Пазопаниб* (Pazopanib)
Фармакологические группы:
Химическое название
Фармакология
Фармакодинамика
Механизм действия
Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ, в т.ч. тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста-1, -2, -3 (VEGFR-1, -2, -3), рецепторов фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α, -β), рецепторов фактора роста фибробластов-1 и -3 (FGFR-1 и -3), рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т-клеточной киназы, индуцируемой ИЛ-2 (Itk), лейкоцитспецифической протеинтирозинкиназы (Lck) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лигандиндуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-β. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных.
Значения IC50 при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов 1, 2 и 3, фактора роста тромбоцитов α и β и фактора стволовых клеток составляют 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.
Фармакокинетика
Всасывание
Сmax пазопаниба в среднем достигается через 2–4 ч после приема внутрь. Ежедневный прием приводит к 1-, 2-, 3-, 4-кратному увеличению AUC. При ежедневном приеме 800 мг пазопаниба значения AUC и Сmax составлют 1,037 мкг·ч/мл и 58,1 мкг/мл (эквивалентно 132 мкмоль/л) соответственно. Существенного увеличения AUC и Сmax не наблюдается при повышении дозы пазопаниба более 800 мг.
Системная экспозиция пазопаниба увеличивается при приеме с пищей. Применение пазопаниба с пищей с высоким и низким содержанием жиров приводит приблизительно к 2-кратному увеличению AUC и Сmax. Таким образом, пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).
Применение 400 мг пазопаниба в виде раскрошенной таблетки вызывает увеличение AUC72 и Cmax приблизительно в 2 раза и уменьшение Tmax приблизительно на 1,5 ч по сравнению с применением в виде целой таблетки. Биодоступность и степень абсорбции пазопаниба при пероральном приеме увеличивается при приеме раскрошенной таблетки по сравнению с целой. В связи с вышесказанным, таблетки пазопаниба не следует измельчать.
Распределение
Связывание пазопаниба с белками плазмы крови in vivo составляет более 99% вне зависимости от концентрации в диапазоне 10–100 мкг/мл.
Данные in vitro позволяют предполагать, что пазопаниб является субстратом для Р-gp и BCRP.
Метаболизм
Исследования in vitro показали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4, а также в незначительной степени изоферментами CYP1А2 и CYP2C8.
Выведение
Пазопаниб выводится медленно со средним значением T1/2 30,9 ч после приема в рекомендованной дозе 800 мг. Выведение осуществляется в основном через кишечник, и только менее 4% принятой дозы выводится почками.
Особые группы пациентов
Нарушение функции почек. Выведение пазопаниба не зависит от Cl креатинина (30–150 мл/мин). Не ожидается изменение системной экспозиции пазопаниба у пациентов с Cl креатинина ≥30 мл/мин, в связи с чем коррекция дозы у пациентов данной категории не требуется.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (концентрация билирубина в пределах нормы при повышении активности AЛT любой степени или повышение концентрации билирубина менее чем в 1,5 раза выше ВГН независимо от активности AЛT) после однократного приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки средние значения фармакокинетических параметров (Сmax — 30,9 мкг/мл (12,5–47,3 мкг/мл) и AUC24 — 841,8 мкг·ч/мл (600,4–1078 мкг·ч/мл) сопоставимы со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени (Сmax — 49,4 мкг/мл (17,1–85,7 мкг/мл) и AUC24 888,2 мкг·ч/мл (345,5–1482 мкг·ч/мл).
Максимальная переносимая доза пазопаниба у пациентов с умеренным нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина от полутора до трех раз выше ВГН независимо от активности AЛT) составляет 200 мг один раз в сутки. Средние значения Сmax (22,4 мкг/мл (6,4–32,9 мкг/мл) и AUC24 (350 мкг·ч/мл (131,8–487,7 мкг·ч/мл) после приема 200 мг пазопаниба один раз в сутки у пациентов с умеренным нарушением функции печени составляют приблизительно 45 и 39% соответственно по сравнению со средними значениями у пациентов с нормальной функцией печени после приема пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки. Недостаточно данных о применении пазопаниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина более чем в три раза превышает ВГН, независимо от активности AЛT), в связи с чем применение у пациентов данной категории не рекомендовано (см. «Противопоказания»).
Применение при беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA — D.
Применение пазопаниба противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
В исследованиях у животных обнаружена репродуктивная токсичность. В случае применения пазопаниба во время беременности или при наступлении беременности во время приема следует предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Нет данных о применении пазопаниба у беременных женщин. Пациенткам с репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии.
Неизвестно, проникает ли пазопаниб в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание в период лечения пазопанибом.
Применение
Лечение распространенного почечноклеточного рака (ПКР); лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию.
Категория действия на плод по FDA — D.
Применение пазопаниба противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.
В исследованиях у животных обнаружена репродуктивная токсичность. В случае применения пазопаниба во время беременности или при наступлении беременности во время приема следует предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Нет данных о применении пазопаниба у беременных женщин. Пациенткам с репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии.
Неизвестно, проникает ли пазопаниб в грудное молоко. Необходимо прекратить грудное вскармливание в период лечения пазопанибом.
Ограничения к применению
Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести; заболевания ЖКТ; заболевания ССС (включая артериальную гипертензию, удлинение интервала QT, желудочковую тахикардию типа «пируэт» в анамнезе, у пациентов, принимающих антиаритмические и удлиняющие интервал QT ЛС); цереброваскулярные заболевания; артериальный тромбоз; нарушения функции щитовидной железы; пациенты с повышенным риском развития кровотечений; пациенты, несущие аллель HLA-B*57:01 (см. «Меры предосторожности»).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к пазопанибу; нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных); нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных); одновременное применение с другими противоопухолевыми ЛС; беременность; период кормления грудью; детский возраст (в связи с недостаточностью данных).
Побочные действия
Ниже (Таблица 1) представлены нежелательные реакции (HP), возникавшие при применении пазопаниба в клинических исследованиях лечения ПКР и СМТ, с указанием частоты их возникновения. HP сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи; связь не установлена — в ходе регистрационных клинических исследований связь НР с приемом пазопаниба не установлена.
Таблица 1
| ПКР | СМТ | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания: | ||
| Инфекции (с или без нейтропении)1 | Нечасто | Нечасто |
| Инфекции десен | Нечасто | Часто |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | ||
| Боль в новообразованиях | Нечасто | Очень часто |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Нейтропения | Часто | Очень часто |
| Тромбоцитопения | Часто | Очень часто |
| Лейкопения | Часто | Очень часо |
| Со стороны эндокринной системы | ||
| Гипотиреоз1 | Часто | Часто |
| Повышение активности тиреотропных гормонов в крови | Часто | Связь не установлена |
| Снижение концентрации глюкозы в крови | Нечасто | Связь не установлена |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Анорексия | Очень часто | Очень часто |
| Снижение массы тела | Часто | Очень часто |
| Снижение аппетита | Очень часто | Очень часто |
| Гипофосфатемия | Часто | Связь не установлена |
| Обезвоживание | Часто | Часто |
| Гипомагниемия | Нечасто | Нечасто |
| Со стороны психики | ||
| Бессонница | Часто | Часто |
| Со стороны нервной системы | ||
| Головокружение | Часто | Часто |
| Гипестезия | Нечасто | Связь не установлена |
| Периферическая сенсорная нейропатия | Часто | Часто |
| Парестезия | Часто | Нечасто |
| Заторможенность | Часто | Нечасто |
| Сонливость | Нечасто | Нечасто |
| Дисгевзия (расстройство вкуса) | Очень часто2 | Очень часто |
| Головная боль | Очень часто | Очень часто |
| Ишемический инсульт | Нечасто | Нечасто |
| Транзиторная ишемическая атака1 | Нечасто | Связь не установлена |
| Синдром обратимой задней энцефалопатии1 | Редко | Нечасто |
| Со стороны органа зрения | ||
| Нечеткость зрения | Часто | Часто |
| Обесцвечивание ресниц | Нечасто | Связь не установлена |
| Отслойка/разрыв сетчатки | Нечасто | Нечасто |
| Со стороны сердца | ||
| Нарушения сердечной деятельности (снижение ФВЛЖ, ХСН, ограниченная кардиомиопатия)1 | Нечасто | Часто |
| Брадикардия | Нечасто4 | Нечасто4 |
| Инфаркт миокарда1 | Нечасто | Нечасто |
| Ишемия миокарда1 | Нечасто | Связь не установлена |
| Удлинение интервала QT1 | Нечасто | Нечасто |
| Желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)1 | Нечасто | Связь не установлена |
| Со стороны сосудов | ||
| Кровоизлияние в головной мозг1 | Нечасто | Нечасто |
| Носовое кровотечение | Часто | Часто |
| Желудочно-кишечное кровотечение1 | Нечасто | Нечасто |
| Кровотечение из пищевода | Нечасто | Нечасто |
| Гематурия | Часто | Нечасто |
| Артериальная гипертензия1 | Очень часто | Очень часто |
| Гиперемия | Часто | Часто |
| Легочное кровотечение1 | Нечасто | Часто |
| Венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия и тромбоз)1 | Часто | Часто |
| Геморрагия | Нечасто | Нечасто |
| Кровотечение из верхних отделов ЖКТ | Нечасто | Нечасто |
| Ретроперитонеальное кровотечение | Нечасто | Нечасто |
| Ректальное кровотечение | Нечасто | Нечасто |
| Тромботическая микроангиопатия (в т.ч. тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и гемолитико-уремический синдром)1 | Редко | Нечасто |
| Кровотечение из полости рта | Нечасто | Часто |
| Геморроидальное кровотечение | Нечасто | Связь не установлена |
| Анальное кровотечение | Нечасто | Часто |
| Бронхиальное кровотечение | Связь не установлена | Нечасто |
| Кровотечения из мочевыводящих путей | Нечасто | Связь не установлена |
| Приливы | Часто | Часто |
| Гипертонический криз | Нечасто | Связь не установлена |
| Со cтopoны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||
| Кашель | Связь не установлена | Часто |
| Дисфония | Часто | Часто |
| Диспноэ (одышка) | Часто | Часто |
| Пневмоторакс | Нечасто | Часто |
| Ринорея | Нечасто | Нечасто |
| Боли в ротоглотке | Связь не установлена | Нечасто |
| Икота | Связь не установлена | Часто |
| Кровохарканье | Часто | Нечасто |
| Интерстициальная болезнь легких/пневмонит1 | Редко | Редко |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Метеоризм | Часто | Часто |
| Вздутие живота | Часто | Часто |
| Язвенный стоматит | Часто | Связь не установлена |
| Частое опорожнение кишечника | Нечасто | Связь не установлена |
| Рвота с кровью | Нечасто | Связь не установлена |
| Гематохезия | Нечасто | Связь не установлена |
| Перфорация толстого кишечника | Нечасто | Связь не установлена |
| Перфорация подвздошной кишки | Нечасто | Нечасто |
| Мелена | Нечасто | Нечасто |
| Панкреатит | Нечасто | Нечасто |
| Перитонит | Нечасто | Нечасто |
| Боль в животе (в т.ч. в эпигастрии и по ходу кишечника) | Очень часто | Очень часто |
| Диарея | Очень часто | Очень часто |
| Диспепсия | Часто | Часто |
| Перфорация желудка или кишечника1 | Нечасто | Связь не установлена |
| Образование желудочных и/или кишечных свищей1 | Нечасто | Нечасто |
| Наружный брюшной свищ | Нечасто | Нечасто |
| Повышение активности липазы | Часто5 | Связь не установлена |
| Тошнота | Очень часто | Очень часто |
| Стоматит | Часто | Очень часто |
| Рвота | Очень часто | Очень часто |
| Сухость слизистой оболочки полости рта | Часто | Часто |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||
| Гепатотоксичность | Часто | Связь не установлена |
| Желтуха | Нечасто | Связь не установлена |
| Лекарственное поражение печени | Нечасто | Связь не установлена |
| Печеночная недостаточность | Нечасто | Связь не установлена |
| Нарушение функции печени1 | Часто | Нечасто |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Поражения кожи | Нечасто | Часто3 |
| Алопеция | Очень часто | Часто |
| Эксфолиация кожи | Нечасто | Связь не установлена |
| Генерализованный зуд | Нечасто | Связь не установлена |
| Сухость кожи | Часто | Часто |
| Эксфолиативная сыпь | Связь не установлена | Очень часто |
| Изменение цвета волос | Очень часто | Очень часто |
| Поражение ногтей | Нечасто | Часто |
| Пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) | Очень часто | Нечасто |
| Подошвенная эритема | Нечасто | Связь не установлена. |
| Язвы кожи | Связь не установлена | Нечасто |
| Фоточувствительность | Нечасто | Нечасто |
| Гипергидроз | Часто | Часто |
| Сыпь | Очень часто | Нечасто |
| Везикулярная сыпь | Нечасто | Связь не установлена |
| Папулезная сыпь | Нечасто | Нечасто |
| Эритематозная сыпь | Нечасто | Связь не установлена |
| Генерализованная сыпь | Нечасто | Связь не установлена |
| Макулярная сыпь | Нечасто | Связь не установлена |
| Зудящая сыпь | Нечасто | Связь не установлена |
| Зуд | Часто | Часто |
| Эритема | Часто | Часто |
| Депигментация кожи | Часто | Очень часто |
| Гипопигментация кожи | Часто | Очень часто |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | ||
| Протеинурия1 | Очень часто | Нечасто |
| Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | ||
| Скелетно-мышечная боль | Нечасто | Часто |
| Мышечный спазм | Часто | Часто |
| Артралгия | Часто | Нечасто |
| Миалгия | Часто | Часто |
| Со стороны половых органов и молочной железы | ||
| Меноррагия | Нечасто | Нечасто |
| Метроррагия | Нечасто | Связь не установлена |
| Влагалищное кровотечение | Нечасто | Нечасто |
| Лабораторные и инструментальные данные | ||
| Повышение активности AЛT1 | Очень часто | Часто |
| Повышение активности ACT1 | Очень часто | Часто |
| Гипербилирубинемия1 | Часто | Нечасто |
| Изменение концентрации Хс в крови | Связь не установлена | Часто |
| Повышение концентрации креатинина в крови | Часто | Связь не установлена |
| Повышение активности амилазы | Часто | Связь не установлена |
| Повышение концентрации мочевины в крови | Часто | Связь не установлена |
| Гиперальбуминемия | Связь не установлена | Очень часто |
| Повышение активности ГГТП | Часто | Часто |
| Изменение активности гормонов щитовидной железы | Нечасто | Связь не установлена |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||
| Воспаление слизистой оболочки | Часто | Нечасто |
| Отеки | Часто6 | Часто7 |
| Астения | Часто | Нечасто |
| Боль в грудной клетке1 | Часто | Часто |
| Озноб | Нечасто | Часто |
| Повышенная утомляемость | Очень часто | Очень часто |
1Подробная информация — см. «Меры предосторожности».
2Агевзия (утрата вкусовой чувствительности), гипогевзия (понижение вкусовой чувствительности).
3В большинстве случаев пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром).
4Брадикардия определяется на основании частоты сердечного ритма (менее 60 уд./мин). Брадикардия с клиническими проявлениями встречается реже, и ее частота основана на отчетах баз данных о безопасности пазопаниба.
5Для показания ПКР частота встречаемости основана на данных, полученных при проведении дополнительных исследований.
6Периферические отеки, локальные отеки, отеки глаз, лица.
7Периферические отеки, отечность век.
Нейтропения, тромбоцитопения и пальмарно-плантарная эритродизестезия (ладонно-подошвенный синдром) чаще наблюдались у пациентов восточноазиатского происхождения.
В таблице 2 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15% пациентов с ПКР, принимавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации общих критериев терминологии нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Advers Events — СТСАЕ) Национального института рака.
Таблица 2
| Параметры | Пазопаниб (N=290) | Плацебо (N=145) | ||||
| Все степени, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Все степени, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Гематологические | ||||||
| Лейкопения | 37 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
| Нейтропения | 34 | 1 | <1 | 6 | 0 | 0 |
| Тромбоцитопения | 32 | <1 | <1 | 5 | 0 | <1 |
| Лимфоцитопения | 31 | 4 | <1 | 24 | 1 | 0 |
| Биохимические | ||||||
| Повышение активности АЛТ | 53 | 10 | 2 | 22 | 1 | 0 |
| Повышение активности АСТ | 53 | 7 | <1 | 19 | <1 | 0 |
| Гипергликемия | 41 | <1 | 0 | 33 | 1 | 0 |
| Повышение концентрации общего билирубина | 36 | 3 | <1 | 10 | 1 | <1 |
| Гипофосфатемия | 34 | 4 | 0 | 11 | 0 | 0 |
| Гипокальциемия | 33 | 1 | 1 | 26 | 1 | <1 |
| Гипонатриемия | 31 | 4 | 1 | 24 | 4 | 1 |
| Гиперкалиемия | 27 | 4 | <1 | 23 | 5 | 0 |
| Гиперкреатининемия | 26 | 0 | <1 | 25 | <1 | 0 |
| Гипомагниемия | 26 | <1 | 1 | 14 | 0 | 0 |
| Гипогликемия | 17 | 0 | <1 | 3 | 0 | 0 |
В таблице 3 представлены отклонения лабораторных показателей, встречавшиеся у ≥15% пациентов с СМТ, получавших пазопаниб в ходе клинических исследований. Степень отклонения основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.
Таблица 3
| Параметры | Пазопаниб (N=240) | Плацебо (N=123) | ||||
| Все степени, % | Степень 3, % | Степень 4, % | Все степени, % | Степень 3, % | Степень 4, % | |
| Гематологические | ||||||
| Лейкопения | 44 | 1 | 0 | 15 | 0 | 0 |
| Нейтропения | 33 | 4 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| Тромбоцитопения | 36 | 3 | <1 | 6 | 0 | 0 |
| Лимфоцитопения | 43 | 10 | 0 | 36 | 9 | 2 |
| Анемия | 27 | 5 | 2 | 23 | <1 | <1 |
| Биохимические | ||||||
| Повышение активности ЩФ | 32 | 3 | 0 | 23 | <1 | 0 |
| Повышение активности АЛТ | 46 | 8 | 2 | 18 | 2 | <1 |
| Повышение активности АСТ | 51 | 5 | 3 | 22 | 2 | 0 |
| Гипоальбуминемия | 34 | <1 | 0 | 21 | 0 | 0 |
| Гипергликемия | 45 | <1 | 0 | 35 | 2 | 0 |
| Повышение концентрации общего билирубина | 29 | 1 | 0 | 7 | 2 | 0 |
| Гипонатриемия | 31 | 4 | 0 | 20 | 3 | 0 |
| Гипокалиемия | 16 | 1 | 0 | 11 | 0 | 0 |
Взаимодействие
Индукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4)
На основании данных исследований in vitro, можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает в основном при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба.
Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP
Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUC24 и Сmax пазопаниба на 66 и 45% соответственно по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих ЛС (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 до 2000 мг величины Сmax и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих ЛС. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг.
Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме пазопаниба с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение его концентрации.
Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC24 и Сmax последнего примерно на 50–60% по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. распределение в ЦНС. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные ЛС, не обладающие указанным действием или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP.
Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг/сут на весь период применения одновременной терапии (см. «Меры предосторожности»). В случае развития НР, связанных с ЛС, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.
Индукторы изофермента CYP3A4
Индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в т.ч. распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных ЛС, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.
Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450
В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP1А2, CYP3А4, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где он применялся в дозе 800 мг один раз в сутки, показано, что пазопаниб не имеет клинически значимое влияние на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Сmax мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30% и повышению на 33–64% соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).
Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило в среднем к повышению AUC и Сmax паклитаксела на 26 и 31% соответственно.
Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется.
Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки
Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и ОАТР1В1 с IC50 1,2 и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации ЛС, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и ОАТР1В1.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности AЛT (27 против 14%). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.
Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба
Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Сmax пазопаниба.
ЛС, которые повышают рН желудочного сока
Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40% (AUC и Сmax). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с ЛС, которые повышают рН желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИПП. При необходимости одновременного применения антагонистов Н2-рецепторов пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, а как минимум за 2 ч до или по меньшей мере через 10 ч после приема антагониста Н2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать по меньшей мере за 1 ч до или через 2 ч после применения антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Н2-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности
Влияние на функцию печени
При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в три раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B*57:01, также отмечалось увеличение риска вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19% пациентов с аллелем HLA-B*57:01 против 10% без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 нед терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.
Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9-й нед терапии, затем на 3-м и 4-м мес терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 мес терапии.
Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина ≤1,5 относительно ВГН, а также активностью АЛТ и ACT ≤2 относительно ВГН.
Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3–8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения.
Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 нед. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.
У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1-й степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ (см. «Взаимодействие») и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.
Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.
Артериальная гипертензия
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались повышение АД и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. «Побочные действия»).
Артериальная гипертензия (сАД ≥150 мм рт.ст. или дАД ≥100 мм рт.ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40% случаев к 9-му дню и примерно в 90% — в течение первых 18 нед). В случае появления признаков гипертонического криза или тяжелой артериальной гипертензии, или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным ЛС и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)
При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/обратимого ЛЭПС. СОЗЭ/обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ/обратимым ЛЭПС.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит
При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ/пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.
Нарушения функции сердца
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: ХСН и снижение ФВЛЖ.
Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.
Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes)
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. «Побочные действия»).
У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие ЛС, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.
Артериальный тромбоз
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. «Побочные действия»). Сообщалось о случаях с летальным исходом.
Следует с осторожностью применять пазопаниб у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 мес. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально, на основании оценки соотношения риска и пользы.
Тромботическая микроангиопатия
В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. «Побочные действия»).
Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии пазопанибом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС.
Кровотечения
В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. «Побочные действия»), в т.ч. с летальным исходом. Пациентам с высоким риском кровотечений пазопаниб следует назначать с осторожностью.
Перфорация и образование свищей ЖКТ
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации ЖКТ и формирования свищей (см. «Побочные действия»). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб должен назначаться с осторожностью пациентам с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.
Заживление ран
Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.
Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны.
Гипотиреоз
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи гипотиреоза (см. «Побочные действия»). Рекомендуется проводить профилактический контроль функции щитовидной железы.
Протеинурия
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. «Побочные действия»). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.
Пневмоторакс
В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.
Контрацепция
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение двух недель после прекращения терапии пазопанибом.
При половых контактах мужчинам, в т.ч. с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 нед после приема последней дозы пазопаниба.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Влияние пазопаниба на способность управлять транспортными средствами не изучалось. Учитывая фармакологические свойства пазопаниба, влияния на деятельность такого рода не ожидается. Следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль НР пазопаниба.
Передозировка
В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг.
Симптомы: дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3-й степени) и артериальная гипертензия 3-й степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 и 1000 мг/сут соответственно. Возможно усиление вышеописанных НР.
Лечение: симптоматическое. Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.