Валсартан + Сакубитрил (Valsartan + Sacubitril)

Механизм действия

Действие комплекса валсартан + сакубитрил опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP) веществом LBQ657 (активный метаболит сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT₁) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II). Взаимодополняющие благоприятные эффекты сакубитрила и валсартана на состояние ССС и почек у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НП), что опосредовано действием LBQ657, одновременно происходит подавление валсартаном негативных эффектов ангиотензина II. НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации цГМФ, вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT₁-рецепторы, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на ССС и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку ССС, усугубляющую нарушения ее функционирования.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав препарата, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с ХСН. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящему в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение комплекса сакубитрил + валсартан приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВЛЖ применение комплекса сакубитрил + валсартан вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение комплекса сакубитрил + валсартан блокирует AT₁-рецепторы, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании комплекс сакубитрил + валсартан вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрил + валсартан.

В исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрил + валсартан однократно в дозах 400 мг и 1200 мг не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

Удлинение интервала QT. В клиническом исследовании с подробным изучением интервала QTc у здоровых добровольцев мужского пола однократные дозы 194 мг сакубитрила + 206 мг валсартана и 583 мг сакубитрила + 617 мг валсартана не оказывали эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрил + валсартан в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед у здоровых добровольцев концентрации Аβ1–38 в СМЖ увеличивались; при этом концентрации Аβ1–40 и 1–42 в СМЖ никак не менялись. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Амилоид-β. Неприлизин является одним из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Аβ) головного мозга и СМЖ. Применение 194 мг сакубитрила + 206 мг валсартана 1 раз в день в течение 2 нед у здоровых добровольцев было ассоциировано с увеличением в CМЖ Aβ1–38 по сравнению с плацебо, при этом изменения концентраций Aβ1–40 или Aβ1–42 в СМЖ отмечено не было. Клиническая значимость этого факта неизвестна.

В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрил + валсартан у пациентов с ХСН статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью (21,8% в группе исследуемого ЛС против 26,5% в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью составляло 4,7% (3,1% для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8% для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20%. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45% всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20% по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,8; р=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26% случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21% по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79; р=0,0338).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь комплекс сакубитрил + валсартан распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5; 3 и 1,5 ч соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приема внутрь составляет ≥60 и 23% соответственно.

В случае приема комплекса сакубитрил + валсартан дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимое накопление сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Применение комплекса сакубитрил + валсартан одновременно с приемом пищи не оказывало клинически значимое влияние на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае применения комплекса сакубитрил + валсартан одновременно с приемом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Применение комплекса сакубитрил + валсартан не зависит от времени приема пищи.

Распределение

Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94–97%). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0,28%). Кажущийся V_d комплекса сакубитрила и валсартана составляет от 107,8 до 157,4 л.

Распределение

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан хорошо связываются с белками плазмы (от 94 до 97%). Основываясь на сравнении экспозиций в плазме крови и СМЖ показано, что LBQ657 в небольшой степени проникает через ГЭБ (0,28%). Средние кажущиеся V_d валсартана и сакубитрила составляют 75 и 103 л соответственно.

Метаболизм

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20% от введенной дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10%) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения средств, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приема внутрь 52–68% сакубитрила (главным образом в виде LBQ657) и »13% валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37–48% сакубитрила (главным образом в виде LBQ657) и 86% валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник. Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними Т_1/2, составляющими приблизительно 1,43; 11,48 и 9,9 ч соответственно.

Линейность/нелинейность

В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрил + валсартан (50–400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика сакубитрила, LBQ657 и валсартана была линейной в изученном диапазоне доз (от 24 мг сакубитрила + 26 мг валсартана до 194 мг сакубитрила + 206 мг валсартана).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет. Экспозиции LBQ657 и валсартана у данной категории пациентов выше на 42 и 30% соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому корректировать дозу не требуется.

Пациенты моложе 18 лет. Комплекс сакубитрил + валсартан у данной категории пациентов не изучали.

Нарушение функции почек. Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и AUC, для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени (расчетная СКФ (рСКФ) >30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела до <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) AUC для LBQ657 была в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) AUC для LBQ657 увеличивалась в 2,7 раза. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени корректировать дозу не требуется. Данных о применении у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени недостаточно, при применении комплекса сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.

Данных по применению комплекса сакубитрил +валсартан у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и LBQ657, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 — в 1,5 и 1,9 раза, а валсартана — в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, дозу комплекса сакубитрил +валсартан корректировать не требуется. Не проводилось изучение применения комплекса сакубитрил + валсартан у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (не рекомендован для данной категории пациентов).

Этническая принадлежность. Фармакокинетика комплекса сакубитрил +валсартан у пациентов из разных расовых и этнических групп существенно не различается.

Пол. Фармакокинетика комплекса сакубитрил +валсартан (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего применения должны использовать надежные методы контрацепции.

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил не следует применять во время беременности. Действие опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Если на фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил наступила беременность, ЛС следует отменить как можно скорее.

Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять комплекс валсартан + сакубитрил в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене ЛС и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Данных о влиянии на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.

Комбинация ингибитора неприлизина и блокатора рецептора ангиотензина II в виде комплекса, состоящего из анионных форм сакубитрила и валсартана, катионов натрия и молекул воды в мольном соотношении 1: 1: 3: 2,5 соответственно. Молекулярная масса 957,99.

Хроническая сердечная недостаточность (II–IV класс по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Женщины с сохраненной репродуктивной функцией во время лечения препаратом и в течение недели после его последнего применения должны использовать надежные методы контрацепции.

Как и другие препараты, напрямую действующие на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил не следует применять во время беременности. Действие опосредовано блокадой рецепторов ангиотензина II, поэтому нельзя исключить риск для плода. У беременных женщин, принимавших валсартан, отмечались случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных. Если на фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил наступила беременность, ЛС следует отменить как можно скорее.

Поскольку в экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных, не рекомендуется применять комплекс валсартан + сакубитрил в период грудного вскармливания. Решение об отказе от грудного вскармливания или об отмене ЛС и продолжении грудного вскармливания следует принимать с учетом важности его применения для матери.

Данных о влиянии на фертильность мужчин и женщин нет. В исследованиях у животных снижение фертильности отмечено не было.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела), в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 мм² площади поверхности тела) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории, пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, а также у пациентов, принимающих ЛС, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например калийсберегающие диуретики, препараты калия).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении со статинами, ингибиторами ФДЭ 5-го типа.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению у пациентов данной категории.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану; одновременное применение с ингибиторами АПФ, а также период 36 ч после отмены ингибиторов АПФ; наличие ангионевротического отека в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела); нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз; возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности; беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания; одновременное применение с другими ЛС, содержащими АРА II, т.к. в состав ЛС входит валсартан.

Выявленные нежелательные явления (НЯ) соответствовали фармакологическим характеристикам комплекса валсартан + сакубитрил и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися НЯ были выраженное снижение АД, гиперкалиемия и нарушение функции почек, требующие коррекции дозы комплекса валсартан + сакубитрил или прекращения терапии.

Частота НЯ не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.

НЯ перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперкалиемия; часто — гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — ортостатическое головокружение.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны сосудов: очень часто — выраженное снижение АД; часто — обморок, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — нарушение функции почек; часто — почечная недостаточность (в т.ч. острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, астения.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

В испытании PARADIGM-HF длительность вводного периода исследования (медиана) без приема пациентами эналаприла и комплекса сакубитрил +валсартан составила 15 и 29 дней соответственно, затем пациенты были включены в рандомизированный двойной слепой период исследования по сравнению комплекса сакубитрил +валсартан с эналаприлом. Во время вводного периода «очищения» от эналаприла 1102 пациентов (10,5%) были исключены из исследования: 5,6% из-за развития побочных эффектов, наиболее частыми из которых были нарушение функции почек (1,7%), гиперкалиемия (1,7%) и гипотензия (1,4%). В период «очищения» от сакубитрила и валсартана 10,4% пациентов прекратили лечение, из них 5,9% из-за развития побочных эффектов, наиболее частыми из которых были нарушения функции почек (1,8%), гипотензия (1,7%) и гиперкалиемия (1,3%). Вследствие наличия вводного периода исследования частота представленных неблагоприятных реакций ниже, чем ожидалось на практике.

В двойном слепом периоде испытания безопасность была оценена у 4203 пациентов, получавших комплекс сакубитрил +валсартан и 4229 пациентов, получавших эналаприл. В исследовании PARADIGM-HF пациенты, рандомизированные в группу, получавшую комплекс сакубитрил +валсартан, наблюдались в течение до 4,3 года со средней продолжительностью экспозиции 24 мес; 3271 пациентов получали лечение в течение более 1 года. Прекращение терапии вследствие развития побочных эффектов во время двойного слепого периода было отмечено у 450 пациентов в группе получавших комплекс сакубитрил +валсартан (10,7%) и 516 пациентов, получавших эналаприл (12,2%).

Далее представлены побочные реакции, отмеченные с частотой ≥5% у пациентов, получавших в период двойного слепого испытания комплекс сакубитрил +валсартан (N = 4203), в сравнении с эналаприлом (N = 4229).

Гипотензия: 18% (12%).

Гиперкалиемия: 12% (14%).

Кашель: 9% (13%).

Головокружение: 6% (5%).

Почечная недостаточность/острая почечная недостаточность: 5% (5%).

В испытании PARADIGM-HF частота ангионевротического отека составила 0,1% в обоих группах во вводном периоде. В двойном слепом периоде частота ангионевротического отека была выше у пациентов, получавших комплекс сакубитрил +валсартан, чем у пациентов, получавших эналаприл (0,5 и 0,2% соответственно). Частота ангионевротического отека у пациентов негроидной расы составила 2,4% на фоне комплекса сакубитрил +валсартан и 0,5% на фоне эналаприла (см. «Меры предосторожности»).

Об ортостазе сообщалось у 2,1% пациентов, получавших комплекс сакубитрил +валсартан по сравнению с 1,1% пациентов, получавших эналаприл во время двойного слепого периода испытания PARADIGM-HF. Падения были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших комплекс сакубитрил +валсартан, по сравнению с 1,3% пациентов, получавших эналаприл.

Отклонения лабораторных показателей

Hb и гематокрит. В двойном слепом периоде испытания PARADIGM-HF снижение уровня Hb/гематокрита >20% наблюдалось примерно в 5% случаев как при приеме комплекса сакубитрил +валсартан, так и при приеме эналаприла.

Креатинин сыворотки крови. Повышение сывороточного креатинина >50% наблюдалось в течение вводного периода у 1,4% пациентов в группе «очищения» от эналаприла в течение вводного периода и у 2,2% пациентов в группе «очищения» от комплекса сакубитрил +валсартан. В течение двойного слепого периода примерно в 16% случаев наблюдалось увеличение сывороточного креатинина >50% как при приеме комплекса сакубитрил +валсартан, так и при приеме эналаприла.

Калий сыворотки крови. Концентрация калия >5,5 м-экв/л наблюдалась примерно у 4% пациентов в обеих группах во вводном периоде. Во время двойного слепого периода концентрация калия >5,5 мг-экв/л в обеих группах отмечалась примерно у 16% пациентов.

Противопоказанное лекарственное взаимодействие

Ингибиторы АПФ. Комплекс валсартан + сакубитрил противопоказан к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку подавление неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отека. Применение комплекса валсартан + сакубитрил возможно не раньше чем через 36 ч после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше чем через 36 ч после последнего приема комплекса валсартан + сакубитрил.

Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) комплекс валсартан + сакубитрил не следует применять одновременно с алискиреном.

Нерекомендуемое лекарственное взаимодействие

АPА II. Поскольку одно из действующих веществ комплекса валсартан + сакубитрил является антагонистом рецепторов ангиотензина II, одновременное применение с другим ЛС, содержащим АРА II, не рекомендуется.

Лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины). Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Комплекс валсартан + сакубитрил может увеличивать системную экспозицию таких субстратов ОАТР1В1 и ОАТР1В3, как статины. У пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с аторвастатином, С_mах аторвастатина и его метаболитов в плазме крови увеличивалась до 2 раз, a AUC — до 1,3 раз. По этой причине комплекс валсартан + сакубитрил одновременно со статинами следует применять с осторожностью.

Силденафил. У пациентов с выраженным повышением АД, получающих комплекс валсартан + сакубитрил (до достижения C_ss), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением комплекса валсартан + сакубитрил в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ 5-го типа следует с осторожностью.

Предполагаемое лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Калий. Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например триамтерен и амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например спиронолактон и эплеренон), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с этими средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

НПВС, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Применение комплекса валсартан + сакубитрил одновременно с НПВС у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с НПВС, при назначении подобной схемы лечения и в случае ее изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития. Возможность лекарственного взаимодействия между комплексом валсартан + сакубитрил и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим токсических проявлений.

У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического ЛС риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики. Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков ОАТР1В1, ОАТР1В3 и ОАТ3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MPR2. У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТ3 (например рифампицин и циклоспорин) или MPR2 (например ритонавир), может увеличиваться системная экспозиция LBQ657 или валсартана соответственно. В начале и в момент завершения совместного применения комплекса валсартан + сакубитрил и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимого лекарственного взаимодействия

В случае применения комплекса валсартан + сакубитрил сочетанно с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином в/в или комбинацией левоноргестрел + этинилэстрадиол клинически значимое взаимодействие выявлено не было. Взаимодействие с атенололом, индометацином, глибенкламидом или циметидином при совместном применении с комплексом валсартан + сакубитрил не ожидается.

Взаимодействие с изоферментами системы цитохрома Р450. Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментами цитохрома CYP450, невелика, т.к. комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ валсартан + сакубитрил не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Внутрь.

Выраженное снижение АД. У пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении выраженного снижения АД следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения выраженного снижения АД (например гиповолемия). Если, несмотря на эти меры, выраженное снижение АД сохраняется, следует уменьшить дозу или на время отменить комплекс валсартан + сакубитрил. Окончательная отмена обычно не требуется. Вероятность возникновения выраженного снижения АД, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения комплекса валсартан + сакубитрил следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить ОЦК.

Гипотензия. Комплекс валсартан + сакубитрил понижает кровяное давление и может привести к симптоматической гипотензии. Пациенты с активированной РААС, в т.ч. при гиповолемии или нарушении электролитного баланса (например вследствие приема высоких доз диуретиков), подвергаются большему риску. В двойном слепом периоде испытания PARADIGM-HF у 18% пациентов, получавших валсартан + сакубитрил и 12% пациентов, получавших эналаприл, отмечалась гипотензия как побочный эффект (см. «Побочные действия»), о гипотензии как серьезном неблагоприятном событии сообщалось приблизительно у 1,5% пациентов в обеих группах лечения.

Нарушение функции почек. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а комплекс валсартан + сакубитрил в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65%), чем эналаприл (1,28%). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы. При применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия. Как и любой другой препарат, действующий на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; комплекс валсартан + сакубитрил в связи с гиперкалиемией был отменен у 0,26% пациентов, а эналаприл — у 0,35% пациентов. ЛС, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с комплексом валсартан + сакубитрил следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих ЛС. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжелые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отек. На фоне применения комплекса валсартан + сакубитрил отмечались случаи развития ангионевротического отека. При возникновении ангионевротического отека ЛС следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат не следует. В случаях подтвержденного ангионевротического отека, при котором отек распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отек распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например п/к ввести раствор эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов, в анамнезе которых имеется ангионевротический отек, вызванный применением ингибитора АПФ или АРА II, комплекс валсартан + сакубитрил применять не следует.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отека.

Пациенты со стенозом почечной артерии. Как и другие препараты, действующие на РААС, комплекс валсартан + сакубитрил может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии ЛС следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Отсутствуют данные о влиянии на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.

Данных о передозировке у человека недостаточно. Однократное применение комплекса валсартан + сакубитрил в дозе 1200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение АД, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ.

При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения выраженного снижения АД в качестве терапии необходимо в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида, пациента следует уложить, приподняв ноги, на необходимый для терапии период времени, принять активные меры по поддержанию деятельности ССС, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи.

Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Имеются ограниченные данные о передозировке у человека. У здоровых добровольцев были изучены и хорошо переносились однократная доза 583 мг сакубитрила + 617 мг валсартана и многократные дозы (437 + 463 мг) (14 дней).

Симптомы: наиболее вероятна гипотензия вследствие антигипертензивного эффекта комплекса сакубитрил + валсартан.

Лечение: симптоматическое. Маловероятно выведение с помощью гемодиализа из-за высокого связывания с белками.