Гадобутрол

Гадобутрол — парамагнитное контрастное средство для магнитно-резонансной томографии.

Гадобутрол предназначен исключительно для диагностических целей. Применяется у взрослых и детей любого возраста, включая доношенных новорождённых, для повышения контрастности изображения при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) всего тела, включая:

• усиление контрастности изображения при проведении краниальной и спинальной магнитно-резонансной томографии, включая проведение дифференциального диагноза между интра- и экстрамедуллярными опухолями, выявление границ солидных опухолей в спинномозговом канале и определение распространённости интрамедуллярных опухолей;

• усиление контрастности изображения при проведении МРТ области головы и шеи;

• усиление контрастности изображения при проведении МРТ области грудной клетки;

• усиление контрастности изображения при проведении МРТ молочных желёз;

• усиление контрастности изображения при проведении МРТ абдоминальной области (в том числе поджелудочной железы, печени и селезёнки);

• усиление контрастности изображения при проведении МРТ области малого таза (в том числе простаты, мочевого пузыря и матки);

• усиление контрастности изображения при проведении МРТ забрюшинного пространства (в том числе почек);

• усиление контрастности изображения при проведении МРТ костно-мышечной системы и конечностей;

• усиление контрастности изображения при проведении магнитно-резонансной ангиографии (МРА);

• усиление контрастности изображения при проведении МРТ сердца (в том числе для оценки миокардиальной перфузии в условиях фармакологического стресса и диагностики жизнеспособности ткани — «отсроченное контрастирование»).

Повышенная чувствительность к гадобутролу.

С осторожностью

• Гиперчувствительности к сходным контрастным средствам на основе гадолиния в анамнезе;

• бронхиальная астма в анамнезе;

• аллергические заболевания в анамнезе;

• тяжёлые нарушения функции почек, в том числе острая и хроническая почечная недостаточность с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2;

• тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания;

• низкий порог судорожной активности;

• острая почечная недостаточность любой степени тяжести на фоне гепаторенального синдрома;

• периоперационный период трансплантации печени;

• детский возраст до 1 года.

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гадобутрола при беременности не проведено.

Не следует применять препарат беременным женщинам, если только это не продиктовано очевидной клинической необходимостью.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о безопасности применения гадобутрола в период грудного вскармливания не проведено.

Эксперименты на животных показали, что гадобутрол в минимальных количествах (менее 0,1 % введённой дозы) попадает в грудное молоко, абсорбция через желудочно-кишечный тракт незначительна (около 5 % от дозы при приёме внутрь выводится почками).

Рекомендовано воздержание от грудного вскармливания в течение 24 часов после введения.

Со стороны нервной системы

Нечасто — головная боль, головокружение, дисгевзия, парестезия; редко — паросмия, потеря сознания, судороги.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто — тошнота; редко — рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — расширение сосудов; редко — артериальная гипотензия, остановка сердца, тахикардия, коллапс, приливы.

Со стороны дыхательной системы

Редко — одышка, остановка дыхания, бронхоспазм, цианоз, орофарингеальный отек, кашель, заложенность носа, отёк гортани.

Со стороны органа зрения

Редко — конъюнктивит, отёк век.

Со стороны иммунной системы

Редко — анафилактоидные реакции, анафилактический шок.

Со стороны кожи

Редко — крапивница, сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.

Аллергические реакции

Отсроченные аллергические реакции (через несколько часов или дней).

Местные реакции

Нечасто — боль в месте инъекции, реакция в месте инъекции.

Прочие

Редко — ощущение жара, общее недомогание.

Не следует смешивать гадобутрол с другими препаратами, поскольку данные о совместимости отсутствуют.

Взаимодействий с другими лекарственными средствами не выявлено.

Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от показаний, возраста пациента, схемы лечения и лекарственной формы.

Однократное внутривенное введение препарата 1 ммоль/мл в дозе 0,1 мл на 1 кг массы тела обычно бывает достаточным. Максимальная доза гадобутрола составляет 0,3 ммоль на 1 кг массы тела (что эквивалентно 0,3 мл на 1 кг массы тела).

Применение у пожилых пациентов

Использование у пожилых систематически не изучалось. Нет данных о необходимости снижения дозировки препарата у пациентов этой группы, за исключением:

• случаев тяжёлой почечной недостаточности;

• сомнительного аллергологического анамнеза;

• пациентов с низким порогом судорожной готовности.

Применение у детей

Для детей старше 7 лет и подростков рекомендуемая доза гадобутрола составляет 0,1 ммоль на 1 кг массы тела (эквивалентно 0,1 мл на 1 кг массы тела) по всем показаниям. Препарат не рекомендован для применения у детей в возрасте до 2-х лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности.

Гадобутрол представляет собой нейтральный (неионный) комплекс гадолиния (III) с макроциклическим лигандом — бутролом. Поведение протонов, помещённых в сильное постоянное магнитное поле, преобразуется магнитно-резонансным томографом в изображение. В сильном магнитном поле протоны переходят в возбуждённое состояние, затем при исчезновении поля вновь стабилизируются (так называемая релаксация протонов). Изображения основаны на измерении плотности и динамики релаксации (спин-решёточного (Т1) или продольного и спин-спинового (Т1) или поперечного времён) протонов. При магнитно-резонансной томографии визуализация нормальных и патологических тканей головного мозга частично зависит от различий интенсивности радиочастотного сигнала, обусловленного различиями протонной плотности, Т1 и Т2. Парамагнитные агенты имеют более одного неспаренного электрона, увеличивающего скорость релаксации протонов в их молекулярном окружении (при этом релаксирующий эффект неспаренного электрона в 700 раз выше, нежели протона). При помещении в магнитное поле гадобутрол укорачивает время релаксации Т1 и Т2 тканей, в которых накапливается, усиливая визуализацию в центральной нервной системе нормальных тканей, не имеющих гематоэнцефалического барьера (например, гипофиза и оболочек).

Гадобутрол даже в невысоких концентрациях вызывает значительное возрастание интенсивности сигнала. Введение гадобутрола позволяет получить более точную диагностическую информацию по сравнению с данными обычной магнитно-резонансной томографии в областях с нарушенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, например, в случаях первичных или вторичных опухолей, воспалительных и демиелинизирующих заболеваний.

Поведение гадобутрола в организме сходно с поведением других высоко гидрофильных биологически инертных веществ, выделяемых почками (например, маннитола или инулина).

Всасывание и распределение

После внутривенного введения гадобутрол быстро распределяется во внеклеточном пространстве. Связывание с белками плазмы незначительно. После введения 0,1 ммоль гадобутрола/кг массы тела средняя концентрация гадобутрола в плазме, равная 0,59 ммоль/л, определяется через 2 минуты после инъекции, а концентрация 0,3 ммоль/л — через 60 минут после инъекции.

Метаболизм

Гадобутрол не метаболизируется.

Выведение

Гадобутрол выводится из плазмы с периодом полувыведения 1,81 часа (1,33–2,13 часа).

Гадобутрол выводится почками в неизменённой форме. Внепочечная элиминация незначительна. Почечный клиренс гадобутрола у здоровых лиц составляет от 1,1 до 1,7 мл/мин/кг и, таким образом, он сопоставим с клиренсом инулина, что свидетельствует о преимущественном выведении гадобутрола путём клубочковой фильтрации. Более 50 % введённой дозы выводится почками через 2 часа после внутривенного введения. Гадобутрол полностью выводится в течение 24 часов. Менее 0,1 % выводится из организма через кишечник.

Линейность/Нелинейность

Некоторые показатели фармакокинетики гадобутрола у человека пропорциональны вводимой дозе (например, максимальная плазменная концентрация, AUC), а некоторые дозонезависимы (например, объём распределения в равновесном состоянии, период полувыведения).

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пожилые пациенты

Вследствие возрастных физиологических изменений функции почек у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет) системная экспозиция была повышена примерно на 33 % (у мужчин) и 54 % (у женщин), а период полувыведения увеличен примерно на 33 % (у мужчин) и 58 % (у женщин). Клиренс плазмы снижен примерно на 25 % (у мужчин) и на 35 % (у женщин) соответственно. Выведение введённой дозы почками завершалось в течение 24 часов у всех добровольцев. Отличие между пожилыми и не пожилыми здоровыми добровольцами отсутствовало.

Пациенты детского возраста

Показатели фармакокинетики гадобутрола в детской популяции в возрасте младше 18 лет и у взрослых аналогичны.

Продемонстрировано, что фармакокинетический профиль гадобутрола у детей всех возрастных групп аналогичен таковому у взрослых и демонстрирует сходные показатели суммарной концентрации в плазме крови за весь период наблюдения (AUC), клиренса плазмы, нормализованного по массе тела (CLtot), и объёма распределения, а также периода полувыведения и скорости экскреции.

Пациенты с нарушением функции почек

Период полувыведения гадобутрола из плазмы у пациентов с нарушенной функцией почек увеличивается вследствие сниженной клубочковой фильтрации.

Средний период полувыведения в терминальной фазе увеличивается до 5,8 часов у пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек (80>КК>30 мл/мин) и до 17,6 часов у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, не находящихся на диализе (КК <30 мл/мин), где КК — клиренс креатинина.

Средний клиренс креатинина плазмы крови был снижен до 0,49 мл/мин/кг у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести (80>КК>30 мл/мин) и до 0,16 мл/мин/кг у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, не находящихся на диализе (КК <30 мл/мин).

У пациентов с лёгким или умеренным нарушением функции почек полное выведение гадобутрола почками наблюдалось через 72 часа. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек примерно 80 % введённой дозы выводилось почками в течение 5 дней.

Гемодиализ следует считать необходимым, если почечная функция резко снижена.

У пациентов, нуждающихся в проведении гемодиализа, гадобутрол практически полностью выводится из плазмы после третьего диализа.

Случаев передозировки зарегистрировано не было.

Цели терапии при возможной передозировке — поддержание жизненных функций, быстрое назначение симптоматической терапии.

Гадобутрол может выводиться из организма с помощью гемодиализа.

Выраженные состояния возбуждения, беспокойства и боли могут увеличивать побочные реакции или интенсивность реакций, связанных с применением контрастных средств.

Повышенная чувствительность

Как и при применении других контрастных средств для внутривенного введения, применение гадобутрола может сопровождаться проявлениями гиперчувствительности — анафилактоидными реакциями и другими проявлениями идиосинкразии, характеризующимися реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы или кожными реакциями, переходящими в тяжёлые состояния, включая шок.

Риск развития реакций гиперчувствительности выше при предшествующей реакции на контрастное средство, наличии в анамнезе бронхиальной астмы и аллергических заболеваний.

Большинство этих реакций развиваются в течение 0,5–1 час после введения.

После проведения диагностической процедуры с гадобутролом (также как и после применения других контрастных средств) рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

У пациентов с предрасположенностью к развитию аллергических реакций решение о применении гадобутрола должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

При обследовании необходимо иметь лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, а также оснащение для проведения реанимационных мероприятий.

Редко наблюдаются отсроченные реакции (через несколько часов — суток после введения).

Пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы, при развитии реакции гиперчувствительности могут быть устойчивы к бета-адреномиметическому действию препаратов, применяемых для лечения подобных реакций.

Нарушение функции почек

До сих пор нарушение функции почек не наблюдалось.

Перед введением гадобутрола всех пациентов следует проверять на предмет нарушения функции почек посредством сбора данных анамнеза и/или проведения лабораторных анализов.

Следует с особой тщательностью оценивать соотношение риск/польза применения у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, поскольку в подобных случаях выведение контрастного вещества замедлено. После трёх курсов диализа из организма выводится примерно 98 % гадобутрола. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, следует рассмотреть целесообразность немедленного начала гемодиализа после введения гадобутрола с целью ускорения элиминации контрастного вещества.

Сообщалось о случаях развития нефрогенного системного фиброза, связанных с введением гадолинийсодержащих контрастных средств, включая гадобутрол, пациентам с острой или хронической почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или острой почечной недостаточностью любой степени тяжести, вызванной гепаторенальным синдромом, или в период до и после трансплантации печени.

Поэтому у таких пациентов использовать гадобутрол следует только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

У пациентов с нарушением функции почек гадобутрол должен быть полностью выведен из организма, прежде чем будет повторно введено какое-либо контрастное средство. Обычно у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести полное выведение почками происходит в течение 72 часов. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек не менее 80 % от назначенной дозы выводится почками в течение 5 дней.

Судорожные состояния

Особая осторожность требуется при назначении гадобутрола, как и других контрастных средств, содержащих хелат гадолиния, пациентам с низким порогом судорожной готовности.

Применение гадобутрола должно сопровождаться соблюдением общепринятых правил безопасности проведения магнитно-резонансных исследований (в том числе исключение использования ферромагнитных изделий, например кардиостимулятора или аневризматических клипс).

Применение гадобутрола должно ограничиваться клиниками, оборудованными для оказания экстренной помощи, где есть все необходимое для проведения сердечно-лёгочной реанимации в кратчайшие сроки. При введении гадобутрола у пациентов с эпилепсией, поражением центральной нервной системы или судорогами в анамнезе может наблюдаться снижение порога судорожной активности. Необходим контроль за состоянием пациента. Кабинет врача должен содержать препараты для быстрого купирования судорог.

В связи с тем, что у пациентов в возрасте 65 лет и старше возможно снижение функции почек, необходимо перед проведением исследования оценить функциональные параметры почечной функции (в том числе клиренс креатинина).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не выявлено. Однако, учитывая вероятность побочных действий в виде головокружений, обморочных состояний, следует избегать подобных видов деятельности в течение 24 часов после введения гадобутрола.