Алексан® (Alexan®)

во флаконе стеклянном 5 мл; в пачке картонной 1 флакон.

во флаконе стеклянном 10 или 20 мл; в пачке картонной 1 флакон.

Прозрачный бесцветный раствор.

Возможное развитие резистентности к цитарабину связано с ингибированием мембранного транспорта, дефицитом фосфорилирующих ферментов, повышенной активностью инактивирующих ферментов, сниженным сродством ДНК-полимеразы или повышенным пулом деокси-ЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных высоких внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

острый нелимфобластный и лимфобластный лейкоз (индукция ремиссии и в качестве поддерживающей терапии);

профилактика и лечение нейролейкоза (интратекальное введение при монотерапии и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами);

неходжкинские лимфомы (лечение);

бластный криз при хроническом миелолейкозе (лечение).

Высокодозная цитарабиновая терапия:

рефрактерные к терапии неходжкинские лимфомы;

рефрактерный к терапии острый нелимфобластный и лимфобластный лейкоз, в т.ч. варианты с неблагоприятным прогнозом;

рецидив острого лейкоза;

вторичный лейкоз после предшествующей химио- и/или лучевой терапии;

манифестный лейкоз после трансформации прелейкоза;

острый нелимфобластный лейкоз у пациентов в возрасте моложе 60 лет (для консолидации ремиссии);

бластный криз при хроническом миелолейкозе.

Схема и метод применения препарата Алексан варьируют при использовании разных режимов химиотерапии. Перед назначением препарата следует обратиться к специальной литературе. Алексан можно вводить в/в струйно или капельно, п/к, в/м (обычно применяется только при проведении терапии, направленной на поддержание ремиссии), а также интратекально. Средняя суточная доза - 100-200 мг/м2 поверхности тела, для пациентов пожилого возраста или с пониженными резервами кроветворения - 50-70 мг/м2 поверхности тела.

Для индукции ремиссии при острых лейкозах в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами назначают по 100 мг/м2 поверхности тела/сут в виде непрерывной в/в инфузии в течение 7 дней или 100 мг/м2 поверхности тела в/в каждые 12 ч 7 дней подряд. Всего проводят 4-7 лечебных курса. Интервалы между курсами - не менее 14 дней.

При высокодозной терапии для лечения лейкозов с плохим прогнозом, а также рефрактерных лейкозов и рецидивов Алексан назначают в дозе 2-3 г/м2 поверхности тела в виде в/в инфузии продолжительностью 1-3 ч с 12-часовым интервалом в течение 2-6 дней в виде монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

При интратекальном введении при остром лейкозе доза Алексана составляет 5-75 мг/м2поверхности тела. Частота введения может колебаться от 1 раза/сут в течение 4 дней до 1 раза в 4 дня. Наиболее часто Алексан назначают по 30 мг/м2 поверхности тела каждые 4 дня до нормализации показателей, далее следует еще одно дополнительное введение. Однако дозы и интервалы между введениями зависят от клинической ситуации. В связи с тем, что дозы и режим введения Алексана зависят от специально разработанных схем полихимиотерапии, в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе.

При почечной и печеночной недостаточности нет необходимости снижать дозу препарата в случае применения Алексана в обычных дозах. Если проводится высокодозная терапия, то при выборе дозы следует принимать во внимание повышенный риск осложнений со стороны ЦНС.

Правила приготовления раствора для инфузий

Алексан в необходимой дозе разбавляют в 0.9% растворе натрия хлорида или в 5% растворе декстрозы.

Концентрация цитарабина не должна превышать 100 мг/мл.

Для проведения перфузии Алексан можно использовать в неразбавленном виде.

При интратекальном, люмбальном и интравентрикулярном введении можно использовать оригинальный раствор. Сначала следует произвести отбор 5-8 мл спинномозговой жидкости, смешать ее с раствором Алексана в шприце, а затем осуществить медленное обратное введение полученного раствора. Использование данного пути введения не сопряжено с риском системного токсического действия.

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— повышенная чувствительность к цитарабину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной и/или почечной недостаточности (в связи с повышенным риском развития нейротоксичности, особенно при проведении высокодозной терапии), при лекарственно-индуцированном угнетении кроветворения, инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, острых инфекционных заболеваниях вирусной (в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий герпес), грибковой или бактериальной этиологии (риск развития тяжелых осложнений и генерализации процесса), заболеваниях, при которых существует повышенный риск развития гиперурикемии (подагра или уратный нефролитиаз).

Противопоказано.

Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с осторожностью и, возможно, в сниженной дозе.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности (в связи с повышенным риском развития нейротоксичности, особенно при проведении высокодозной терапии).

Пациентам с нарушениями функции почек препарат следует назначать с осторожностью и, возможно, в сниженной дозе.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности (в связи с повышенным риском развития нейротоксичности, особенно при проведении высокодозной терапии).

Средняя суточная доза для пациентов пожилого возраста - 50-70 мг/м2 поверхности тела.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мегалобластоз, ретикулоцитопения. Снижение числа лейкоцитов носит двухфазный характер, при этом первое максимальное снижение достигается к 7–9 дню. Затем следует кратковременный подъем с максимумом на 12 день. При повторном и более глубоком снижении минимальное количество лейкоцитов отмечается на 15–24 день. В последующие 10 дней наблюдается быстрый его подъем. Снижение количества тромбоцитов становится заметным к 5 дню, минимум отмечается между 12–15 днем. В последующие 10 дней отмечается быстрое восстановление до исходного уровня. Степень тяжести этих реакций зависит от дозы и схемы введения.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, потеря аппетита, боли в животе, диарея, воспаление или изъязвление слизистой оболочки ЖКТ (полости рта, прямой кишки, реже — пищевода). Тошнота и рвота наиболее часто возникают вслед за быстрым в/в введением. При применении высоких доз (2–3 г/м²) изъязвления ЖКТ могут носить тяжелый характер, возможно развитие некротического колита, некрозов тонкой кишки, кистозного пневматоза кишечника, приводящего к перитониту.

Со стороны печени и поджелудочной железы: нарушение функции печени, желтуха. При высокодозной терапии — нарушение функции печени с гипербилирубинемией, сепсис и абсцесс печени. В отдельных случаях при комбинации высоких доз цитарабина с другими препаратами — тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари), панкреатит.

Со стороны нервной системы: неврит, нейротоксичность, головная боль, головокружение. Нарушения со стороны ЦНС отмечаются в основном при проведении высокодозной терапии. При этом преимущественно выявляются расстройства функции головного мозга и мозжечка (нистагм, дизартрия, атаксия, спутанность сознания), включая изменения личности, сонливость, кому, которые обычно носят обратимый характер. Сообщалось о случаях периферической моторной и сенсорной нейропатии и позднего прогрессирующего восходящего паралича. В отдельных случаях после интратекального введения препарата отмечались тошнота, рвота, головокружение и лихорадка. Эти жалобы также могут быть обусловлены люмбальной пункцией. Возможна также кумулятивная нейротоксичность, особенно при коротких интервалах между введением доз. После интратекального введения цитарабина также описаны отдельные случаи некротизирующей лейкоэнцефалопатии, параплегии и слепоты.

Со стороны опорно-двигательной системы: при применении в высоких дозах — миалгии и/или артралгии в области шеи и нижних конечностей. Описан также случай рабдомиолиза.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит (фотофобия, жжение в глазах, выраженное слезотечение), кератит. При высокодозной терапии возможны обратимые язвенный кератит и геморрагический конъюнктивит, расстройства зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем: транзиторная аритмия, кардиомиопатия (в т.ч. фатальная, при использовании высоких доз цитарабина в комбинации с циклофосфамидом), перикардит, боль в горле, одышка, пневмония, диффузный интерстициальный пневмонит (средние дозы — 1 г/м²), прогрессирующий респираторный дистресс-синдром, приводящий к отеку легких и кардиомегалии с возможным смертельным исходом (высокие дозы цитарабина).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, задержка мочи, гиперурикемия или уратная нефропатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: зуд, сыпь (пятнисто-папулезная и уртикарная), появление пигментных пятен на коже, изъязвление кожи, алопеция. Имеются редкие сообщения о тяжелой кожной сыпи, приводящей к десквамации.

Местные реакции: воспаление подкожной жировой клетчатки в месте инъекции.

Инфекционные осложнения: вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные инфекции (включая вызванные сапрофитными микроорганизмами) любой локализации, в т.ч. сепсис, обычно легкой или средней степени тяжести, но могут быть тяжелыми и иногда фатальными (их развитие обусловлено снижением иммунитета).

Цитарабиновый синдром: лихорадка, боли в мышцах, боли в костях, иногда боли в области грудной клетки, пятнисто-папулезная сыпь, конъюнктивит, недомогание. Эти симптомы обычно появляются через 6–12 ч после введения препарата. Установлено, что глюкокортикоиды эффективны для лечения или профилактики развития данного синдрома.

Прочие: лихорадка, тромбофлебит, аллергические реакции (в т.ч. анафилаксия, крапивница, отек), отдельные случаи развития синдрома неадекватной выработки АДГ.

Не следует смешивать в одном шприце или капельнице с другими препаратами: фармацевтически несовместим с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5-фторурацилом, оксациллином, бензилпенициллином, метилпреднизолоном.

Совместное применение с другими противоопухолевыми миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией усиливает цитотоксическую, а также иммунодепрессивную активность этих препаратов.

При назначении полихимиотерапии с включением цитарабина было отмечено обратимое уменьшение равновесной плазменной концентрации дигоксина (за счет снижения всасывания в результате токсического воздействия на слизистую кишечника), а также уменьшение почечной экскреции гликозида. Альтернативой для таких больных может считаться применение дигитоксина, равновесная плазменная концентрация которого не меняется.

Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином выявили существование антагонизма, вследствие которого возможно снижение чувствительности штаммов Klebsiella pneumoniae к гентамицину.

При одновременном применении возможно снижение эффективности фторцитозина.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин, такролимус) повышают риск развития инфекционных осложнений.

Убитые вирусные вакцины: вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно снижение образования антител.

Живые вирусные вакцины: вследствие подавления нормальных механизмов защиты цитарабином возможно потенцирование репликации вируса, усиление побочных эффектов, снижение образования антител.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Препарат отпускают по рецепту.

Относится к группе антиметаболитов пиримидинового обмена и является S-фазоспецифичным препаратом. Тормозит синтез ДНК в клетке. В результате фосфорилирования в Ара-ЦТФ, который конкурентно ингибирует ДНК-полимеразу, препарат приобретает антилейкемическую активность. Кроме того, имеются данные, что синтез ДНК ингибируется за счет встраивания цитарабина в ДНК и РНК.

Известно несколько механизмов развития резистентности к цитарабину: ингибирование мембранного транспорта, дефицит фосфорилирующих ферментов, повышенная активность инактивирующих ферментов, сниженное сродство ДНК-полимеразы или повышенная концентрация дезокси-ЦТФ. Цитотоксическое действие достигается при создании постоянных внутриклеточных концентраций Ара-ЦТФ.

После в/в введения под действием цитидиндезаминазы в печени и в других тканях быстро и почти полностью превращается в неактивный метаболит арабинозилурацил (Ара-У). Т_1/2 в начальной фазе составляет 10 мин, в конечной — примерно 1–3 ч. Поскольку активность дезаминазы в ЦНС минимальна, выведение цитарабина из спинно-мозговой жидкости происходит медленно, при этом Т_1/2 составляет 2–11 ч. При непрерывных в/в инфузиях цитарабина в обычных дозах (100–200 мг/м²) достигаются концентрации, равные 0,04–0,6 мкмоль/л. При п/к введении T_max в плазме — 20–60 мин, затем происходит двухфазное снижение концентрации. Незначительная часть цитарабина подвергается внутриклеточному фосфорилированию под действием киназ, в результате чего образуется активный метаболит арабинозилцитидинтрифосфат (Ара-ЦТФ). Связь с белками плазмы — 15%.

Цитарабин проникает через ГЭБ. После непрерывной инфузии в спинно-мозговой жидкости достигается уровень, равный 10–40% концентрации в плазме. После введения обычных или высоких доз только 4–10% от их количества выводится почками в неизмененном виде. В первые 24 ч 71–96% введенного препарата обнаруживается в моче в форме Ара-У.

Симптомы: при хронической передозировке возможны массивные кровотечения вследствие тяжелой супрессии костного мозга, развитие опасных для жизни инфекций, проявление нейротоксичности.

Лечение: поскольку эффективных антидотов нет, проводят вспомогательные мероприятия (гемотрансфузия, антибиотикотерапия). В случае тяжелой передозировки, произошедшей во время интратекального введения, следует произвести повторную люмбальную пункцию для обеспечения быстрого дренажа спинно-мозговой жидкости. Возможно нейрохирургическое вмешательство с вентрикулолюмбальной перфузией.

Цитарабин может выводиться при гемодиализе, но информация о эффективности последнего при передозировке цитарабина отсутствует.

Данные о влиянии терапии Алексаном на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами отсутствуют, однако, поскольку во время проведения терапии Алексаном могут возникнуть тошнота и рвота, это может косвенно отразиться на способности к управлению автомобилем и работе с механизмами. Поэтому следует внимательно относиться к индивидуальному действию препарата в указанных выше ситуациях.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, Алексан не следует вводить непосредственно до и во время его проведения (цитарабин выводится из организма при гемодиализе).

При работе с препаратом и его использовании следует соблюдать рекомендации, разработанные по порядку безопасного обращения с цитостатиками.

Индукционная и консолидирующая терапия с назначением препарата при острых лейкозах должна проводиться только в условиях стационара, под контролем опытных онкологов и при обеспечении тщательного наблюдения. Необходимо регулярно контролировать картину периферической крови (при индукционной терапии ежедневно), функцию костного мозга, печени и почек, а также уровень мочевой кислоты в сыворотке. При снижении тромбоцитов ниже 50000 или полиморфно-ядерных гранулоцитов ниже 1000/мм³, следует приостановить или модифицировать терапию. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать падать после отмены препарата и достигать минимального уровня через 12–24 дня. При наличии показаний можно возобновить терапию при появлении четких признаков восстановления кроветворения по результатам исследования костного мозга.

При проведении высокодозной и интратекальной терапии нельзя использовать растворы, содержащие бензиловый спирт.

Терапия высокими дозами должна сопровождаться постоянным контролем функции ЦНС и легких.

При проведении высокодозной терапии у пациентов с нарушенными функциями печени или почек может возрастать вероятность проявления токсичности со стороны ЦНС. Пациентам с нарушением указанных функций препарат следует применять с осторожностью и, возможно, в сниженной дозе.

Больные, получающие высокие дозы Алексана, должны наблюдаться по поводу возможности развития нейропатии, поскольку для предотвращения необратимых неврологических нарушений, может потребоваться изменение доз и режима терапии. При появлении симптомов токсического влияния на ЦНС следует произвести специальную оценку рисков; такие же действия необходимы и при появлении первых симптомов аллергии.

Как и другие противоопухолевые препараты, Алексан может приводить к развитию гиперурикемии вследствие быстрого распада опухолевых клеток. Рекомендуется проводить профилактику гиперурикемии у пациентов с высоким содержанием бластных клеток или с большими опухолевыми массами (например при неходжкинских лимфомах).

Вакцинация пациентов, которым проводится терапия Алексаном, должна проводиться крайне осторожно, после тщательной оценки гематологического статуса и с согласия врача, проводящего терапию цитарабином. Интервал между окончанием иммуносупрессивной терапии и вакцинацией зависит от вида иммунодепрессанта, основного заболевания и других факторов и варьирует от 3 мес до 1 года.

Не следует допускать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками, особенно необходимо беречь глаза.

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение 6 мес после него следует применять надежные методы контрацепции.