Рисарг (Risarg)

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 67.44 мг, гипролоза низкозамещенная - 48.12 мг, кросповидон типа А - 42.04 мг, магния стеарат - 14.82 мг, кремния диоксид коллоидный - 3.18 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Рисарг - это противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор - селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6.

Эти киназы активизируются в условиях связывания с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

Препарат показан для лечения женщин в постменопаузе с положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы:

- в комбинации с ингибитором ароматазы в первой линии эндокринной терапии.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (вероятность возникновения беременности <1%) во время терапии препаратом и не менее чем в течение 21 дня после окончания приема препарата. До начала лечения препаратом следует провести тест на возможную беременность.

По данным исследований на животных препарат может нарушать фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Наиболее частыми НЛР 3/4 степени (о которых сообщалось с частотой >2% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом в сочетании с летрозолом, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с летрозолом) были нейтропения, лейкопения, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, гипофосфатемия, рвота, тошнота, утомляемость и боль в спине.

Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изофермента CYP3A. In vivo рибоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на ферментативную активность изофермента CYP3A, способны изменять фармакокинетику риюоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении у здоровых добровольцев мощного ингибитора изофермента CYP3A4 ритонавира и рибоциклиба отмечалось увеличение экспозиции последнего в 3,21 раза. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: клариротмицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапривир, телотрамицин, верапамил и вориконазол. Следует рассмотреть возможность альтернативных лекарственных средств с менее выраженной способностью ингибировать изофермент CYP3A, необходимо также контролировать НЛР у пациентов.

При невозможности избежать одновременного приема препарата с мощным ингибитором изофермента CYP3A, следует снизить дозу до 200 мг. Клинические данные по коррекции этой дозы отсутствуют. При отмене мощного ингибитора прием препарата следует возобновить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3 А) в дозе, применяемой до начала приема мощного ингибитора изофермента CYP3A. Рекомендуемая коррекция дозы нс может быть оптимальной для всех пациентов из-за межиндивидуальной вариабельности, поэтому рекомендуется тщательный контроль НЛР. При проявлениях, связанных с токсичностью препарата, дозу следует изменить, или временно отменить лечение до разрешения признаков токсичности препарата.

Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу гранатов или гранатового сока, грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изофермента CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут понижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении у здоровых добровольцев мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампина и рибоциклиба экспозиция последнего в плазме крови снижалась на 89%. Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A. включая (но не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: фенитоин, рифмапинцин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericumperforatum). Необходимо рассмотреть возможность одновременного применения альтернативных лекарственных средств, с отсутствующей или выраженной минимально способностью вызывать индукцию изофермента CYP3A.

Лекарственные средства, концентрацию в плазме крови которых может изменять рибоциклиб.

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами Рисарга (400 мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280% (в 3.80 раз) по сравнению с приемом только мидазолама. Использование физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК) позволяет предположить, что применение в клинической дозе 600 мг, как ожидается, увеличит AUC мидазолама в 5,2 раза. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении Рисарга и субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая (но, не ограничиваясь) следующими препаратами: алфентанил, циклоспарин, дигидроэктамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию.

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента С YP1А2 кофеина с многократными дозами препарата Рисарг (400 мг) экспозиция кофеина увеличивалась на 20% (в 1,20 раза), по сравнению с приемом только кофеина. В клинически значимой дозе 600 мг, моделирование с использованием РВРК-моделей позволило предсказать лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты изофермента CYP1А2 (увеличение AUC <в 2 раза).

Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков Р- гликопротеина, ОАТ1/3, ОАТР1В1/ВЗ, и ОСТ1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 и человеческий BSEP.

Пищевые взаимодействия

Препарат можно принимать с пищей или натощак.

По сравнению с приемом натощак, применение рибоциклиба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высокими содержанием жира не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (СmaxСГО: 1,00; 90% ДИ: 0.898, 1,11; AUCinf СГО: 1,06; 90% ДИ: 1,01, 1,12).

Лекарственные средства, влияющие на pH желудочного сока

Характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, повышающими pH желудка, не оценивалось в клинических исследованиях; однако ни при популяционном фармакокинетическом анализе, ни при моделировании с использованием РВРК-моделей нарушения всасывания рибоциклиба не наблюдалось.

Прогнозируемое лекарственное взаимодействие

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые способны удлинять интервал QT

Следует избегать одновременного применения препарата с лекарственными препаратами с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь): амиодарон, дизоперамид, прокаиномид, хинидин и соталол; других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (включая, но не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галопирадол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон внутривенно вводимый.

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая доза препарата для приема внутрь составляет 600 мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 200 мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Одновременно с данным препаратом следует принимать летрозол в дозе 2,5 мг или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28-дневного цикла. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы. Необходимо принимать назначенные дозы препаратов ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Состав пленочной болочки: премикс оболочки белый - 16.804 мг, премикс оболочки черный - 0.249 мг, премикс оболочки красный - 0.146 мг;

премикс оболочки белый: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е171), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая;
премикс оболочки черный: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид черный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая; 
премикс оболочки красный: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид красный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая.

14 шт. - блистеры из ПВХ/ПХТФЭ/Ал (3) - пачки картонные.
21 шт. - блистеры из ПВХ/ПХТФЭ/Ал (3) - пачки картонные.

По рецепту

Нейтропения

У пациентов, получающих препарат в комбинации с летрозолом в клиническом исследовании III фазы, наиболее частой НЛР была нейтропения (74,3%), снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 59,6% пациентов.

Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении >3 степени (до нормализизации или уменьшения до <3 степени) составляла 15 дней в группе лечения препаратом в комбинации с летрозолом. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У пациентов, получающих препарат в комбинации с летрозолом в клиническом исследовании III фазы, у 1,5% пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован врачом о необходимости срочно сообщать о любых случаях повышения температуры тела.

Перед началом терапии препаратом следует выполнить ОАК. Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема препарата, уменьшение дозы или полная отмена препарата (см. Таблица 2 раздел 'Способ применения и дозы'). У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата до восстановления до <2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до <1000/мм3 с единственным эпизодом лихорадки >38,3°С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение препарата следует временно отменить до восстановления нейтропении <2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Гепатобилиарная токсичность

В клиническом исследовании III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (10,2% против 1,2%) и активности ACT (6,9% против 1,5%) 3 или 4 степени в группах, получающих препарат в комбинации с летрозолом и в сочетании плацебо плюс летрозол соответственно.

В клиническом исследовании III фазы и исследовании lb фазы при терапии препаратом в комбинации с летрозолом увеличение активности АЛТ или активности ACT 3 или 4 степени наблюдалось в 83,8% (31/37) случаев в течение первых 6 месяцев лечения. Как сообщалось, в большинстве случаев увеличение активности АЛТ и ACT наблюдалось без повышения концентрации билирубина. Среди пациентов с увеличением активности АЛТ/АСТ 3 или 4 степени, медиана времени до развития этой реакции составляла 57 дней в группе лечения препаратом в комбинации с летрозолом. Медиана времени до разрешения этой реакции (до нормализации или <2 степени) составляла 24 дня в группе лечения препаратом в комбинации с летрозолом. Одновременное повышение активности АЛТ или активности ACT более чем в три раза выше ВГН и концентрации общего билирубина более чем в два раза выше ВГН. с нормальной концентрацией щелочной фосфатазы и при отсутствии холестаза наблюдалось у 4 (1,2%) пациентов; у всех пациентов происходила нормализация показателей в течение 154 дней после отмены препарата

ФТП следует проводить до начала терапии препаратом. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата. Рекомендации для пациентов с исходным повышением активности АСТ/АЛТ >3 степени не установлены.

Для пациентов с увеличением активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения) без повышения концентрации общего билирубина (ОБ) более 2хВТН представлены следующие изменения дозы и указания по применению:

При 1 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >ВГН до 3 *ВГН) коррекция дозы препарата не требуется.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими <2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от <ВГН до 3хВГН) - если развивается 2 степень (повышение активности ACT и/или АЛТ от>3 до 5хВГН), препарат следует временно отменить до значений < исходной степени, затем применение следует возобновить в той же дозе. Если 2 степень развивается повторно, следует возобновить применение препарата в дозе, сниженной до следующего уровня.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими 2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >3 до 5хВГН) - если 2 степень сохраняется, то временная отмена препарата не требуется.

У пациентов с развитием 3 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT от >5 до 20*ВГН) - применение препарата следует временно отменить до значений < исходной степени, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если 3 степень развивается повторно, то препарат следует отменить.

У пациентов с развитием 4 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT >20><ВГН) препарат следует отменить.

Для пациентов с сочетанием повышения активности ACT и/или АЛТ вместе с повышением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза, следующие изменения дозы и указания по применению:

У пациентов при концентрации общего билирубина >2хВГН на фоне активности АЛТ и/или ACT >3хВГН, независимо от исходной степени токсичности, препарат следует отменить.

Удлинение интервала QT

В клиническом исследовании III фазы обзор данных ЭКГ (по среднему значению из трех ЭКГ) показал, что у 1 пациента (0,3%) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мсек, у 9 пациентов (2,7%) отмечалось увеличение интервала QTcF >60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой maxикардии типа 'пируэт' не сообщалось.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискачи следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом терапии данным препаратом необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc. включая:

- синдром удлинения интервала QT;

- неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия;

- изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения данным препаратом с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A, так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата (см. Таблица 4 раздела 'Способ применения и дозы').

При удлинении на ЭКГ QTcF>480 мсек:

- Лечение препаратом следует отменить.

- Если интервал QTcF уменьшается до <481 мсек, следует возобновить применение препарата в той же дозе.

- Если интервал QTcF вновь увеличился до >481 мсек, то применение препарата следует прервать до длины QTcF <4 81 мсек, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При длине QTcF >500 мсек не менее чем в 2 отдельно проведенных ЭКГ-исследованиях, необходимо принять следующие меры:

- временно прекратить лечение препаратом.

- если QTcF сократился до <4 81 мсек, применение можно возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При удлинении интервала QTcF до более чем 500 мсек или наличии изменений более чем на 60 мсек от исходного значения в сочетании с желудочковой maxикардией типа 'пируэт' или полиморфной желудочковой аритмией или симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени, препарат следует окончательно отменить.