Регорафениб* (Regorafenib)

Фармакодинамика

Механизм действия

Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFRl, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAV^v600E), а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей ЖКТ. Благодаря этому, регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект этого ЛС связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб оказывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты этого ЛС в организме человека (М2 и М5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема регорафениба в виде таблеток его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69–83%.

Среднее значение С_max регорафениба в плазме крови составляет »2,5 мг/л приблизительно через 3–4 ч после его однократного приема в дозе 160 мг.

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил) достигается при его приеме после завтрака с низким содержанием жиров в сравнении с применением после завтрака с высоким содержанием жиров или натощак. По сравнению с приемом натощак, экспозиция регорафениба увеличивается на 48% при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. В сравнении с приемом натощак, экспозиция метаболитов М2 и М5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.

Всасывание

После однократного приема регорафениба в дозе 160 мг больными с сóлидными опухолями среднее геометрическое значение C_max регорафениба в плазме составляет 2,5 мкг/мл и достигается приблизительно в течение 4 ч, а среднее геометрическое значение AUC регорафениба — 70,4 мкг·ч/мл. Значение AUC регорафениба в равновесном состоянии возрастает менее чем прямо пропорционально при приеме более 60 мг. Средние геометрические значения C_max и AUC регорафениба при равновесном состоянии достигают величин 3,9 мкг/мл и 58,3 мкг·ч/мл соответственно. Коэффициент вариации AUC и C_max составляет от 35 до 44%.

Средняя относительная биодоступность регорафениба в виде таблеток по сравнению с раствором для перорального применения составляет 69–83%.

В исследовании по влиянию приема пищи на всасывание принимали участие 24 здоровых мужчины, принимавшие регорафениб однократно в дозе 160 мг натощак, с пищей с высоким содержанием жиров и низким содержанием жиров. Прием с пищей с высоким содержанием жиров (945 калорий и 54,6 г жиров) повышал среднее значение AUC регорафениба на 48% и снижал среднее значение AUC метаболитов М2 и М5 на 20 и 51% соответственно по сравнению с приемом натощак. Прием с пищей с низким содержанием жиров (319 ккал и 8,2 г жиров) повышал среднее значение AUC регорафениба, М2 и М5 на 36, 40 и 23% соответственно по сравнению с приемом натощак. В клинических исследованиях регорафениб принимали с пищей с низким содержанием жиров.

Распределение

Кривая зависимости концентрация-время демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией этого ЛС. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5%.

Метаболизм

Метаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются 2 основных и 6 второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.

In vitro связь М2 и М5 с белками крови выше чем у регорафениба, и составляет 99,8 и 99,95% соответственно.

Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного регорафениба и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение

Т_1/2 регорафениба и его метаболита М2 из плазмы составляет 20–30 ч после приема внутрь. Средний Т_1/2 метаболита М5 составляет »60 ч (40–100 ч).

Приблизительно 90% дозы радиоактивного регорафениба выводятся в течение 12 дней после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% в виде исходного соединения и 24% в виде метаболитов) и около 19% — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов или продуктом восстановления метаболита М2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного регорафениба.

Выведение

После однократного приема регорафениба в дозе 160 мг среднее геометрическое значение (диапазон) Т_1/2 регорафениба и метаболита М2 составляли 28 ч (14–58 ч) и 25 ч (14–32 ч) соответственно; у М5 было более длительное среднее значение (диапазон) Т_1/2 — 51 ч (32–70 ч).

Около 71% радиоактивной метки выводилось с фекалиями (47% — исходное соединение, 24% — метаболиты) и 19% — мочой (17% — глюкурониды) в течение 12 дней после приема меченного регорафениба в виде раствора для приема внутрь в дозе 120 мг.

Линейность/нелинейность

Системное воздействие регорафениба при достижении C_ss возрастает пропорционально дозе при дозе <60 мг и менее пропорционально при дозах >60 мг. Накопление регорафениба при C_ss приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует Т_1/2 и частоте приема ЛС.

После приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя C_max в плазме крови в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение C_max и C_min регорафениба в плазме крови составляет менее 2.

Для обоих метаболитов М2 и М5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М2 и М5 намного ниже, чем у исходного соединения. В равновесном состоянии концентрации М2 и М5 сопоставимы с концентрацией регорафениба.

Различные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности фармакокинетические параметры регорафениба были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия этого ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические параметры регорафениба, его метаболитов М2 и М5 оценивались у 14 больных с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) и легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью), у 4 больных с ГЦК и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) и у 10 пациентов с сóлидными опухолями и нормальной функции печени после однократного приема регорафениба в дозе 100 мг. Клинически значимых различий значений средней экспозиции регорафениба, метаболитов М2 или М5 у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени не наблюдалось. Фармакокинетика регорафениба у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучена.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М2 и М5 в равновесном состоянии является такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности или терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика регорафениба, его метаболитов М2 и М5 оценивалась у 10 больных с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 60–89 мл/мин) и 18 пациентов с нормальной функцией почек после приема регорафениба в дозе 160 мг/сут в течение 21 дня. Каких-либо различий в значениях средней равновесной экспозиции регорафениба, метаболитов М2 или М5 у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек не наблюдалось. Данные о фармакокинетике регорафениба у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–59 мл/мин) ограничены. Фармакокинетика регорафениба у больных с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности не исследовалась.

Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.

Пол. Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.

Этническая принадлежность. Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.

Электрофизиология сердца/удлинение QT. У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160 мг.

Электрофизиология сердца. В открытом исследовании без контрольной группы у 25 пациентов с сóлидными опухолями изучалось влияние применения многократных доз регорафениба (160 мг 1 раз в день в течение 21 дня) на длину интервала QTc. Значимого удлинения интервала QTc (>20 мс) обнаружено не было.

Данные о применении регорафениба у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия регорафениба, возможно его негативное влияние на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.

Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком. Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения этим ЛС.

Фертильность. Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека.

В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности регорафениба для плода. Во время лечения и в течение 8 нед после терапии регорафенибом женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Категория действия на плод по FDA — D

Основываясь на механизме действия регорафениба, это ЛС может нанести вред плоду при его применении беременной женщиной. Адекватные и хорошо контролируемые исследований применения регорафениба беременными женщинами отсутствуют. Регорафениб обладал эмбриолетальным и тератогенным действием у крыс и кроликов при более низких экспозициях, чем у человека при применении в рекомендуемой дозе, и вызывал возникновение пороков развития сердечно-сосудистой, мочеполовой и скелетно-мышечной систем с повышенной частотой. Если это ЛС применяется во время беременности или пациентка беременеет во время приема регорафениба, ее необходимо ознакомить с потенциальной опасностью его приема для плода.

Неизвестно, выводятся ли регорафениб и/или его метаболиты в материнское молоко. У крыс регорафениб и его метаболиты экскретируются в молоко из организма. В связи с тем, что многие ЛС выводятся в материнское молоко и из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций, вызываемых регорафенибом, у вскармливаемых грудью младенцев, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или приема регорафениба с учетом значения этого ЛС для матери.

Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли, онкогенезе, а также входящие в состав микроокружения опухоли.

Регорафениб представляет собой моногидрат с молекулярной массой 500,83, практически нерастворим в воде, мало растворим в ацетонитриле, метаноле, этаноле, этилацетате и умеренно — в ацетоне.

Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми ЛС, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) при диком типе KRAS; неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.

Данные о применении регорафениба у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия регорафениба, возможно его негативное влияние на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.

Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком. Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения этим ЛС.

Фертильность. Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека.

В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности регорафениба для плода. Во время лечения и в течение 8 нед после терапии регорафенибом женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Категория действия на плод по FDA — D

Основываясь на механизме действия регорафениба, это ЛС может нанести вред плоду при его применении беременной женщиной. Адекватные и хорошо контролируемые исследований применения регорафениба беременными женщинами отсутствуют. Регорафениб обладал эмбриолетальным и тератогенным действием у крыс и кроликов при более низких экспозициях, чем у человека при применении в рекомендуемой дозе, и вызывал возникновение пороков развития сердечно-сосудистой, мочеполовой и скелетно-мышечной систем с повышенной частотой. Если это ЛС применяется во время беременности или пациентка беременеет во время приема регорафениба, ее необходимо ознакомить с потенциальной опасностью его приема для плода.

Неизвестно, выводятся ли регорафениб и/или его метаболиты в материнское молоко. У крыс регорафениб и его метаболиты экскретируются в молоко из организма. В связи с тем, что многие ЛС выводятся в материнское молоко и из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций, вызываемых регорафенибом, у вскармливаемых грудью младенцев, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или приема регорафениба с учетом значения этого ЛС для матери.

Нарушение функции печени легкой и средней степени тяжести; наличие мутации KRAS в опухоли; наличие факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими ЛС, повышающими риск кровотечений; ИБС.

Повышенная чувствительность к регорафенибу; детский возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует).

Общий профиль безопасности регорафениба оценивается по данным клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы 3. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГСО).

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение АД, дисфония, инфекции.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме регорафениба были поражение печени, кровотечение, прободение ЖКТ.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении регорафениба в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.

Со стороны сердца и сосудов: очень часто — кровотечения¹, повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ЛПЭ, кожная сыпь, алопеция; часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто — поражение ногтей, мультиформная эритема; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто — нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто — прободение ЖКТ¹, свищ ЖКТ.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — гипербилирубинемия; часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — тяжелое нарушение функции печени^1,2.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тремор; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — мышечно-скелетная ригидность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита и потребления пищи; часто — гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

¹ Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции.

² В соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.

Поражение печени

Тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию регорафенибом (0,25%). У двоих отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз 20×ВГН, сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.

Кровотечение

В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 общая частота кровотечений у пациентов, получавших регорафениб, составила 19,3%. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6%). Летальные исходы у пациентов, принимавших регорафениб, отмечались редко (0,6%) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.

Инфекции

В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение регорафенибом, по сравнению с больными, получавшими плацебо (все степени: 31% по сравнению с 14,4%). Чаще инфекции у пациентов, получавших регорафениб, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%), назофарингит (4,2%), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4%). Не наблюдалось различий по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших регорафениб (0,6%) и у больных, получавших плацебо (0,6%).

В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 общая частота возникновения ЛПЭ у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших регорафениб, составила 45,2% и у пациентов, получающих плацебо, — 7,1%. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота возникновения ЛПЭ составила 66,7% у пациентов, получавших терапию регорафенибом, и 15,2% у больных, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ЛПЭ у пациентов, получавших регорафениб, отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 44,7% у пациентов с ГСО). Частота возникновения ЛПЭ 3-й степени составила 16,6% у больных с метастатическим колоректальным раком и 22% у пациентов с ГСО.

Повышение АД

В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения АД составила 30,4% у пациентов, принимавших регорафениб, и 7,9% у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 у пациентов с ГСО общая частота случаев повышения АД составила 59,1% у пациентов, получавших регорафениб, и 27,3% у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения АД у пациентов, получавших регорафениб, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения АД имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1% у больных с ГСО). Частота случаев повышения АД 2-й степени составила 7,6% (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3% (у пациентов с ГСО). Был зарегистрирован один случай повышения АД 4-й степени у пациента с ГСО.

Протеинурия

В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7,4% у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в сравнении с 2,4% у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5% пациентов из группы регорафениба и 66,7% пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значениям. В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 среди пациентов с ГСО опухолями общая частота случаев протеинурии составила 6,8% у пациентов, получающих терапию регорафенибом, в сравнении с 1,5% у больных, принимавших плацебо.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5% относительно 10,4 %) у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в возрасте 75 лет или старше (n=78), чем у пациентов, получавших терапию регорафенибом, в возрасте до 75 лет (n=995).

Лабораторные и инструментальные данные

В двух плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 у 26,1% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 15,1% больных, получавших плацебо, концентрация ТТГ была выше ВГН. Значения ТТГ, в 4 раза превышающие ВГН, были зарегистрированы у 6,9% пациентов, получавших терапию регорафенибом, и у 0,7% пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т_З свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6% пациентов, получающих терапию регорафенибом, и у 20,9% пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т₄ свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8% пациентов в группе терапии регорафенибом и у 6,6% пациентов из группы плацебо. В целом, приблизительно у 7% пациентов, получающих терапию регорафенибом, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, принимавшими регорафениб, являются астения/усталость; ЛПЭ; диарея; снижение аппетита/потребления пищи; гипертония; мукозит; дисфония; инфекции; боль (не указано иное); снижение веса; боли в животе; сыпь; лихорадка и тошнота.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, принимающих регорафениб, являются гепатотоксичность; кровотечение; прободение ЖКТ.

Опыт клинических испытаний

Колоректальный рак. Описанные ниже данные по исследованию безопасности, за исключением особо оговоренных случаев, получены в рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 1), в котором 500 пациентов, ранее проходивших лечение (средний возраст 61 год, 61% — мужчины), с метастатическим колоректальным раком, принимали регорафениб в качестве единственного ЛС в дозе 160 мг/сут в течение первых 3 нед каждого 4-недельного цикла лечения, и 253 пациента (средний возраст 61 год, 60% — мужчины) принимали плацебо. Средняя продолжительность терапии составила 7,3 нед (диапазон 0,3; 47) у пациентов, принимавших регорафениб. В связи с развитием побочных реакций у 61% пациентов, принимавших регорафениб, потребовалось прерывание лечения и у 38% пациентов — снижение дозирования. Лекарственноиндуцированные побочные реакции, развитие которых привело к прекращению лечения, были зарегистрированы у 8,2% больных, принимавших регорафениб, по сравнению с 1,2% пациентов, получавших плацебо. ЛПЭ и сыпь были наиболее частыми причинами прекращения приема регорафениба.

Сравнение частоты возникновения побочных реакций (≥10%) у пациентов, принимавших регорафениб (n=500, все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % — в скобках) и возникавших чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (n=253, все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % — в скобках) в исследовании 1 представлено ниже.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения/усталость 64% (15%) и 46% (9%); боль 29% (3%) и 21% (2%); лихорадка 28% (2%) и 15% (0%).

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита и потребления пищи 47% (5%) и 28% (4%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ЛПЭ 45% (17%) и 7% (0%); сыпь¹ 26% (6%) и 4% (<1%).

Со стороны ЖКТ: диарея 43% (8%) и 17% (2%); мукозит 33% (4%) и 5% (0%).

Исследования: потеря веса 32% (<1%) и 10% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекция 31% (9%) и 17% (6%).

Со стороны ССС: гипертония 30% (8%) и 8% (<1%); кровотечение² 21% (2%) и 8% (<1%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония 30% (0%) и 6% (0%).

Со стороны нервной системы: головная боль 10% (<1%) и 7% (0%).

Отклонения лабораторных показателей. Сравнение частоты возникновения отклонений лабораторных показателей у больных, принимавших регорафениб (n=500³, все степени тяжести⁴ в %, 3-й и 4-й степени тяжести⁴ в % — в скобках), и пациентов, получавших плацебо (n=253³, все степени тяжести⁴ в %, 3-й и 4-й степени тяжести⁴ в % — в скобках), в исследовании 1 представлено ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия 79% (5 и 1%) и 66% (3 и 0%); тромбоцитопения 41% (2 и <1%) и 17% (<1 и 0%); нейтропения 3% (1 и 0%) и 0% (0 и 0%); лимфопения 54% (9 и 0%) и 34% (3 и 0%).

Со стороны обмена веществ и питания: гипокальциемия 59% (1 и <1%) и 18% (1 и 0%); гипокалиемия 26% (4 и 0%) и 8% (<1 и 0%); гипонатриемия 30% (7 и 1%) и 22% (4 и 0%); гипофосфатемия 57% (31 и 1%) и 11% (4 и 0%).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия 45% (10 и 3%) и 17% (5 и 3%); повышение активности АСТ 65% (5 и 1%) и 46% (4 и 1%); повышение активности AЛT 45% (5 и 1%) и 30% и (3 и <1%).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия 60% (<1 и 0%) и 34% (<1 и 0%).

Исследования: повышение значения МНО⁵ 24% (4% и Н/Д) и 17% (2% и Н/Д); повышение активности липазы 46% (9 и 2%) и 19% (3 и 2%); повышение активности амилазы 26% (2 и <1%) и 17% (2 и <1%).

¹ Термин сыпь включает в себя наблюдавшиеся случаи лекарственной сыпи, в т.ч. эритематозной, генерализованной, макулярной, пятнисто-папулезной, папулезной, зудящей.

² Наблюдались летальные исходы.

³ % — в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями, которых могло быть меньше, чем 500 (регорафениб) или 253 (плацебо).

⁴ На основании Общих терминологических критериев нежелательных явлений — Commom Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), версия 3.0.

⁵ МНО: значение 4-ой степени тяжести на основании CTCAE версии 3.0 не определяется.

ГСО. Описанные ниже данные по безопасности получены в рандомизированном (2:1) двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 2), в котором принимали участие 132 пациента (средний возраст 60 лет, 64% — мужчины) с предварительным лечением ГСО, принимавших только регорафениб в дозе 160 мг в день в течение первых 3 нед каждого 4-недельного цикла лечения, и 66 пациентов (средний возраст 61 год, 64% — мужчины), принимавших плацебо. Средняя продолжительность терапии составила 22,9 нед (диапазон 0,1; 50,9) для пациентов, принимавших регорафениб. В связи с развитием побочных реакций у 58% пациентов, принимавших регорафениб, потребовалось прерывание лечения и у 50% пациентов — снижение дозирования. Лекарственно-индуцированные побочные реакции, развитие которых привело к прекращению лечения, были зарегистрированы у 2,3% больных, принимавших регорафениб, по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо.

Сравнение частоты развития побочных реакций, возникавших чаще (≥10%) у пациентов, принимавших регорафениб (n=132, все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % — в скобках), чем у пациентов, получавших плацебо (n=66, все степени тяжести в %, ≥3-й степени тяжести в % — в скобках) в исследовании 2 представлено ниже.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ЛПЭ 67% (22%) и 12% (2%); сыпь⁶ 30% (7%) и 3% (0%); алопеция 24% (2%) и 2% (0%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения/усталость 52% (4%) и 39% (2%); лихорадка 21% (0%) и 11% (2%).

Со стороны ССС: гипертония 59% (28%) и 27% (5%); кровотечение 11% (4%) и 3% (0%).

Со стороны ЖКТ: диарея 47% (8%) и 9% (0%); мукозит 40% (2%) и 8% (2%); тошнота 20% (2%) и 12% (2%); рвота 17% (<1%) и 8% (0%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония 39% (0%) и 9% (0%).

Инфекции и инвазии: инфекция 32% (5%) и 5% (0%).

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита и потребления пищи 31% (<1%) и 21% (3%); гипотиреоз⁷ 18% (0%) и 6% (0%).

Со стороны нервной системы: головная боль 16% (0%) и 9% (0%).

Исследования: потеря веса 14% (0%) и 8% (0%).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: скелетно-мышечная ригидность 14% (0%) и 3% (0%).

⁶ Термин сыпь включает в себя наблюдавшиеся случаи, в т.ч. эритематозной, макулярной, пятнисто-папулезной, папулезной и зудящей сыпи.

⁷ Случаи гипотериоза, выявленные в подгруппе пациентов с исходными (до лечения) нормальными уровнем ТТГ и функцией щитовидной железы.

Отклонения лабораторных показателей. Сравнение частоты возникновения отклонений лабораторных показателей у больных, принимавших регорафениб (n=132⁸, все степени тяжести⁹ в %, 3-й и 4-й степени тяжести⁹ в % — в скобках), и пациентов, получавших плацебо (n=66⁸, все степени тяжести⁹ в %, 3-й и 4-й степени тяжести⁹ в % — в скобках), в исследовании 2 представлено ниже.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения 13% (1 и 0%) и 2% (0 и 2%); нейтропения 16% (2 и 0%) и 12% (3 и 0%); лимфопения 30% (8 и 0%) и 24% (3 и 0%).

Со стороны обмена веществ и питания: гипокальцемия 17% (2 и 0%) и 5% (0 и 0%); гипокалиемия 21% (3 и 0%) и 3% (0 и 0%); гипофосфатемия 55% (20 и 2%) и 3% (2 и 0%).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гипербилирубинемия 33% (3 и 1%) и 12% (2 и 0%); повышение активности АСТ 58% (3 и 1%) и 47% (3 и 0%); повышение активности АЛТ 39% (4 и 1%) и 39% (2 и 0%).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия¹⁰ 33% (3% и Н/Д) и 30% (3% и Н/Д).

Исследования: повышение активности липазы 14% (0 и 1%) и 5% (0 и 0%).

⁸ % — в зависимости от количества пациентов с исследованными лабораторными показателями, которых могло быть меньше, чем 132 (регорафениб) или 66 (плацебо).

⁹ На основании CTCAE, версия 4.0.

¹⁰ значение 4-ой степени тяжести на основании CTCAE версии 4.0 не определяется.

Опыт постмаркетинговых исследований

Побочное действие, выявленное в ходе пострегистрационного применения регорафениба, приводится далее. В связи с тем, что данные об этой реакции добровольно поступают от населения неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить частоту ее возникновения или установить причинно-следственную связь с экспозицией исследуемого ЛС.

Реакция гиперчувствительности.

Влияние регорафениба на субстраты цитохрома Р450. Исследования in vitro показали, что регорафениб является ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A4 и CYP2C19; метаболит М2 регорафениба является ингибитором изоферментов CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4 и CYP2D6 и метаболит М5 — ингибитор изофермента CYP2C8. По данным исследований in vitro, регорафениб не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 и CYP3A4.

Фармакокинетические взаимодействия

Индукторы изофермента СУРЗА4/ингибиторы изофермента CYP3A4 и изофермента UGT1A9

In vitro было показано, что регорафениб метаболизируется изоферментом CYP3A4 и изоферментом UGT1А9.

Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на 5-й день) приводило к увеличению значения AUC регорафениба на »33% и снижению среднего значения AUC его активных метаболитов, М2 (N-оксид) и М5 (N-оксид и N-дезметил), на »90%. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М2 и М5) не изучалось.

Не рекомендуется применять сильные ингибиторы изофермента UGT1A9 (например мефенаминовая кислота, дифлунизал и нифлумовая кислота) во время терапии регорафенибом, поскольку их влияние на экспозицию регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не изучалось.

Применение рифампицина (600 мг в течение 9 дней), сильного индуктора изофермента CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на 7-й день) приводило к снижению значения AUC регорафениба приблизительно на 50%, увеличению среднего значения AUC активного метаболита М5 в 3–4 раза, при этом не отмечалось изменения экспозиции активного метаболита М2. Другие сильные индукторы изофермента CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или подбирать ЛС, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.

Субстраты изоферментов UGT1A1 и UGT1A9

In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М2, подавляет глюкуронизацию под действием изоферментов UGT1А1 и UGT1А9, в то время как метаболит М5 подавляет изофермент UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего значения AUC SN-38 , субстрата изофермента UGT1А1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение среднего значения AUC иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов изоферментов UGT1А1 и UGT1A9.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-gp

In vitro было показано, что регорафениб (IC₅₀ — концентрация полумаксимального ингибирования, около 40–70 нмоль) и его метаболиты М2 (IC₅₀=390 нмоль) и М5 (IC₅₀=150 нмоль) являются ингибиторами BCRP. Регорафениб (IC₅₀ около 2 мкмоль) и его метаболит М2 (IC₅₀=1,5 мкмоль) ингибируют Р-gp. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме сопутствующих субстратов BCRP (например метотрексат) или субстратов Р-gp (например дигоксин).

Ингибиторы Р-gp и BCRP/индукторы Р-gp и BCRP

Исследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М2 и М5 являются субстратами Р-gp и BCRP. Ингибиторы и индукторы BCRP и Р-gp могут препятствовать экспозиции М2 и М5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

Селективные субстраты изоферментов CYP

In vitro было показано, что регорафениб является конкурентоспособным ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (значение C_max в плазме составляет 8,1 мкмоля). In vitro ингибирующее действие в отношении изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено. Было проведено исследование с целью оценки влияния применения регорафениба в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов изоферментов CYP2C8 (росиглитазон), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам). Фармакокинетические данные показывают, что регорафениб можно применять совместно с субстратами изоферментов CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19. При этом не отмечается клинически значимое взаимодействие между ЛС.

Антибиотики

Профиль концентрация-время показывает, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции (см. «Фармакология»). Комбинированное применение антибиотиков, влияющих на флору ЖКТ, может нарушить печеночно-кишечную циркуляцию регорафениба и привести к уменьшению его экспозиции. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна, но может являться причиной снижения эффективности регорафениба.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот

Существует вероятность, что регорафениб и его метаболиты М2 и М5 могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции (см. «Фармакология»). Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель (колесевелам), могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Внутрь.

Действие на печень

У пациентов, получавших лечение регорафенибом, часто регистрировались отклонения значений биохимических показателей функции печени (AЛT, ACT, билирубин). У небольшой части пациентов отмечались тяжелые нарушения показателей функции печени (3–4-я степени тяжести) и клинически выраженные нарушения функции печени (в т.ч. с летальным исходом) (см. «Побочные действия»).

До начала лечения регорафенибом рекомендуется определить показатели функции печени (ACT, АЛТ, билирубин). На протяжении первых 2 мес терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 нед, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором UGT1A1, у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (см. «Взаимодействие»).

Если у больных, получающих лечение регорафенибом, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу препарата и наблюдать за состоянием пациента.

Гепатотоксичность

Во всех клинических испытаниях применения регорафениба с участием 1200 пациентов зарегистрированы эпизоды тяжелого лекарственноиндуцированного поражения печени с летальным исходом (0,3%). Имевшиеся результаты биопсии печени показали некроз гепатоцитов с инфильтрацией лимфоцитами. В исследовании 1 печеночная недостаточность со смертельным исходом наблюдалась у 1,6% пациентов, принимавших регорафениб, и у 0,4% пациентов группы плацебо; у всех больных с печеночной недостаточностью были метастазы в печени. В исследовании 2 печеночная недостаточность с летальным исходом была зарегистрирована у 0,8% пациентов, принимавших регорафениб (см. «Побочные действия»).

Необходимо исследовать показатели функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин) перед началом лечения регорафенибом и контролировать их по крайней мере каждые 2 нед в течение первых 2 мес лечения. После этого проводить обследование пациента ежемесячно или чаще (по клиническим показаниям). При нарушении функии печени необходимо проводить еженедельный мониторинг значений АЛТ, АСТ и билирубина пока они не будут ниже уровня 3-кратной ВГН или соответствовать значениям до начала лечения.

В зависимости от степени тяжести и стойкости процесса лекарственной гепатотоксичности, проявляющейся в виде повышения значений печеночных проб и развития гепатоцеллюлярного некроза, необходимо либо временно поддерживать выбранное дозирование регорафениба, либо уменьшать дозу или даже прекращать проведение лечения.

Пациенты с опухолями и мутациями в гене KRAS

У пациентов с мутациями в гене KRAS наблюдалось значительное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования и было зарегистрировано численно более слабое воздействие на общую выживаемость (см. «Фармакодинамика»). Принимая во внимание значительную токсичность, связанную с терапией, врачам рекомендуют внимательно оценивать пользу и риски при назначении регорафениба пациентам с опухолями, имеющими мутации в гене KRAS.

Кровотечение

У больных, получавших регорафениб, было зарегистрировано повышение частоты эпизодов кровотечений, в некоторых случаях с летальным исходом (см. «Побочные действия»). При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например варфарин, фенпрокумон) или другими ЛС, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения регорафенибом.

Кровотечение

Применение регорафениба приводило к увеличению частоты случаев кровотечения. Общая частота возникновения кровотечения (1–5-й степени тяжести) составляла 21 и 11% больных, принимавших регорафениб, по сравнению с 8 и 3% пациентов, принивавших плацебо, в клинических исследованиях 1 и 2. Случаи кровоизлияния с летальным исходом зарегестрированы у 4 (0,6%) из 632 больных, принимавших регорафениб в обоих исследованиях, с локализацией в ЖКТ, дыхательной и мочеполовой системах.

Необходимо прервать лечение регорафенибом у больных с тяжелым или угрожающим жизни кровотечением и чаще определять уровни МНО у пациентов, принимающих варфарин.

Ишемия миокарда и инфаркт миокарда

При приеме регорафениба отмечалось увеличение частоты случаев ишемии миокарда и инфаркта миокарда (см. «Побочные действия»).

Пациенты с нестабильной стенокардией или появлением стенокардии (в течение 3 мес до начала терапии регорафенибом), недавним инфарктом миокарда (в период 6 мес до начала терапии регорафенибом) и пациенты с сердечной недостаточностью 2-го класса и выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации были исключены из клинических исследований.

У пациентов с ИБС необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию регорафенибом до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема ЛС с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.

Ишемия и инфаркт миокарда

Применение регорафениба увеличило частоту возникновения ишемии и инфаркта миокарда в исследовании 1 (1,2 против 0,4%) (см. «Побочные действия»). Необходимо прекратить лечение регорафенибом больных, у которые происходит обострение ИБС или развивается ишемия и/или инфаркт миокарда. Возобновление терапии регорафенибом после разрешения случая острой ишемии миокарда возможно, только если потенциальная польза лечения превышает риск дальнейшего развития ИБС.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших регорафениб, были зарегистрированы случаи развития обратимой задней энцефалопатии (см. «Побочные действия»). Обратимая задняя энцефалопатия проявлялась в виде судорог, головной боли, изменения сознания, нарушения зрения или корковой слепоты, иногда в сочетании с артериальной гипертензией. Для подтверждения диагноза пациентам следует провести томографию головного мозга. В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение регорафенибом, проводить контроль АД и поддерживающую терапию.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, синдром подкоркового вазогенного отека, диагностируемый по характерным признакам с помощью МРТ, наблюдался у 1 из 1200 пациентов, принимавших регорафениб во всех клинических испытаниях. Необходимо провести диагностику этого синдрома у всех пациентов с эпилептическими припадками, головной болью, нарушением зрения, спутанностью сознания или измененной психической функцией и прервать терапию регорафенибом при развитии синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Прободение и свищ ЖКТ

У пациентов, получавших регорафениб, были зарегистрированы случаи прободения ЖКТ и образования свища ЖКТ (см. «Побочные действия»). Эти события были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ или образования свища терапию регорафенибом следует прекратить.

Прободение или свищ ЖКТ

Прободение или свищ ЖКТ наблюдались при приеме регорафениба в 0,6% случаев, включая 4 летальных исхода, от 1200 пациентов во всех клинических испытаниях. В исследовании 2 у 2,1% (4 из 188) больных, принимавших регорафениб течение слепой или открытой части этого исследования, было зафиксировано развитие свища или прободения ЖКТ; 2 случая прободения ЖКТ были с летальным исходом. Необходимо прервать терапию регорафенибом при развитии прободения или свища ЖКТ.

Повышение АД

На фоне терапии регорафенибом было зарегистрировано увеличение частоты повышения АД (см. «Побочные действия»). Перед началом и во время лечения регорафенибом следует регулярно контролировать АД и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу регорафениба (см. «Способ применения и дозы»). В случае развития гипертонического криза лечение регорафенибом следует отменить.

Гипертония

Применение регорафениба вызвало повышение количества случаев возникновения гипертензии (30 против 8% в исследовании 1 и 59% по сравнению с 27% в исследовании 2) (см. «Побочные действия»). Гипертонический криз был зарегистрирован в 0,25% случаев от 1200 больных, принимавших регорафениб во всех клинических испытаниях. Возникновение гипертензии во время первого цикла лечения зафиксировано у большинства пациентов с выявленной ранее гипертонией (72% в исследовании 1 и исследовании 2).

Нельзя назначать регорафениб, пока АД адекватно не контролируется. Необходимо еженедельно мониторировать АД в течение первых 6 нед лечения, а затем — в течение каждого цикла или чаще (по клиническим показаниям). Необходимо временно воздержаться от терапии регорафенибом или полностью прекратить лечение при тяжелой или неконтролируемой артериальной гипертензии.

Нарушение заживления ран

В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии регорафенибом, поскольку ЛС, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

Заживление ран

Исследования о влиянии регорафениба на заживление ран формально не проводились. Так как ингибиторы активности рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), такие как регорафениб, могут ухудшать заживление ран, лечение регорафенибом должно быть прекращено по крайней мере за 2 нед до запланированной операции. Решение о возобновлении терапии регорафенибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран. Лечение регорафенибом должно быть прекращено при наличии у больного зияющей раны.

Кожная токсичность

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме регорафениба были ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ) и сыпь (см. «Побочные действия»). С целью профилактики развития ЛПЭ следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ЛПЭ можно использовать кератолитические кремы (например кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу регорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию регорафенибом прекращают.

Кожная токсичность

Применение регорафениба приводило к повышению частоты возникновения побочных реакций с поражением кожи и подкожных тканей (72% по сравнению 24% в исследовании 1 и 78% по сравнению с 24% в исследовании 2), в т.ч. ЛПЭ и сыпи тяжелой степени, что требует снижения принимаемой дозы этого ЛС.

Общая частота встречаемости ЛПЭ была выше у больных, принимавших регорафениб (45 против 7% в исследовании 1 и 67% по сравнению с 12% в исследовании 2), чем у пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев ЛПЭ у больных, принимавших регорафениб, регистрировалась во время первого цикла лечения (69 и 71% пациентов, у которых развивалась ЛПЭ в исследовании 1 и исследовании 2 соответственно). Частота встречаемости ЛПЭ 3-й степени тяжести (17 против 0% в исследовании 1 и 22% по сравнению с 0% в исследовании 2) и сыпи 3-й степени тяжести (6% по сравнению с <1% в исследовании 1 и 7% по сравнению с 0% в исследовании 2), серьезные неблагоприятные реакции в виде мультиформной эритемы (0,2 против 0% в исследовании 1) и синдрома Стивенса-Джонсона (0,2 против 0% в исследовании 1) была выше у больных, принимавших регорафениб (см. «Побочные действия»).

Токсический эпидермальный некролиз был выявлен в 0,17% случаев от 1200 больных, принимавших регорафениб во всех клинических испытаниях.

Необходимо снижать дозировку либо прекратить лечение регорафенибом в зависимости от тяжести и стойкости процесса дерматологической токсичности и назначить дополнительную терапию для облегчения ее симптомов.

Отклонения значений лабораторных показателей

При применении регорафениба было зарегистрировано повышение частоты электролитных нарушений (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию) и нарушений метаболизма (включая увеличение концентрации ТТГ и активности амилазы). Отклонения от нормы обычно носили легкий или умеренный характер и не сопровождались клиническими проявлениями. В случае возникновения электролитных нарушений или нарушений метаболизма коррекция дозы или прекращение терапии не требуется. Во время терапии регорафенибом рекомендуется контролировать биохимические и метаболические показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения или снижения дозы, или полного прекращения терапии регорафенибом (см. «Способ применения и дозы»).

Системная токсичность

После повторного введения дозы у мышей, крыс и собак наблюдались нежелательные реакции со стороны ряда органов, прежде всего почек, печени, пищеварительного тракта, щитовидной железы, лимфатической/кроветворной системы, эндокринной системы, репродуктивной системы и кожи. В 26-недельном исследовании токсичности при введении повторных доз у крыс наблюдалось небольшое увеличение частоты случаев утолщения атриовентрикулярных клапанов сердца. Причиной данного явления может служить ускорение возрастного физиологического процесса. Данные реакции наблюдались при системных экспозициях, находящихся в диапазоне или ниже диапазона предполагаемой экспозиции у человека (основано на сравнении AUC).

Изменения зубов и костей, а также нежелательные явления в репродуктивной системе были наиболее выражены у молодых и растущих животных, в т.ч. у молодых крыс, что указывает на потенциальный риск для детей и подростков.

Тератогенность и эмбриотоксичность

Специальные исследования влияния регорафениба на фертильность не проводились. Следует учитывать способность регорафениба оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему мужчин и женщин. В исследовании на крысах и собаках после многократного применения регорафениба при экспозициях ниже предполагаемой экспозиции у человека (при сравнении AUC) наблюдались морфологические изменения в яичках, яичниках и матке. Наблюдаемые изменения были обратимы только частично. В исследовании на кроликах при экспозиции ниже предполагаемой экспозиции у человека наблюдалась эмбриотоксичность (при сравнении AUC). В основном были обнаружены нарушения формирования мочевыделительной системы, сердца и крупных сосудов, костей.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Печень имеет большое значение в выведении регорафениба. Не было выявлено клинически значимых различий в воздействии регорафениба у пациентов со средним (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациентам со средним и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени на фоне терапии регорафениба у данной категории пациентов (см. «Фармакология», «Меры предосторожности»). Не рекомендуется лечение регорафенибом пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку применение препарата у данной категории пациентов не изучено (возможно увеличение экспозиции этого ЛС).

Нарушение функции почек. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности регорафениба у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (расчетная СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м²) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Ограниченные данные по фармакокинетике не выявили различий в экспозиции у пациентов со средней степенью почечной недостаточности (расчетная СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²). Пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности снижение дозы препарата не требуется (см. «Фармакология»). Применение регорафениба у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) не изучено.

Дети. Безопасность и эффективность назначения регорафениба у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Пациенты пожилого возраста. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности регорафениба у пожилых (65 лет и старше) пациентов в сравнении с более молодыми пациентами. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»).

Половая принадлежность. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности регорафениба между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы регорафениба в зависимости от пола пациента не требуется (см. «Фармакология»).

Этническая принадлежность. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности регорафениба у пациентов разных этнических групп. Корректировка дозы этого ЛС в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. «Фармакология»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальные исследования не проводились, однако при возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Симптомы: в клинических исследованиях максимальная суточная доза регорафениба составляла 220 мг. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе препарата были нежелательные реакции со стороны кожи, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, повышение АД, общая слабость.

Лечение: специфический антидот неизвестен. В случае передозировки прием регорафениба следует прекратить и применять стандартную симптоматическую терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.