкулеза у пациентов, у которых достаточный эффект от его предыдущего лечения не подтвержден. В период лечения устекинумабом и после этого следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов активного туберкулеза.

Пациентов следует предупредить о необходимости обращения к врачу при появлении признаков и симптомов, позволяющих предположить инфекцию. При развитии серьезной инфекции применение устекинумаба необходимо отменить, пациент должен находиться под контролем медицинского персонала. Не следует применять устекинумаб до окончания лечения инфекции.

Злокачественные новообразования

Устекинумаб является селективным иммунодепрессантом. Иммунодепрессанты могут повышать риск развития злокачественных опухолей. У некоторых пациентов, получавших устекинумаб в клинических исследованиях, наблюдалось возникновение злокачественных новообразований (кожных и некожных форм).

Применение устекинумаба не было изучено у пациентов со злокачественными опухолями в анамнезе. Следует проявлять осторожность при назначении устекинумаба пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе, а также при рассмотрении продолжения лечения устекинумабом у пациентов с диагностированными злокачественными новообразованиями.

У всех пациентов в возрасте старше 60 лет, а также ранее получавших длительную терапию иммунодепрессантами или УФ-излучением, необходимо проводить обследование на наличие немеланомного рака кожи.

Реакции гиперчувствительности

В пострегистрационном применении устекинумаба известны случаи возникновения серьезных реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилаксию. При развитии анафилактических и других серьезных реакций гиперчувствительности применение устекинумаба следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение.

Вакцинация

Не следует проводить вакцинацию пациента живыми вакцинами в период лечения устекинумабом, а также в период 15 нед до вакцинации (после применения последней дозы устекинумаба) и 2 нед после вакцинации.

Данные по вторичному инфицированию при применении живых вакцин у пациентов, получающих устекинумаб, отсутствуют. Следует соблюдать осторожность при применении живых вакцин для иммунизации членов семьи пациента, получающего лечение устекинумабом, поскольку имеется риск вирусо- или бактериовыделения и передачи инфекции от этих лиц пациентам.

Длительное лечение устекинумабом не подавляет гуморальный иммунный ответ на вакцины, содержащие пневмококковый полисахарид, и противостолбнячную вакцину.

Вместе с устекинумабом можно применять вакцины, содержащие инактивированные микроорганизмы, однако индуцированный иммунный ответ может быть недостаточным, чтобы предотвратить заболевание.

Сопутствующая иммуносупрессивная терапия

Безопасность и эффективность применения устекинумаба в комбинации с иммунодепрессивными ЛС и фототерапией не изучалась в исследованиях у пациентов с псориазом. В ходе исследований у пациентов с псориатическим артритом совместное применение с метотрексатом не влияло на безопасность и эффективность устекинумаба. Следует проявлять осторожность при рассмотрении возможности одновременного применения других иммунодепрессантов и устекинумаба, а также при переходе с терапии другим противопсориатическим биологическим средством на терапию устекинумабом.

Иммунотерапия

Безопасность и эффективность применения устекинумаба у пациентов, прошедших иммунотерапию аллергических заболеваний, не установлена. Следует соблюдать осторожность у пациентов, проходящих в настоящее время или прошедших иммунотерапию аллергических заболеваний, особенно анафилактических состояний.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования не проводились.

Во время проведения клинических исследований пациентам однократно в/в вводили дозы до 6 мг/кг без развития дозолимитирующей токсичности. В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного для выявления признаков и симптомов побочных эффектов и при их развитии следует немедленно начинать соответствующую симптоматическую терапию.