Алеценза® (Alecenza)

Состав оболочки капсулы: каррагинан - 0.25 мг, калия хлорид - 0.42 мг, титана диоксид (Е171) - 4.2 мг, воск карнаубский 0.1010, крахмал кукурузный 0.1010, гипромеллоза - 61.63 мг;
Состав чернил для нанесения надписи на капсуле: краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172), алюминиевый лак FDC Blue No.2 (Е132), воск карнаубский, шеллак белый, глицерил моноолеат, 1-бутанол, спирт этиловый безводный.

8 шт. - упаковки ячейковые контурные (7) - пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде голограммы (промежуточная упаковка) (4) - пачки картонные с контролем первого вскрытия в виде перфорации (потребительская упаковка).

Твердые капсулы, размер 1, корпус и крышечка капсулы от белого до желтовато-белого цвета.

На корпусе капсулы нанесена надпись «150 mg» черного цвета. На крышечке капсулы нанесена надпись «ALE» черного цвета.

Механизм действия

Алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназ ALK (anaplastic lymphoma kinase) и RET (REarranged duringTransfection). В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT(фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.

В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в т.ч. с мутациями, обусловливающими резистентность к кризотинибу.

Основной метаболит алектиниба - М4 - в условиях in vitro показал эффективность и активность, сопоставимую с алектинибом.

Согласно данным доклинических исследований алектиниб не является субстратом Р-гликопротеина или BCRP (белка устойчивости рака молочной железы), выполняющих функцию белков-переносчиков в ГЭБ, и, таким образом, обладает способностью проникать в ЦНС и задерживаться в ней.

Алектиниб индуцирует регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантатов опухоли у мышей, в т.ч. демонстрирует противоопухолевую активность в мозге и увеличивает выживаемость на моделях внутричерепных опухолей у животных.

Монотерапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный):

в первой линии терапии;

при прогрессировании заболевания на фоне терапии кризотинибом или при ее непереносимости.

— повышенная чувствительность к алектинибу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе;

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались).

С осторожностью: нарушение функции почек тяжелой степени тяжести; редкая наследственная непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбация.

Контрацепция. Пациентки или половые партнерши пациентов, обладающие детородным потенциалом, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Алеценза® и в течение не менее 3 мес после приема последней дозы препарата.

Беременность. Женщинам детородного потенциала необходимо избегать беременности при приеме препарата Алеценза®. Клинические исследования препарата Алеценза® у беременных женщин не проводились. В силу своего механизма действия препарат Алеценза® может оказывать повреждающее воздействие на плод.

Доклинические данные. В исследованиях на животных алектиниб вызывал развитие эмбриофетальной токсичности.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли препарат Алеценза® с грудным молоком. Исследований по оценке влияния препарата Алеценза® на выработку грудного молока или наличию препарата Алеценза® в грудном молоке не проводилось. Поскольку большинство препаратов проникает в грудное молоко и риск для грудных детей не может быть исключен, пациенткам следует воздержаться от грудного вскармливания на фоне приема препарата Алеценза®.

Пациентам с исходным нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется.

У пациентов с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по шкале Чайлд-Пью) суточная доза составляет 900 мг.

С осторожностью следует назначать при нарушении функции почек тяжелой степени тяжести.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались).

Коррекции дозы у пациентов пожилого/старческого возраста (≥65 лет) не требуется.

Безопасность препарата Алеценза® оценивали в клинических исследованиях (КИ) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, при применении в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза в сутки; медиана экспозиции составила 11 мес (0–35 мес). Безопасность препарата Алеценза® также оценивали в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение, при применении в рекомендованной дозе 600 мг 2 раза в сутки; медиана экспозиции составила 17,9 мес.

Наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями были запор (36%), отеки (34%, включая периферический, генерализованный, отек век и периорбитальный отек); миалгия (31%, включая миалгию и скелетно-мышечную боль), тошнота (22%), повышение концентрации билирубина (21%, включая повышение концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемию и повышение концентрации конъюгированного билирубина), анемия (20%, включая анемию и снижение уровня Hb) и сыпь (20%, включая сыпь, макуло-папулезную сыпь, акнеиформный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и макулярную сыпь).

Ниже представлен перечень нежелательных реакций, отмечавшихся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия¹.

Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий)^{#, 2}.

Со стороны органа зрения: очень часто — расстройства зрения³.

Со стороны сердца: очень часто — брадикардия⁴.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ИБЛ/пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — запор, тошнота, диарея, рвота; часто — стоматит^{#, 5}.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение концентрации билирубина⁶, повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ; нечасто — лекарственно-индуцированное поражение печени⁷.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь⁸, реакция фоточувствительности.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгия⁹, повышение активности КФК в крови.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — повышение концентрации креатинина в крови*, острая почечная недостаточность*^{, #}.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — отеки¹⁰.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение массы тела^#.

*Включая одно явление с летальным исходом.

^#Явление, отмечено в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

¹Включая случаи анемии и снижения уровня Hb.

²Включая случаи дисгевзии и гипогевзии (снижение вкусовых восприятий).

³Включая случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающих помутнений в стекловидном теле, снижения остроты зрения, астенопии и диплопии.

⁴Включая случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

⁵Включая случаи стоматита и язвенного стоматита.

⁶Включая случаи повышения концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемии, повышения концентрации конъюгированного билирубина.

⁷Включая одного пациента с лекарственно-индуцированным поражением печени (термин MedDRA) и одного пациента с повышением активности АСТ и АЛТ 4-й степени и задокументированным лекарственно-индуцированным поражением печени, подтвержденным биопсией.

⁸Включая случаи сыпи, макуло-папулезной сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи и макулярной сыпи.

⁹Включая случаи миалгии и скелетно-мышечной боли.

¹⁰Включая случаи отека, отека век и периферического, генерализованного, периорбитального отека.

Описание отдельных нежелательных реакций

Профиль безопасности препарата Алеценза® в целом был сходным в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение.

ИБЛ/пневмонит

При применении препарата Алеценза® отмечались тяжелые случаи ИБЛ/пневмонита. В КИ у 0,4% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, развивалась ИБЛ 3-й степени тяжести, что привело к прекращению терапии препаратом Алеценза®. Явлений ИБЛ с летальным исходом ни в одном КИ отмечено не было.

Гепатотоксичность

Повышение активности АСТ/АЛT 3–4 степени тяжести отмечалось в КИ у двух пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом; при этом было задокументировано лекарственно-индуцированное поражение печени, подтвержденное биопсией.

Повышение активности АСТ и АЛТ отмечалось у 16 и 14% пациентов в КИ соответственно. Большинство явлений были 1-й и 2-й степеней тяжести; явления ≥3-й степени тяжести наблюдались у 2,8 и 3,2% пациентов соответственно. Данные явления обычно развивались в течение первых 3 мес терапии, были, как правило, преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 1,2 и 3,2% пациентов соответственно) или снижения дозы препарата Алеценза® (у 1,6 и 0,8% соответственно). Повышение активности АСТ и АЛТ приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза® у 1,2 и 1,6% пациентов соответственно.

Повышение концентрации ОБ отмечалось в КИ у 17% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Большинство явлений были 1-й и 2-й степеней тяжести; явления 3-й степени тяжести наблюдались у 3,2% пациентов. Данные явления обычно отмечались в течение первых 3 мес терапии, были преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 4,7% пациентов) или снижения дозы препарата Алеценза® (у 2,8% пациентов). Повышение концентрации билирубина приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза® у 1,6% пациентов.

Одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3 × ВГН и повышение концентрации ОБ ≥2 × ВГН при нормальной активности ЩФ отмечалось у одного пациента в КИ препарата Алеценза®.

Брадикардия

Случаи брадикардии отмечались в КИ у 7,9% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Все явления были 1-й или 2-й степени тяжести. У 20% пациентов после приема препарата Алеценза® ЧСС составляла <50 уд./мин.

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК

Сообщения о миалгии, включавшие миалгию (25%) и скелетно-мышечную боль (7,5%), регистрировались в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, с общей частотой 31%. Большинство явлений были 1-й или 2-й степени тяжести, у 1,2% пациентов наблюдались явления 3-й степени тяжести. Только 0,8% пациентов потребовалась коррекция дозы в связи с данными явлениями.

Повышение активности КФК отмечалось в КИ у 46% пациентов с доступными лабораторными данными. Частота повышения активности КФК 3-й степени тяжести составила 5%; при этом медиана времени до возникновения явления составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27,5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Коррекция дозы препарата Алеценза® потребовалась у 4% пациентов с повышением активности КФК.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

У пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение, на фоне терапии препаратом Алеценза® наблюдались отклонения со стороны лабораторных показателей, представленные в таблице 3.

Таблица 3

Примечание: лабораторные отклонения определялись с учетом нормальных значений по классификации NCI CTCAE (Национального института рака, National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events).

*Частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

**Только пациенты с повышением концентрации креатинина на основании определения ВГН по классификации нежелательных явлений NCI СТСAE.

^#Частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

°Отклонений лабораторных показателей 5-й степени тяжести не наблюдалось.

Пострегистрационный опыт применения

При пострегистрационном применении препарата Алеценза® отмечалось повышение активности ЩФ; при этом в КИ данное явление наблюдалось у 7,5% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

Влияние алектиниба на сопутствующие лекарственные препараты

Субстраты изоферментов цитохрома P450

В условиях in vitro ни алектиниб, ни его основной активный метаболит — М4 — не оказывали ингибирующего действия на изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб и M4 оказывают слабое, зависящее от времени, ингибирующее действие на CYP3A4. Кроме того, алектиниб является слабым индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2B6 в клинических концентрациях in vitro.

Согласно результатам исследования межлекарственного взаимодействия у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, многократное применение алектиниба не оказывает влияния на экспозицию мидазолама, который является чувствительным субстратом CYP3A. Таким образом, при одновременном применении с субстратами CYP3A коррекции дозы не требуется.

Несмотря на то что исследования в условиях in vitro показывают, что алектиниб является ингибитором изофермента CYP2C8, данные фармакокинетического моделирования, учитывающего физиологические процессы организма человека, свидетельствуют о том, что алектиниб в клинически значимых концентрациях не будет увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP2C8.

Субстраты P-gp и BCRP

В условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами P-gp и BCRP. Таким образом, алектиниб и М4 могут способствовать увеличению плазменных концентраций субстратов Р-gp или BCRP при их одновременном применении (не ожидается, что увеличение экспозиции будет более чем двукратным). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов, которые одновременно принимают алектиниб и субстраты Р-gp или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатран, метотрексат).

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на алектиниб

Согласно данным, полученным in vitro, изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм алектиниба и М4, при этом предполагается, что посредством CYP3A осуществляется 40–50% общего печеночного метаболизма. М4 и алектиниб обладают сходной эффективностью и активностью в отношении ALK в условиях in vitro.

Индукторы изофермента CYP3A

При многократном пероральном применении рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A) в дозе 600 мг 1 раз в сутки одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 600 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без рифампицина: C_max — 0,96 (0,88–1,05), AUC_inf — 0,82 (0,74–0,9). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза® с индукторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы изофермента CYP3A

При многократном пероральном применении позаконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе 400 мг 2 раза в сутки одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 300 мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без позаконазола: C_max — 0,93 (0,81–1,08), AUC_inf — 1,36 (1,24–1,49). Таким образом, при одновременном приеме препарата Алеценза® с ингибиторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Лекарственные препараты, повышающие рН желудка

Несмотря на то что растворимость алектиниба в воде в условиях in vitro зависит от рН, специальное клиническое исследование межлекарственного взаимодействия показало, что применение эзомепразола (ингибитора протонного насоса) в дозе 40 мг 1 раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на общую экспозицию алектиниба и М4. Таким образом, при одновременном применении препарата Алеценза® с ингибиторами протонного насоса или другими препаратами, повышающими рН желудка (например, антагонистами Н₂-рецепторов или антацидами), коррекции дозы не требуется.

Влияние белков-переносчиков на распределение алектиниба

Алектиниб не является субстратом P-gp in vitro. Ни алектиниб, ни М4 не являются субстратами для BCRP или OATP 1B1/B3. При этом М4 является субстратом Р-gp. Алектиниб ингибирует Р-gp, таким образом, не ожидается, что одновременное применение ингибиторов Р-gp будет оказывать значимое влияние на экспозицию М4.

Внутрь. Капсулы препарата Алеценза® следует принимать одновременно с приемом пищи и проглатывать целиком. Открывать или растворять капсулы нельзя.

Перед применением препарата Алеценза® в первой линии терапии НМРЛ необходимо установить наличие опухолевой экспрессии ALK. Для выявления пациентов с ALK-положительным НМРЛ необходимо использовать валидированный метод определения ALK.

Рекомендуемая доза препарата Алеценза® составляет 600 мг (4 капс. по 150 мг) 2 раза в сутки (суточная доза составляет 1200 мг).

Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза® в начальной дозе 450 мг 2 раза в сутки (суточная доза составляет 900 мг).

Продолжительность лечения. Лечение препаратом Алеценза® рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

Задержка приема или пропуск дозы. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее, при условии, что интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей запланированной дозы составляет не менее 6 ч. Несмотря на возникновение рвоты после приема препарата Алеценза®, следующую дозу необходимо принять в запланированное время.

Коррекция дозы. Для контроля нежелательных явлений может потребоваться временное прерывание лечения, уменьшение дозы или полное прекращение применения препарата Алеценза®. Дозу препарата необходимо уменьшать пошагово, на 150 мг 2 раза в сутки, в зависимости от переносимости. Если применение препарата в дозе 300 мг 2 раза в сутки невозможно из-за непереносимости, терапию препаратом Алеценза® следует полностью прекратить.

В таблице 1 ниже приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата Алеценза®.

Таблица 1

Схема снижения дозы

Таблица 2

Коррекция дозы при развитии отдельных нежелательных реакций

^аЧСС <60 уд./мин.

Дозирование в особых случаях

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Алеценза® у детей и подростков (<18 лет) не изучены.

Пациенты пожилого/старческого возраста. Коррекции дозы препарата Алеценза® у пациентов ≥65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы препарата Алеценза® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата Алеценза® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучено, однако поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени, коррекции дозы у таких пациентов не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с исходным нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) должны получать препарат Алеценза® в начальной дозе 450 мг 2 раза в сутки (суточная доза составляет 900 мг). Рекомендуется соответствующее наблюдение (контроль за показателями функции печени) для всех пациентов с нарушением функции печени.

В защищенном от света и влаги месте, при температуре не выше 30 °C (в оригинальной упаковке).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Капсулы, 150 мг. По 8 капс. в контурной ячейковой упаковке (блистере) из композиционного материала (полиамид/алюминий/ПВХ) и фольги алюминиевой композиционной (алюминий/сополимер винилхлорида/винилацетата полибутилметакрилат). По 7 контурных ячейковых упаковок (блистеров) помещают в картонную пачку (промежуточная упаковка), на которую с целью контроля первого вскрытия наклеивают голограммы. По 4 промежуточных упаковки помещают в картонную пачку (потребительская упаковка) с контролем первого вскрытия (в виде перфорации).

Экселла ГмбХ и Ко. КГ, Германия/Excella GmbH & Co. KG, Nurnberger Strasse 12, 90537 Feucht, Germany.

Фасовщик (первичная упаковка): Делфарм Милано С.р.Л., Италия/Delpharm Milano S.r.l., Via Carnevale 1, 20090 Segrate, Milano, Italy.

Упаковщик (вторичная/потребительская упаковка): Делфарм Милано С.р.Л., Италия/Delpharm Milano S.r.l., Via Carnevale 1, 20090 Segrate, Milano, Italy.

Выпускающий контроль качества:

1. Делфарм Милано С.р.Л., Италия/Delpharm Milano S.r.l., Via Carnevale 1, 20090 Segrate, Milano, Italy.

2. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd, Viaduktstrasse 33, 4051 Basel, Switzerland.

Владелец регистрационного удостоверения: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.

Претензии потребителей направлять в компанию ЗАО «Рош-Москва» по адресу: 107031, Россия, Москва, Трубная пл., 2.

Тел.: (495) 229-29-99; факс: (495) 229-79-99.

Или через форму обратной связи на сайте: www.roche.ru.

По рецепту.

Механизм действия. Алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназ ALK (anaplastic lymphoma kinase; киназа анапластической лимфомы) и RET (REarranged during Transfection). В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT 3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT (фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.

В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в т.ч. с мутациями, обуславливающими резистентность к кризотинибу.

Основной метаболит алектиниба — М4 — в условиях in vitro показал эффективность и активность, сопоставимую с алектинибом.

Согласно данным доклинических исследований, алектиниб не является субстратом Р-gp или BCRP, выполняющих функцию белков-переносчиков в ГЭБ, и таким образом обладает способностью проникать в ЦНС и задерживаться в ней.

Алектиниб индуцирует регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантатов опухоли у мышей, в т.ч. демонстрирует противоопухолевую активность в мозге, и увеличивает выживаемость на моделях внутричерепных опухолей у животных.

Фармакокинетические показатели алектиниба и М4 оценивали у пациентов с ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и здоровых добровольцев. Средние геометрические (коэффициент вариации, %) показатели C_max, C_min и AUC_0–12 в равновесном состоянии для алектиниба составляли ~665 нг/мл (44,3%), 572 нг/мл (47,8%) и 7430 нг·ч/мл (45,7%) соответственно. Средние геометрические показатели C_max, C_min и AUC_0–12 в равновесном состоянии для М4 составляли ~246 нг/мл (45,4%), 222 нг/мл (46,6%) и 2810 нг·ч/мл (45,9%) соответственно.

Всасывание. После перорального приема алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600 мг 2 раза в сутки после приема пищи отмечалось быстрое всасывание препарата. T_max составляло ~ от 4 до 6 ч.

При приеме алектиниба в дозе 600 мг 2 раза в сутки равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остается неизменным, при этом согласно данным популяционного фармакокинетического анализа средний геометрический коэффициент накопления равен 5,6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300 до 900 мг после приема пищи.

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приема пищи составляла 36,9% (33,9–40,3%).

При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600 мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приемом натощак (среднее геометрическое соотношение комбинированных показателей для алектиниба и М4: C_max — 3,31 (2,79–3,93), AUC_inf — 3,11 (2,73–3,55).

Распределение. Алектиниб и M4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. В условиях in vitro среднее соотношение концентраций в крови и плазме человека составляет 2,64 и 2,5 для алектиниба и М4 соответственно (при клинически значимых концентрациях).

Средний геометрический V_ss алектиниба после в/в введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях.

Метаболизм. Исследования метаболизма в условиях in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP, который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40–50% метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76% от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии — 0,399.

Выведение. У здоровых добровольцев после однократного перорального применения ¹⁴С-меченого алектиниба бóльшая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97,8%, диапазон 95,6–100%), минимальная — в моче (средняя степень извлечения 0,46%, диапазон 0,3–0,6%). Доля неизмененного алектиниба в кале составляла 84% от введенной дозы, а доля М4 составила 5,8%.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, CL/F алектиниба составлял 81,9 л/ч, М4 — 217 л/ч. Индивидуальный расчетный средний геометрический T_1/2 алектиниба составлял 32,5 ч, M4 — 30,7 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста. Исследования фармакокинетики алектиниба у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводились.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба.

Пациенты с нарушением функции почек. Алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах в неизмененном виде (<0,2% дозы). Данные, полученные у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, показывают, что нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику алектиниба. Специальные исследования фармакокинетики не проводились, данные популяционной фармакокинетики для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют, однако коррекции дозы у таких пациентов не требуется, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени.

Пациенты с нарушением функции печени. Основным путем выведения алектиниба является печеночный метаболизм. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или М4 в плазме крови. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа экспозиции алектиниба и М4 у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (общий билирубин (ОБ) на исходном уровне ≤ВГН и активность АСТ >ВГН или ОБ на исходном уровне >1–1,5 × ВГН и любая активность АСТ на исходном уровне) соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени (ОБ ≤ВГН и активность АСТ ≤ВГН).

После однократного перорального приема алектиниба в дозе 300 мг пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) С_max алектиниба была такой же как и у здоровых добровольцев; AUC_inf у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) была в 2,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а С_max и AUC_inf для М4 были на 39 и 34% ниже соответственно. Таким образом, общая комбинированная экспозиция для алектиниба и М4 (AUC_inf) была в 1,8 раза выше у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами.

В ходе изучения применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) в целом не отмечалось отклонений в показателях билирубина, альбумина или ПВ, что указывает на их возможное неполное соответствие пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести со сниженной метаболической способностью.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки.

Лечение: необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и проводить поддерживающую терапию. Специфического антидота, который можно было бы использовать при передозировке препарата Алеценза®, нет.

ИБЛ/пневмонит

В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечались случаи ИБЛ/пневмонита. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития легочных симптомов пневмонита.

Cледует незамедлительно прервать лечение препаратом Алеценза® у пациентов с диагностированным ИБЛ/пневмонитом и полностью прекратить терапию препаратом Алеценза®, если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечалось повышение активности АЛТ и АСТ >5 × ВГН, а также повышение концентрации билирубина >3 × ВГН. Большинство явлений возникало в ходе первых 3 мес терапии.

У трех пациентов с повышением активности АСТ/АЛT 3–4-й степени тяжести наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени. У одного пациента зарегистрировано одновременное повышение активности АЛТ или АСТ ≥3 × ВГН и повышение концентрации ОБ ≥2 × ВГН при нормальной активности ЩФ.

Следует проводить мониторинг показателей функции печении, в т.ч. АЛТ, АСТ и ОБ, на исходном уровне и затем каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения. Далее необходимо продолжать периодический мониторинг, поскольку отклонения могут возникать и после 3 мес лечения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина, необходим более частый мониторинг. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции, следует или приостановить лечение с последующим возобновлением приема препарата в сниженной дозе, или полностью прекратить терапию препаратом Алеценза® (см. таблицу 2).

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК

В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечались миалгия или скелетно-мышечная боль, в т.ч. 3-й степени тяжести.

В клинических исследованиях препарата Алеценза® отмечалось повышение активности КФК, в т.ч. 3-й степени тяжести. Медиана времени до возникновения явлений 3-й степени тяжести составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27,5 дня у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях мышечной боли, болезненности или слабости неясной этиологии. Необходимо оценивать активность КФК каждые 2 нед в первый месяц терапии и в соответствии с клиническими показаниями у тех пациентов, которые сообщают о симптомах.

В зависимости от степени тяжести повышения активности КФК, следует приостановить лечение препаратом Алеценза® с последующим возобновлением приема препарата в прежней дозе или снизить дозу (см. таблицу 2).

Брадикардия

При применении препарата Алеценза® возможно возникновение симптоматической брадикардии.

Необходим мониторинг ЧСС и АД в соответствии с клиническими показаниями. В случае возникновения бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется.

При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих состояний следует оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Дозу препарата Алеценза® корректируют (см. таблицу 2).

Фоточувствительность

При применении препарата Алеценза® развивалась фоточувствительность к воздействию солнечных лучей. Необходимо рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце во время приема препарата Алеценза® и в течение не менее 7 дней после прекращения терапии. Также следует использовать солнцезащитные средства и бальзам для губ с защитой от УФ-лучей широкого спектра (от воздействия УФ-диапазона А/УФ- излучения диапазона В) с SPF ≥50 для защиты от возможных солнечных ожогов.

Эмбриофетальная токсичность

Применение препарата при беременности может оказывать повреждающее воздействие на плод. У беременных крыс и кроликов применение алектиниба сопровождалось эмбриофетальной токсичностью. Пациентки или половые партнерши пациентов, обладающие детородным потенциалом, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом Алеценза®и в течение не менее 3 мес после приема последней дозы препарата.

Непереносимость лактозы

Препарат Алеценза®содержит лактозу. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Алеценза® у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата Алеценза® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.