Топотекана гидрохлорид

• Мелкоклеточный рак легкого;

• рак яичника;

• рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

Гикамтин® вводится в виде 30-минутной внутривенной инфузии.

Взрослые и пожилые пациенты

Перед назначением первого курса терапии Гикамтином® количество нейтрофилов должно быть ≥1500/мкл, тромбоцитов — ≥100000/мкл, а уровень гемоглобина — ≥9 г/дл.

Мелкоклеточный рак легкого. Рак яичника. По 1,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичников — 8–11,7 нед, у больных мелкоклеточным раком легкого — 6,1 нед. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии).

Повторные курсы терапии Гикамтином® можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилов — ≥ 1000/мкл, тромбоцитов — ≥100000/мкл и гемоглобина — ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов <500/мкл) в течение 7 дней или более или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует:

- снизить дозу препарата до 1,25 мг/м2 в день или при необходимости до 1 мг/м2 в день;

- либо последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.

При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии менее 25000/мкл дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м2, терапию топотеканом следует прекратить.

Рак шейки матки. Рекомендуемая доза Гикамтина® — 0,75 мг/м2 в 1, 2 и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением гикамтина проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м2. Эта схема повторяется каждые 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания Гикамтин® следует отменить.

Повторные курсы терапии Гикамтином® можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилов — ≥1500/мкл, тромбоцитов — ≥100000/мкл и гемоглобина — ≥9 г/дл (в т.ч. после переливания крови, если это необходимо).

При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38 °C и выше при количестве нейтрофилов <1000/мкл) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу Гикамтина® на 20% — до 0,6 мг/м2.

При снижении числа тромбоцитов менее 10000/мкл дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.

В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии Гикамтином®). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата для последующих курсов должны быть уменьшены на 20% — до 0,45 мг/м2.

Дозы у пациентов с нарушением функции почек

Монотерапия. Для пациентов с Cl креатинина ≥40 мл/мин коррекция режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с Cl креатинина от 20 до 39 мл/мин — 0,75 мг/м2 в день. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением Cl креатинина менее 20 мл/мин отсутствуют.

Комбинированная терапия. Начинать терапию Гикамтином® в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1,5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1,5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии Гикамтином® у больных раком шейки матки.

Дозы у пациентов с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1,5 до 10 мг/дл) коррекция дозы не требуется.

Дети

Использование Гикамтина® для лечения детей не рекомендуется, т.к. имеющийся опыт применения препарата у детей недостаточен.

Инструкция по приготовлению раствора

Содержимое флакона растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25–50 мкг/мл.

Повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата;

выраженное угнетение функции костного мозга (число нейтрофилов — <1500/мкл и число тромбоцитов — ≤100000/мкл);

• беременность;

• период лактации;

• детский возраст (отсутствие достаточного опыта).

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; иногда — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные случаи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения; редко — выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, включая сыпь.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), боль в абдоминальной области, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция.

Прочие: очень часто — повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто — слабость, сепсис; очень редко — экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения).⁠

Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы I — фермента, непосредственно участвующего в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

После в/в введения топотекана в дозах от 0,5 до 1,5 мг/м2 в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней плазменный Cl составляет 64 л/ч. Объем распределения топотекана — 132 л. T1/2 — 2–3 ч.

Сравнение фармакокинетических параметров не выявляет каких-либо изменений в фармакокинетике на протяжении 5 дней лечения. AUC увеличивается пропорционально увеличению дозы. Связывание топотекана с белками плазмы — 35%, распределение между клетками крови и плазмой однородное.

Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом. 20–60% введенной дозы топотекана выводится с мочой в неизмененном виде или в форме метаболитов.

Метаболизируясь в печени, топотекан не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A, входящие в систему цитохрома P450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.

Плазменный Cl топотекана у пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина 41–60 мл/мин) снижается приблизительно до 67%. Объем распределения также слегка уменьшается, и T1/2удлиняется только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный Cl топотекана уменьшается до 34%. Объем распределения также снижается приблизительно на 25%, что приводит к увеличению T1/2 с 1,9 до 4,9 ч.

У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный Cl топотекана снижается до 67%, а общий плазменный Cl — приблизительно на 10% по сравнению с контрольной группой, T1/2топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений в объеме распределения не наблюдается.

При назначении Гикамтина® в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) Cl топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19,1 л/ч/м2 по сравнению с 21,3 л/ч/м2).

Симптомы: угнетение функции костного мозга, стоматит.

Лечение: антидот при передозировке топотекана неизвестен. Лечение симптоматическое.