Спарфлоксацин* (Sparfloxacin)

5-Амино-1-циклопропил-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4- оксо-цис-3-хинолинкарбоновая кислота

Фармакологическое действие - антибактериальное, бактерицидное.

Ингибирует ДНК-гиразу, препятствует репликации бактериальной ДНК. Проявляет активность в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий, а также некоторых других микроорганизмов, в т.ч. Staphyloccus aureus, Streptoccus pneumoniae, Salmonella spp., Schigella spp., Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis (включая множественнорезистентные штаммы), Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis. Несмотря на существующую перекрестную устойчивость к фторхинолонам, некоторые микроорганизмы, резистентные к другим фторхинолонам, чувствительны к спарфлоксацину.

После приема внутрь относительно медленно всасывается из ЖКТ (прием пищи не влияет на всасывание), биодоступность составляет около 92%. C_max достигается примерно через 4 ч (в диапазоне от 3 до 6 ч) и составляет (1,3±0,2) мг/мл после начального приема в дозе 400 мг. C_ss в крови составляет 1,1 мг/мл после приема в дозе 200 мг каждые 24 ч. Связывание с белками сыворотки (преимущественно с альбумином) — примерно 45%. V_ss — (3,9±0,8) л/кг. Хорошо распределяется по тканям и жидкостям организма (в т.ч. слюна, слезная жидкость, пот, носовой секрет, слизистая бронхов и синусов, плевральная жидкость, воспалительный экссудат), превышая в ряде случаев концентрацию в сыворотке крови. Проходит через ГЭБ, проникает в грудное молоко. Метаболизируется в печени. Т_1/2 составляет примерно 20 ч (в диапазоне от 16 до 30 ч). Выводится с мочой (50%, около 10% — в неизмененном виде) и с фекалиями (50%).

Изменения на ЭКГ. У здоровых волонтеров после однократного приема 400 мг отмечалось удлинение интервала QT на 11 миллисекунд (2,9% случая), в равновесном состоянии изменение составляло 7 миллисекунд (1,9% случаев). В клинических испытаниях с включением 1489 пациентов спарфлоксацин у 2,5% пациентов увеличивал интервал QT в среднем на 10 миллисекунд, у 0,7% пациентов интервал QT был более 500 миллисекунд, однако аритмия при этом не отмечалась. При повторных приемах последующего увеличения интервала QT не наблюдалось, в течение 48 ч после последней дозы QT интервал возвращался к исходному уровню.

Фототоксичность. Фототоксические реакции средней и тяжелой степени наблюдались у пациентов, которые в период лечения спарфлоксацином подвергались воздействию прямых и непрямых солнечных лучей или УФ-воздействию. Эти реакции встречались также у больных при воздействии затененного или рассеянного света, включая воздействие через стекло или во время облачной погоды. Реакции фототоксичности наблюдались при и без использования солнцезащитных кремов и даже после однократного приема спарфлоксацина. В клинических испытаниях у 1585 пациентов, получавших спарфлоксацин в рекомендуемой дозе, фототоксические реакции отмечались в 7,9% случаях (n=126), в 4,1% (n=65) — реакции легкой степени, в 3,3% (n=52) — умеренной степени и в 0,6% (n=9) — тяжелой степени выраженности. В редких случаях реакции проявлялись повторно вплоть до нескольких недель после прекращения терапии спарфлоксацином.

Не выявлено канцерогенное действие в исследованиях на лабораторных животных при введении спарфлоксацина мышам или крысам в течение 104 нед в дозах, превышающих МРДЧ (в пересчете на площадь поверхности тела в мг/м²) в 3,5 и 6,2 раза соответственно.

Не проявлял мутагенноcть в ряде тестов in vitro, в т.ч. в тестах с использованием бактериальных штаммов Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 в тесте с Escherichia coli (штамм WP2 uvrA) или на клетках легких китайского хомячка. Выявлена мутагенная активность (как и для других хинолонов) в тесте с использованием бактериального штамма TA 102, показана индукция репарации ДНК у E.coli (возможно, эти эффекты обусловлены блокадой бактериальной ДНК-гиразы). Спарфлоксацин вызывал хромосомные аберрации в тесте in vitro на клетках легких китайского хомячка при использовании в цитотоксических концентрациях, однако при пероральном введении спарфлоксацина мышам не было отмечено увеличение хромосомных аберраций или образование микроядер в клетках костного мозга.

Не выявлено влияние на фертильность и репродукцию у самцов и самок крыс при введении спарфлоксацина животным внутрь в дозах до 15,4 раза превышающих МРДЧ (в пересчете на площадь поверхности тела в мг/м²).

Не было отмечено тератогенного эффекта в исследованиях на крысах, кроликах и обезьянах при введении внутрь в дозах, превышающих МРДЧ в 6,2; 4,4 и 2,6 раза соответственно (в пересчете на площадь поверхности тела в мг/м²). Однако при этих дозах отмечена токсичность для самок: отчетливая у кроликов и обезьян и незначительно выраженная у крыс. При введении беременным крысам в дозах, токсичных для самок, выявлялось дозозависимое учащение дефектов вентрикулярной перегородки у плодов (среди трех изученных видов этот эффект был специфичен для крыс).

Категория действия на плод по FDA — C.

Антибактериальное средство группы фторхинолонов.

Желтый кристаллический порошок. Умеренно растворим в ледяной уксусной кислоте или хлороформе, очень мало растворим в этаноле (95%), практически нерастворим в воде и эфире. Растворяется в разбавленной уксусной кислоте или 0,1 N гидроксиде натрия. Молекулярная масса — 392,41.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительной микрофлорой: инфекции дыхательных путей (пневмония, ХОБЛ в стадии обострения, вызванные Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae); инфекции среднего уха, придаточных пазух носа, особенно если они вызваны грамотрицательными возбудителями, включая Pseudomonas sрр. или Staphylococcus spp.; инфекции глаз; инфекции почек и мочевыводящих путей (цистит, негонококковый уретрит, пиелит); инфекции половых органов (в т.ч. аднексит, простатит); инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции ЖКТ, в т.ч. вызванные шигеллами и сальмонеллами, желчных путей); инфекции кожи и мягких тканей (абсцесс, пиодермия, фурункулез, инфекционный дерматит); инфекции костей и суставов (в т.ч. остеомиелит); инфекции на фоне иммунодефицита, в т.ч. на фоне лечения иммунодепрессивными средствами или у больных с нейтропенией; заболевания, передающиеся половым путем (гонорея, хламидиоз); туберкулез легких (для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза или при непереносимости терапии 1-й линии); лепра.

Категория действия на плод по FDA — C.

Атеросклероз сосудов головного мозга; нарушение мозгового кровообращения; эпилептический синдром; условия жизни (профессиональная деятельность), не позволяющие ограничивать инсоляцию; хроническая почечная недостаточность.

Гиперчувствительность; эпилепсия; возраст до 18 лет (незавершенный процесс формирования скелета); реакции фоточувствительности в анамнезе; удлиненный интервал QT или другие факторы, способствующие развитию аритмий (гипокалиемия, выраженная брадикардия, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий); дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы; тяжелая почечная недостаточность; беременность, период лактации.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, астения, сонливость, тревожность, тремор, периферическая паралгезия (аномалия восприятия чувства боли), повышенное потоотделение, повышение ВЧД, кошмарные сновидения, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, психотические реакции, обморочные состояния, нарушение вкуса и обоняния, нарушение зрения (например диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны ССС и крови (кроветворение, гемостаз): удлинение интервала QТ, тахикардия, тромбоз церебральных артерий.

Со стороны респираторной системы: одышка.

Со стороны органов ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, диспепсия, боль в области живота, метеоризм, диарея, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз, псевдомембранозный колит (выраженные абдоминальные или желудочные спазмы и боль, тяжелая диарея, в т.ч. с кровью, лихорадка).

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, тендинит, артропатия, разрыв сухожилия.

Со стороны кожных покровов: реакции фоточувствительности (волдыри, зуд, сыпь, гиперемия, ощущение жжения кожи, отечность).

Аллергические реакции: зуд, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния (петехии), узловая эритема, отек лица, сосудов или гортани, многоформная экссудативная эритема (в т.ч синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны лабораторных показателей: эозинофилия, лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и ЩФ, гипопротромбинемия, гиперкреатинемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Прочие: фотосенсибилизация, приливы крови к лицу.

Спарфлоксацин не изменяет фармакокинетику циметидина, дигоксина, пробенецида, теофиллина или других метилксантинов, варфарина.

ЛС, пролонгирующие интервал QT (антиаритмические средства IA или III классов, в т.ч. амиодарон, цизаприд, дизопирамид, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, терфенадин, астемизол, эритромицин, пентамидин), повышают риск удлинения интервала QT и развития torsade de pointes (следует избегать одновременного применения).

Антациды (содержащие алюминий, магний, кальций), сукральфат; ЛС, содержащие катионы металлов, в т.ч. железо, цинк, могут снижать всасывание спарфлоксацина и его концентрацию в крови (одновременное применение не рекомендуется). Спарфлоксацин принимают за 1–2 ч до или не менее чем через 4 ч после приема антацидов.

Внутрь.

Следует иметь в виду, что на фоне лечения спарфлоксацином возможно удлинение интервала QT, поэтому необходима осторожность при назначении его пациентам с нарушениями ССС при наличии факторов, способствующих развитию аритмии.

Ввиду возможности развития судорожных реакций необходимо применять с осторожностью при наличии заболеваний, предрасполагающих к возникновению судорог.

В связи с имеющимися сообщениями о разрывах сухожилий, в т.ч. плеча, рук и ахиллова сухожилия, отмеченными при приеме фторхинолонов, следует прекратить лечение при появлении характерных жалоб (боль, воспаление, разрыв сухожилия).

Во время лечения и в течение 5 дней после окончания терапии следует избегать УФ-облучения.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия, мониторинг ЭКГ. Специфический антидот неизвестен.