Дабрафениб* (Dabrafenib)

N-{3-[5-(2-Аминопиримидин-4-ил)-2-трет-бутил-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамид (в виде мезилата)

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями концентрации полумаксимального ингибирования IC₅₀ для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600D, составляющими 0,65; 0,5 и 1,84 нмоль/л соответственно.

Онкогенные мутации гена ВRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50% случаев).

Наиболее часто наблюдающиеся мутации гена BRAF — V600E и V600K составляют 95% мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC₅₀ для которых составляет 5 и 3,2 нмоль/л соответственно.

Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Фармакокинетика

Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с метастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного применения (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата — 12 ч).

Всасывание. Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, С_max в плазме достигается через 2 ч после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95% (90% доверительный интервал — 81–110%). После однократного применения С_max и AUС дабрафениба увеличиваются дозозависимо (при дозах от 12 до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 /день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое С_max, AUC_(0-τ) и концентрация перед приемом дозы (С_τ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг·ч/мл и 26 нг/мл соответственно.

Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (С_max и AUC уменьшаются на 51 и 31% соответственно) и замедляет всасывание по сравнению с приемом дабрафениба натощак.

Распределение. Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся V_d — 70,3 л.

Метаболизм. Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб может также образовываться и реабсорбироваться в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный T_1/2 гидроксидабрафениба соответствует T_1/2 исходного соединения (10 ч), тогда как карбокcи- и дезметилметаболиты дабрафениба характеризуются более длительным T_1/2 (21–22 ч). После повторного приема дабрафениба соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокcи- и дезметилдабрафениба соответственно. Судя по экспозиции, относительной активности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение. Конечный T_1/2 дабрафениба после перорального применения — 8 ч (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 нед при приеме 2 раза в день. Основной путь элиминицации после перорального применения — выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой). Почками выделяется 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. По данным популяционного анализа, у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрацию метаболитов дабрафениба в плазме.

Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек. По данным популяционного анализа, влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60–89 мл/мин/1,73 м²) и средней (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Легкая и средняя степень нарушения функции почек также не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.

Возраст, масса тела, пол (по данным популяционного фармакокинетического анализа). Возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40%) по сравнению е аналогичными показателями у лиц моложе 75 лет.

Масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на V_d после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность. Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействие с другими ЛС (см. «Взаимодействие»). Исследования микросом печени человека показывают, что основные ферменты CYP, участвующие в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro, — CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидрокси- и дезметилдабрафениб являются субстратами CYP3A4. При многократном применении дабрафениба совместно с кетоконазолом наблюдается умеренное увеличение С_max (33%) и AUC (71%), а также увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба (82 и 68% соответственно); AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%.

При совместном применении дабрафениба и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) наблюдалось увеличение AUC применяемого многократно дабрафениба (47%), при этом отсутствовали соответствующие изменения концентраций метаболитов.

In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP1). Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступностъ и выведение дабрафениба при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален.

Дабрафениб и его метаболиты не оказывают ингибирующего действия на Р-гликопротеин in vitro. Дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами ВСRP in vitro, однако риск лекарственных взаимодействий минимален.

Дабрафениб является индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 и может индуцировать другие изоферменты, такие как CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и УДФ-ГТ, а также может повышать активность переносчиков. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями.

Дабрафениб является активатором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 in vivo.

В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) С_max и AUC_0–∞ мидазолама снижались на 61 и 74% соответственно.

В отдельном клиническом исследовании у 14 пациентов при многократном применении дабрафениба наблюдалось уменьшение AUC применяемого однократно S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37 и 33% соответственно, а также небольшое повышение С_max (18 и 19% соответственно).

Несмотря на то что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов OAT1 и ОАТ3, основываясь на данных, полученных в ходе клинических испытаний, риск лекарственных взаимодействий минимален.

Категория действия на плод по FDA — D.

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Дабрафениб не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема дабрафениба, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Нет данных об экскреции дабрафениба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии дабрафенибом, с учетом важности его приема для матери.

Ингибитор RAF-киназ.

В виде дабрафениба мезилата — белое или слегка окрашенное твердое вещество. Мало растворим при pH 1 и практически нерастворим при pH выше 4 в водных средах. Молекулярная масса дабрафениба мезилата — 615,68.

Неоперабельная или метастатическая меланома у пациентов с мутацией гена BRAF V600.

Категория действия на плод по FDA — D.

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Дабрафениб не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема дабрафениба, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Нет данных об экскреции дабрафениба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии дабрафенибом, с учетом важности его приема для матери.

Средняя и тяжелая степень нарушения функции печени, тяжелая степень нарушения функции почек. Дабрафениб не следует применять при лечении меланомы с диким типом BRAF.

Беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

Объединенные данные по безопасности дабрафениба, получены на основании 5 клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30% пациентов получали дабрафениб более 6 мес.

В общей популяции при оценке безопасности дабрафениба наиболее частыми (>15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по органам и системам органов и в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований дабрафениба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — папиллома; часто — акрохордон (мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз; нечасто — новый случай первичной меланомы.

Со стороны иммунной системы: часто — буллезная сыпь; нечасто — гиперчувствительность, панникулит.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гипофосфатемия, гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны органа зрения: часто — ирит; нечасто — увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — назофарингит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — запор; нечасто — панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; часто — нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность, острая почечная недостаточность; часто — интерстициальный нефрит; редко — тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, озноб, утомляемость, гипертермия; часто — гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ЩФ, гипергликемия; часто — гипонатриемия.

Отдельные нежелательные реакции

Удлинение интервала QT. В объединенной популяции при оценке безопасности у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB >500 мс, и только у 3% пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мс.

Снижение ФВЛЖ. Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было зарегистрировано у 1% пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациентов с ФВЛЖ менее нижней границы нормы, принятой в учреждении, не включали в клинические исследования с применением дабрафениба.

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, отмеченных в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Данные, приведенные ниже, получены при использовании дабрафениба в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом.

Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E в гене BRAF

Безопасность дабрафениба в качестве средства монотерапии была оценена у 586 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене BRAF, ранее проходивших или не проходивших лечение, которые получали дабрафениб перорально в дозе 150 мг 2 раза в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций, включая 181 пациента, проходившего лечение не менее 6 мес, и еще 86 пациентов, проходивших лечение более 12 мес.

Дабрафениб изучали в открытых несравнительных исследованиях и в открытом рандомизированном активно-контролируемом исследовании. Медиана суточной дозы составляла 300 мг (в пределах от 118 до 300 мг).

Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 1. Исследование 1 — мультицентровое международное открытое рандомизированное (3:1) контролируемое клиническое испытание, в которое были вовлечены 250 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600E в гене BRAF, получавших дабрафениб перорально по 150 мг 2 раза в день (n=187), либо дакарбазин в/в 1000 мг/м² каждые 3 нед (n=63). К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ или морфологии клапана сердца (степень тяжести ≥2), с корректированным интервалом QT ≥480 мс на ЭКГ или с неизвестной историей недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Средняя продолжительность лечения составила 4,9 мес для пациентов, леченных дабрафенибом, и 2,8 мес — дакарбазином. Популяция, подвергшаяся действию дабрафениба, на 60% состояла из мужчин, на 99% из представителей белой расы и имела средний возраст 53 года.

Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации CTCAE, версия 4.0) или в ≥2% случаев (степени тяжести 3 или 4, приведены в скобках) при лечении дабрафенибом (n=187) в сравнении с монотерапией дакарбазином (n=59), были следующие (в %).

Со стороны кожи и подкожной ткани: гиперкератоз — 37 (1) и 0 (0); алопеция — 22 (нет данных) и 2 (нет данных); синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (palmar-plantar erythrodysesthesia syndrom, PPES) — 20 (2) и 2 (0); сыпь — 17 (0) и 0 (0).

Со стороны нервной системы: головная боль — 32 (0) и 8 (0).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка — 28 (3) и 10 (0).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия — 27 (1) и 2 (0); боль в спине — 12 (3) и 7 (0); миалгия — 11 (0) и 0 (0).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): папиллома (включая папиллому кожи) — 27 (0) и 2 (0); плоскоклеточный рак кожи и кератоакантома (плоскоклеточный рак кожи классифицировался со степенью тяжести 3) — 7 (4) и 0 (0).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель — 12 (0) и 5 (0).

Со стороны ЖКТ: запор — 11 (2) и 14 (0).

Инфекции и инвазии: назофарингиты — 10 (0) и 3 (0).

Наиболее часто (≥20%) у пациентов, леченных дабрафенибом, отмечались (в порядке убывания частоты случаев) гиперкератоз, головная боль, лихорадка, артралгия, папиллома, алопеция и PPES.

Доля пациентов, вынужденных прекратить лечение из-за побочных реакций в исследовании 1, составила 3% в группе, получавшей дабрафениб, и 3% в группе, получавшей дакарбазин. Основными (≥2%) побочными действиями, вызвавшими необходимость уменьшения дозы дабрафениба, были лихорадка (9%), PPES (3%), озноб (3%), утомляемость (2%) и головная боль (2%).

Отклонения лабораторных показателей от нормы, возникавшие с наибольшей частотой (≥5%, все степени тяжести или (в скобках) — ≥2%, степени тяжести 3 и 4) в исследовании 1, составили (%, первая цифра для принимавших дабрафениб, вторая — дакарбазин): гипергликемия — 50 (6) и 43 (0), гипофосфатемия — 37 (6) и 14 (2), повышение уровня ЩФ — 19 (0) и 14 (2) и гипонатриемия — 8 (2) и 3 (0).

Другими клинически значимыми побочными реакциями, наблюдавшимися у <10% пациентов (n=586), проходивших лечение дабрафенибом, были панкреатит, реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся в виде буллезной сыпи, и интерстициальный нефрит.

Неоперабельная или метастатическая меланома с мутацией V600E или V600K в гене BRAF

Безопасность дабрафениба в комбинации с траметинибом оценивалась в исследовании 2 и других испытаниях с участием 202 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией V600 в гене BRAF, получавших 150 мг дабрафениба перорально 2 раза в день в комбинации с 2 мг траметиниба перорально 1 раз в день до тех пор пока лечение не прерывалось из-за усиления симптомов заболевания или неприемлемости токсических реакций. Из этого числа 66 пациентов (33%) подвергались воздействию дабрафениба и 68 пациентов (34%) воздействию траметиниба в течение от 6 до 12 мес, в то время как 40 пациентов (20%) и 36 пациентов (18%) подвергались соответствующим воздействиям на протяжении более 1 года. Средний возраст пациентов составлял 54 года, из них 57% были мужского пола и >99% — представители белой расы.

Ниже приведены данные о побочных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, полученные в исследовании 2 — открытых мультицентровых рандомизированных испытаниях, в которых приняли участие 162 пациента с меланомой с мутацией V600E или V600K в гене BRAF. Первая группа пациентов (n=55) получала дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 2 мг перорально 1 раз в день, вторая (n=54) — дабрафениб по 150 мг 2 раза в день в комбинации с траметинибом по 1 мг 1 раз в день и третья (n=53) — дабрафениб в виде монотерапии по 150 мг перорально 2 раза в день. К испытаниям не допускались пациенты с нарушениями ФВЛЖ, случаями острого коронарного синдрома в последние 6 мес, текущими прецедентами хронической сердечной недостаточности (класс II или выше по классификации New York Heart Association), окклюзией вен сетчатки (RVO) или отслоением пигментного эпителия сетчатки (RPED) в анамнезе, с интервалом QTc ≥480 мс, гипертензией, рефрактерной к лечению, неконтролируемой аритмией, пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе или с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы неизвестного происхождения. Средняя продолжительность лечения составила 10,9 мес для первой группы, 10,6 мес — для второй и 6,1 мес — для третьей.

Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации CTCAE, версия 4.0) или в ≥5% случаев (степени тяжести 3 и 4, приведены в скобках) для указанных выше трех групп пациентов в исследовании 2, были следующие (в %).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка — 71 (5), 69 (9) и 26 (0); озноб — 58 (2), 50 (2) и 17 (0); утомляемость — 53 (4), 57 (2) и 40 (6); периферический отек — 31 (0), 28 (0) и 17 (0).

Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь — 45 (0), 43 (2) и 53 (0); ночная потливость — 24 (0), 15 (0) и 6 (0); сухость кожи — 18 (0), 9 (0) и 6 (0); дерматит угревой — 16 (0), 11 (0) и 4 (0); старческий кератоз — 15 (0), 7 (0) и 9 (0); эритема — 15 (0), 6 (0) и 2 (0) и зуд — 11 (0), 11 (0) и 13 (0).

Со стороны ЖКТ: тошнота — 44 (2), 46 (6) и 21 (0); рвота — 40 (2), 43 (4) и 15 (0); диарея — 36 (2), 26 (0) и 28 (0); абдоминальная боль — 33 (2), 24 (2) и 21 (2); запор — 22 (0), 17 (2) и 11 (0) и сухость во рту — 11 (0), 11 (0) и 6 (0).

Со стороны нервной системы: головная боль — 29 (0), 37 (2) и 28 (0); головокружение — 16 (0), 13 (0) и 9 (0).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: кашель — 29 (0), 11 (0) и 21 (0); боль в ротоглотке — 13 (0), 7 (0) и 0 (0).

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: артралгия — 27 (0), 44 (0) и 34 (0); миалгия — 22 (2), 24 (0) и 23 (2); боль в спине — 18 (5), 11 (0) и 11 (2); мышечный спазм — 16 (0), 2 (0) и 4 (0) и боль в конечностях — 16 (0), 11 (2) и 19 (0).

Нарушения обмена веществ и питания: повышение аппетита — 22 (0), 30 (0) и 19 (0), дегидратация — 11 (0), 6 (2) и 2 (0).

Психические расстройства: бессонница — 18 (0), 11 (0) и 8 (2).

Сосудистые нарушения: кровотечения — 16 (5), 11 (0) и 2 (0).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевого тракта — 13 (2), 6 (0) и 9 (2).

Со стороны почек и мочевой системы: почечная недостаточность, включая острую почечную недостаточность — 7 (7), 2 (0) и 0 (0).

В этом исследовании 13% пациентов, получая дабрафениб в комбинации с траметинибом, вынуждены были отказаться от приема медикамента(ов) из-за побочных реакций. Чаще всего причиной этого являлась лихорадка (4%). Побочные реакции являлись причиной для уменьшения дозы у 49% и приостановки лечения у 67% пациентов, проходивших лечение дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Чаще всего причинами для уменьшения дозы являлись лихорадка, озноб и тошнота, а для приостановки лечения — лихорадка, озноб и уменьшение фракции выброса.

Другими клинически значимыми побочными реакциями, которые наблюдались у <10% пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом (n=202), были затуманенное зрение, преходящая слепота, стоматит панкреатит, астения, целлюлит, фолликулит, паронихия, гнойничковая сыпь, папиллома кожи, PPES, гиперкератоз, гипергидроз и гипертензия.

Отклонения лабораторных показателей от базового уровня, возникавшие с частотой ≥10% (все степени тяжести) или ≥2% (степени тяжести 3 или 4) у пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом в исследовании 2, включали (соответственно для первой, второй и третьей групп, в скобках — для 3 и 4 степени тяжести): лейкопения — 62 (5), 46 (4) и 21 (0); лимфопения — 55 (22), 59 (19) и 40 (6); нейтропения — 55 (13), 37 (2) и 9 (2); анемия — 55 (4), 46 (7) и 28 (0); тромбоцитопения — 31 (4), 31 (2) и 8 (0); повышение уровня АСТ — 60 (5), 54 (0) и 15 (0); повышение уровня ЩФ — 60 (2), 67 (6) и 26 (2); повышение уровня АЛТ — 42 (4), 35 (4) и 11 (0); гипербилирубинемия — 15 (0), 7 (4) и 0 (0); гипергликемия — 58 (5), 67 (6) и 49 (2); повышение уровня ГГТ — 56 (11), 54 (17) и 38 (2); гипонатриемия — 55 (11), 48 (15) и 36 (2); гипоальбуминемия — 53 (0), 43 (2) и 23 (0); гипофасфатемия — 47 (5), 41 (11) и 40 (0); гипокалиемия — 29 (2), 15 (2) и 23 (6); повышение уровня креатинина — 24 (5), 20 (2) и 9 (0); гипомагниемия — 18 (2), 2 (0) и 6 (0); гиперкалиемия — 18 (0), 22 (0) и 15 (4); гиперкальциемия — 15 (0), 19 (2) и 4 (0) и гипокальциемия — 13 (0), 20 (0) и 9 (0).

Удлинение интервала QT. В исследовании 2 удлинение интервала QTcF до >500 мс возникало у 4% (2/55) пациентов, леченных дабрафенибом в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии. Интервал QTcF увеличивался более чем на 60 мс от базового уровня у 13% (7/55) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, и у 2% (1/53) пациентов, леченных дабрафенибом в виде монотерапии.

Влияние других ЛС на дабрафениб

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3A4.

ЛС, являющиеся мощными ингибиторами (например кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, саквинавир, итраконазол, вориконазол, атазанавир, телитромицин) или индукторами (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует соблюдать осторожность и, по возможности, использовать альтернативные ЛС.

Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 и 47% соответственно.

ЛС, влияющие на pH желудочного сока. При одновременном применении дабрафениба и ЛС, изменяющих pH верхнего отдела ЖКТ (например ингибиторы протонного насоса, антагонисты H₂-рецепторов гистамина или антациды), системная экспозиция дабрафениба может снижаться (за счет изменения растворимости дабрафениба и снижения его биодоступности), но влияние этого изменения на эффективность дабрафениба не установлено.

Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем. In vitro дабрафениб является ингибитором человеческих полипептидпых переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3 и клиническую значимость данного явления нельзя исключить. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТP1В1 или ОАТР1В3, таких как статины.

Несмотря на что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих переносчиков органических анионов OAT1 и OAT3, основываясь на данных, полученных в ходе клинических исследований, риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами человеческого белка резистентности рака молочной железы, однако с учетом клинической экспозиции риск лекарственного взаимодействия минимален.

Влияние дабрафениба на другие ЛС

Дабрафениб усиливает CYP3A4- и CYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-ГТ, а также может увеличить активность переносчиков (например Р-гликопротеина). При совместном приеме с дабрафенибом AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) и S-варфарина (субстрат CYP2C9) уменьшаются. Комбинированное применение дабрафениба и ЛС, чувствительных к индукции данных ферментов (например гормональные контрацептивы, варфарин или дексаметазон), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких ЛС необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных ЛС.

Группы ЛС, с которыми возможно взаимодействие дабрафениба, могут включать, но не ограничиваться следующими: анальгетики (например фентанил); антибиотики (например кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые ЛС (например кабазитаксел); антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин); противоэпилептические ЛС (например карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например галоперидол); БКК (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил); сердечные гликозиды (например дигоксин); ГКС (например дексаметазон, метилпреднизолон); противовирусные ЛС для лечения ВИЧ-инфекции (например ампренавир, атазанавир, дарунавир, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); гормональные контрацептивы; снотворные ЛС (например диазепам, мидазолам, золпидем); иммунодепрессанты (например циклоспорин, такролимус, сиролимус); статины, метаболизируемые CYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин).

Внутрь.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные негормональные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 нед после отмены терапии, т.к. дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Пациентам необходимо сообщать лечащему врачу о случае наступления беременности или о подозрении на беременность, возникших во время лечения дабрафенибом.

Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Гипертермия

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при применении дабрафениба. Гипертермия может сопровождаться сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов гипертермии следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек.

Наблюдались тяжелые случаи лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, которые обычно развивались в течение первого месяца лечения. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы дабрафениба, а также поддерживающая терапия.

Плоскоклеточный рак кожи (ПРК)

Имеются сообщения о случаях ПРК (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, принимавших дабрафениб. При применении дабрафениба около 70% этих случаев развивались на протяжении первых 12 нед лечения, при этом медиана времени до возникновения явления составляла 8 нед. Более 90% пациентов, получавших дабрафениб, у которых развился ПРК, продолжили лечение без модификации дозы. Перед началом лечения и во время терапии дабрафенибом следует контролировать состояние кожи каждые 2 мес на протяжении всего курса лечения. Контрольные осмотры следует проводить каждые 2–3 мес на протяжении 6 мес после прекращения лечения дабрафенибом или до начала иной противоопухолевой терапии.

При развитии ПРК необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи, терапию дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов, следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 мес терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для ПРК).

Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования иной локализации

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с диким типом ВRAF, с RAS мутацией и подвергавшихся воздействию ингибиторов ВRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами в соответствии с клиническими показаниями.

После прекращения лечения дабрафенибом необходимо продолжать наблюдение за признаками развития вторичных/рецидивирующих злокачественных новообразований иной локализации до 6 мес или до начала иной противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Имеются сообщения о развитии панкреатита менее чем у 1% пациентов, получавших дабрафениб. Описан один случай развития панкреатита в первый день лечения дабрафенибом и повторения эпизода панкреатита после возобновления приема дабрафениба в сниженной дозе.

Необходимо срочно обследовать пациентов с необъяснимой болью в животе; обследование должно включать определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

При лечении дабрафенибом наблюдались случаи развития увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Удлинение интервала QT

Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QT, превышающее 60 мс, наблюдалось у 3% пациентов, получавших лечение дабрафенибом (в обобщенной популяции, по оценке безопасности, у одного пациента длина QTc составляла >500 мс). Лечение дабрафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями баланса электролитов (в т.ч. магния), синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим ЛС, способные удлинять интервал QT.

Мониторинг параметров ЭКГ и электролитов (в т.ч. магния) необходимо проводить у всех пациентов до лечения дабрафенибом, через 1 мес после начала лечения и после изменения дозы. В дальнейшем мониторинг рекомендуется, в частности, пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени ежемесячно на протяжении первых 3 мес лечения, а затем каждые 3 мес или чаще в соответствии с клиническими показаниями. Пациентам с длиной интервала QTc >500 мс не рекомендуется начинать лечение дабрафенибом. Если во время лечения зарегистрирована длина интервала QTc, превышающая 500 мс, следует временно прекратить лечение дабрафенибом, скорректировать нарушения баланса электролитов (в т.ч. магния) и контролировать факторы риска удлинения интервала QT со стороны сердца (например застойная сердечная недостаточность, брадиаритмия). Лечение следует возобновить при укорочении интервала QTc до значения <500 мс, при этом дабрафениб следует применять в более низкой дозе. Полное прекращение лечения дабрафенибом рекомендовано в случае удлинения интервала QTc до значений >500 мс или удлинения интервала QTc более чем на 60 мс, по сравнению со значениями, полученными до начала лечения.

Гипергликемия

При применении дабрафениба может развиваться гипергликемия. При лечении дабрафенибом пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, повышает потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за пациентами с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы на наличие признаков гемолитической анемии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований, посвященных влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства дабрафениба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба.

Симптомы. В настоящее время данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение. Специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).