Резорба (Resorba)
Фармакологические группы:
Международный классификатор болезней (МКБ-10):
Описание лекарственной формы
Лиофилизированный порошок или пористая масса белого или почти белого цвета.
Растворитель в ампуле: прозрачная бесцветная жидкость без запаха.
Растворитель в контейнере полимерном: прозрачная бесцветная жидкость без запаха.
Фармакологическое действие
Показания
гиперкальциемия (концентрация скорректированного по альбумину сывороточного кальция >12 мг/дл или 3 ммоль/л), индуцированная злокачественными опухолями;
метастатическое поражение костей при злокачественных сóлидных опухолях и миеломная болезнь (для снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение в период беременности и грудного вскармливания.
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте, т.к. безопасность и эффективность применения не yстановлены.
Побочные действия
Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (>1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1,000, <1/100); редко (≥1/10,000, <1/1,000); очень редко (<1/10,000), включая отдельные сообщения.
Со стороны органов кроветворения: часто — анемия; иногда — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко — спутанность сознания.
Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; иногда — размытость зрения; очень редко — увеит, эписклерит.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, анорексия; иногда — диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны дыхательной системы: иногда — одышка, кашель.
Со стороны кожи и кожных придатков: иногда — зуд, сыпь (включая эриматозную и макулезную), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — боли в костях, миалгия, артралгия генерализованные боли; иногда — мышечные судороги.
Со стороны ССС: иногда — выраженное повышение или снижение АД; редко — брадикардия.
Со стороны выделительной системы: часто — нарушения функции почек; иногда — острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Со стороны иммунной системы: иногда — реакции повышенной чувствительности; редко — ангионевротический отек.
Нарушения лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия.
Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.
Прочие: часто — лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар); иногда — астения, периферические отеки, боль в грудной клетке, увеличение массы тела.
При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).
В очень редких случаях снижение АД на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу.
Взаимодействие
В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций, в частности раствор Рингера.
При одновременном применении с противоопухолевыми ЛС, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено.
Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном введении соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией, как правило, имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории больных. При решении вопроса о лечении золедроновой кислотой пациентов с костными метастазами следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2–3 мес после начала лечения золедроновой кислотой.
Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.
У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом. Несмотря на то что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении золедроновой кислоты.
Препарат не следует смешивать с другими ЛС.
Способ применения и дозы
В/в, капельно, в течение не менее 15 мин.
При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг каждые 3–4 нед. Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг/сут и витамин D в дозе 400 МЕ/сут.
При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями, рекомендуемая доза составляет 4 мг однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.
Пациенты с нарушением функции почек
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями. Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л (<4,5 мг/дл) коррекция режима дозирования не требуется.
Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь. Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня Cl креатинина, рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется.
Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (Cl креатинина 30–60 мл/мин) приведены ниже.
Исходное значение Cl креатинина, мл/мин | Рекомендуемая доза золедроновой кислоты, мг |
>60 | 4 |
50–60 | 3,5 |
40–49 | 3,3 |
30–39 | 3 |
Определение концентрации сывороточного креатинина следует проводить перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить.
Нарушение функции почек определяется по следующим параметрам:
- для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) — повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл;
- для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) — повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.
Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений, превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.
Приготовление раствора для инфузий
Раствор готовить в асептических условиях; 4 мг растворить в 5 мл воды для инъекций, осторожно встряхивать до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций. Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Состав
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий | 1 фл. |
активное вещество: | |
золедроновой кислоты моногидрат | 4,26 мг |
(соответствует золедроновой кислоте безводной — 4 мг) | |
вспомогательные вещества: D-маннитол — 220 мг; натрия цитрат двухводный — 27,34 мг (в пересчете на безводный — 24 мг) | |
Растворитель в ампуле | |
вода для инъекций | 5 мл |
Растворитель в контейнере полимерном | |
натрия хлорид | 9 г |
вода для инъекций | до 1 л |
Форма выпуска
Лиофилизат, содержащий 4 мг золедроновой кислоты (в пересчете на безводное вещество). Во флаконах темного нейтрального стекла вместимостью 10 мл, герметично укупоренных пробками из резины и закрытые алюминиево-пластиковыми колпачками. По 5 мл растворителя (вода для инъекций) в ампулах нейтрального стекла, имеющих кольцо натяжения для вскрытия, или с точкой разлома или без нее.
По 100 мл растворителя (натрия хлорида раствор для инфузий 0,9%) в контейнерах из ПВХ для инфузионных растворов однократного применения КПИР с двумя стерильными портами. 1 контейнер помещают в мешок из ПЭ или ПЭ-полиамидной пленки.
По 1 фл. с препаратом и 1 амп. с растворителем (вода для инъекций) в контурной ячейковой упаковке. 1 контурная ячейковая упаковка вместе с ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным в картонной пачке.
1 контурная ячейковая упаковка вместе с ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным, 1 контейнер в мешке с растворителем (натрия хлорида раствор для инфузий 0,9%) в картонной пачке.
При упаковке растворителя (вода для инъекций) в импортные ампулы, имеющие кольцо натяжения для вскрытия, или в ампулы с точкой разлома, нож или скарификатор ампульный не вкладывают.
Производитель
Фирма — владелец регистрационного удостоверения: АО «Фарм-Синтез».
Юридический адрес: 111024, Россия, Москва, ул. 2-я Кабельная, 2, стр. 46.
Адрес: 121357, Россия, Москва, ул. Верейская, 29, стр. 134, офис А403, А404.
Тел.: (495) 796-94-33; факс: (495) 796-94-34.
e-mail: info@pharm-sintez.ru
www.pharm-sintez.ru
Организация, принимающая претензии: АО «Фарм-Синтез».
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Фармакодинамика
Золедроновая кислота относится к высоко эффективным бисфосфонатам, избирательно действующим на костную ткань. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.
Золедроновая кислота не оказывает нежелательное воздействие на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Помимо ингибирующего действия на резорбцию кости, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в костях. In vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в т.ч. выраженным снижением болевых ощущений.
In vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность, синергичный цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивную и антиинвазивную активность. Золедроновая кислота, благодаря синергическому эффекту, в комбинации с гормональной терапией или химиотерапией подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и рака молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие.
У больных раком молочной железы, предстательной железы и другими сóлидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическим.
У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с эффективностью памидроновой кислоты в дозе 90 мг.
У больных с опухолевой гиперкальциемией действие препарата характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87–88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30–40 дней. Значимых различий между эффективностью золедроновой кислоты в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальциемии не наблюдается.
Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 и 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо как при лечении метастазов в кости, так и гиперкальциемии.
Фармакокинетика
Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты у 64 пациентов.
Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузии сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% пика после 24 ч с пролонгированным периодом низких концентраций не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28-й день.
Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T1/2 — 0,24 и 1,87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выводится почками в неизменном виде. Золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 у человека. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается (39±16)% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет (5,04±2,5) л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.
Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 человека и не подвергается биотрансформации, что позволяет предположить, что состояние функции печени не влияет сколько-нибудь существенно на фармакокинетику золедроновой кислоты. Через кишечник выводится менее 3% дозы препарата.
Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет (75±33)% от клиренса креатинина, составляющего в среднем (84±29)% (22–143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование. Анализ популяции показал, что у пациентов с тяжелой почечной (Cl креатинина <20 мл/мин) или умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 20–50 мл/мин) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса золедроната у пациентов с Cl креатинина ≥84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин).
Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови, связывание с белками плазмы низкое (около 56%) и не зависит от концентрации препарата.
Передозировка
Симптомы: при острой передозировке золедроновой кислоты возможны нарушения функции почек, включая почечную недостаточность, изменения электролитного состава, включая концентрацию кальция, фосфатов и магния в плазме крови.
Лечение: при случайной передозировке пациент должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.
Особые указания
Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации у пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны ССС.
После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови.
На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных ЛС и слишком быстрое введение препарата.
Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы.
На фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, у онкологических больных описаны случаи развития остеонекроза челюсти в связи с чем до начала лечения бисфосфонатами необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемия, коагулопатии, инфекции, плохая гигиена или заболевания полости рта, сопутствующая химио- или лучевая терапия, лечение кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска по возможности следует избегать стоматологических оперативных вмешательств.
Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами не проводилось. В случае появления побочных эффектов со стороны ЦНС рекомендуется избегать деятельности, требующей повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.