Тенофовир + Эмтрицитабин* (Tenofovir + Emtricitabine)

Фармакодинамика

Механизм действия. Комбинация с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата.

Эмтрицитабин — нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог АМФ. Как эмтрицитабин, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат, так же как и тенофовира дифосфат, являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, признаков их токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo не наблюдалось.

Противовирусная активность in vitro

В исследованиях in vitro наблюдался синергизм противовирусной активности комбинации тенофовир + эмтрицитабин. В исследованиях комбинированного приема с ингибиторами протеазы, а также с НИОТ и ННИОТ ВИЧ наблюдался аддитивный или синергитический эффект.

Резистентность

В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/I, или тенофовиру в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/I, оказались также устойчивы к ламивудину, однако оставались восприимчивы к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, также может приводить к снижению эффекта при применении этих ЛС в сочетании с ламивудином, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K65R.

У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

Резистентность in vivo у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию

В открытом рандомизированном клиническом исследовании с участием пациентов, не получавших ранее антиретровирусное лечение, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-1, полученных из плазмы всех пациентов с подтвержденной концентрацией РНК ВИЧ более 400 копий/мл на 48, 96 или 144-й нед или на момент раннего прекращения приема исследуемого ЛС.

По состоянию на 144-ю нед зафиксировано соедующее:

- в соответствии с проведенным анализом, мутация M184V/I развилась у 2 из 19 изолятов (10,5%), полученных от пациентов в группе получавших эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и у 10 из 29 изолятов (34,5%), проанализированных у пациентов группы получавших ламивудин/зиновудин/эфавиренз (р<0,05, сравнение по точному критерию Фишера среди всех пациентов группы получавших тенофовира дизопроксила фумарат + эмтрицитабин со всеми пациентами группы получавших ламивудин/зидовудин);

- ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R;

- генотипическая резистентность к эфавирензу, главным образом мутация вируса K103N, развилась у вируса, выделенного от 13 из 19 пациентов (68%) в группе, где получали эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат/эфавиренз, и 21 из 29 пациентов (72%) в группе сравнения.

Дети

Безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей в возрасте до 18 лет не изучали.

Фармакокинетика

Всасывание. Биоэквивалентность комбинации тенофовир + эмтрицитабин и эмтрицитабина в дозе 200 мг и тенофовира дизопроксила фумарата в дозе 300 мг при их одновременном применении подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. C_max эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0,5 до 3 ч после приема натощак. Прием с пищей приводит к задержке достижения C_max тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и С_mах тенофовира приблизительно на 35 и 15% соответственно при приеме с пищей с высоким или низким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется применять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин вместе с пищей.

Распределение. После в/в введения V_d эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 и 800 мл/кг соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло соответственно менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Метаболизм. Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2'-О-глюкуронида (около 4% дозы). В исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют метаболизм ЛС, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибирует УДФ-ГТ — фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Выведение. Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь T_1/2 эмтрицитабина составляет около 10 ч.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путем КФ, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70–80% от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после в/в применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составляет в среднем около 307 мл/мин. Почечный клиренс — примерно 210 мл/мин, что превышает СКФ. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального применения T_1/2 тенофовира составляет приблизительно 12–18 ч.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Фармакокинетику эмтрицитабина или тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Пол. Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна.

Раса. Не обнаружены клинически значимые различия фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира у представителей разных этнических групп не изучались.

Дети. В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 мес до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетика тенофовира у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема отдельных ЛС или в составе комбинации тенофовир + эмтрицитабин. Фармакокинетические параметры определяли при однократном применении 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с нарушениями функции почек различной степени при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине Cl креатинина (функция почек не нарушена, если Cl креатинина >80 мл/мин, легкое нарушение — Cl креатинина 50–79 мл/мин, нарушение средней степени — 30–49 мл/мин и тяжелое — 10–29 мл/мин).

Средние значения (коэффициент вариации, %) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг·ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек до 20 (6%), 25 (23%) и 34 (6%) мкг·ч/мл у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек соответственно.

Средние значения (коэффициент вариации, %) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг·ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%), 6009 (42%) и 15985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с легким, средним и тяжелым нарушением функции почек соответственно.

Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней C_min по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические проявления этого неизвестны.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью между процедурами гемодиализа AUC_τ эмтрицитабина в крови в период более 72 ч постепенно повышается до 53 мкг·ч/мл (19%), а AUC_last тенофовира в период более 48 ч — до 42857 нг·ч/мл (29%).

Пациентам с Cl креатинина 30–49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами доз комбинации тенофовир + эмтрицитабин. Комбинация тенофовир + эмтрицитабин противопоказана пациентам с Cl креатинина <30 мл/мин или тем, кто находится на гемодиализе.

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики комбинации тенофовир + эмтрицитабин у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным Cl креатинина 50–60 мл/мин применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин 1 раз в сутки приводило к 2–4-кратному повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени маловероятна.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных ВГВ, с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние значения С_mах и AUC_0–∞ (коэффициент вариации, %) тенофовира составляли 223 нг/мл (34,8%) и 2050 нг·ч/мл (50,8%) соответственно у лиц без нарушения функции печени, 289 нг/мл (46%) и 2310 нг·ч/мл (43,5%) — у лиц с нарушением функции печени средней степени и 305 нг/мл (24,8%) и 2740 нг·ч/мл (44,0%) — у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Категория действия на плод по FDA — B.

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин во время беременности.

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому комбинация тенофовир + эмтрицитабин противопоказана в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность. Не имеется данных о влиянии комбинации тенофовир + эмтрицитабин на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Комбинированное антиретровирусное ЛС.

ВИЧ-1-инфекция у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными ЛС.

Категория действия на плод по FDA — B.

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин во время беременности.

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому комбинация тенофовир + эмтрицитабин противопоказана в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность. Не имеется данных о влиянии комбинации тенофовир + эмтрицитабин на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Сахарный диабет; нарушение функции почек (см. «Меры предосторожности»); одновременное применение других ЛС, обладающих нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, ИЛ-2, цидофовир), такролимуса, НПВС, ингибиторов протеазы ВИЧ, усиленных ритонавиром или кобицистатом (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); заболеваниz печени в анамнезе, включая гепатит (см. «Меры предосторожности»); совместный прием тенофовира и диданозина (не рекомендован, см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); пожилой возраст (старше 65 лет).

Повышенная чувствительность к действующим веществам; почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов); одновременный прием с другими ЛС, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см.«Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); одновременный прием с адефовиром (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»); кормление грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Краткие данные о профиле безопасности

Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих ЛС, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными ЛС.

Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовир, что иногда приводило к нарушениям метаболизма костной ткани (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у пациентов, получающих комбинацию тенофовир + эмтрицитабин (см. «Меры предосторожности»).

Применение тенофовира и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактоацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофией (см. «Меры предосторожности»).

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, поскольку это может привести к повышению риска развития побочных реакций (см. «Взаимодействие»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом (см. «Меры предосторожности»).

Отмена комбинации тенофовир + эмтрицитабин у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита (см. «Меры предосторожности»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в период пострегистрационного наблюдения, рассматриваемые как, по меньшей мере, возможно связанные с компонентами комбинации тенофовир + эмтрицитабин, приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и редко (≥1/10000, <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы. Эмтрицитабин: часто — нейтропения; нечасто — анемия.

Со стороны иммунной системы. Эмтрицитабин: часто — аллергическая реакция.

Со стороны обмена веществ и питания. Эмтрицитабин: часто — гипергликемия, гипертриглицеридемия. Тенофовир: очень часто — гипофосфатемия¹; нечасто — гипокалиемия¹; редко — лактоацидоз.

Нарушения психики. Эмтрицитабин: часто — необычные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы. Эмтрицитабин: очень часто — головная боль; часто — головокружение. Тенофовир: очень часто — головокружение; часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ. Эмтрицитабин: очень часто — диарея, тошнота; часто — общее повышение активности амилазы, в т.ч. связанное с изменениями в поджелудочной железе, повышение активности липазы, рвота, боль в животе, диспепсия. Тенофовир: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — боль в животе, вздутие, метеоризм; нечасто — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Эмтрицитабин: часто — повышение активности ACT и/или AЛT, гипербилирубинемия. Тенофовир: часто — повышение активности печеночных трансаминаз; редко — жировая дистрофия печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Эмтрицитабин: часто — везикулобулезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)²; нечасто — ангионевротический отек³. Тенофовир: очень часто — кожная сыпь; редко — ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Эмтрицитабин: очень часто — повышение активности креатинкиназы. Тенофовир: нечасто — рабдомиолиз¹, мышечная слабость¹; редко — остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)^1,3, миопатия¹.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Тенофовир: нечасто — повышение креатинина, протеинурия; редко — почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (в т.ч. острый интерстициальный)³, нефрогенный несахарный диабет.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Эмтрицитабин: часто — боль, астения. Тенофовир: очень часто — астения.

¹Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира.

²При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто.

³Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с участием ВИЧ-инфицированных детей, или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (N=1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (N=7319).

Описание отдельных побочных реакций

Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, т.к. это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40–60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. «Взаимодействие»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Отмечена связь меджду комбинированной антиретровирусной терапией и метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Отмечена связь между комбинированной антиретровирусной терапией и перераспределением жировой ткани в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю подкожной жировой клетчатки на конечностях и лице, увеличение объема внутрибрюшинного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопление жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. «Меры предосторожности»).

Лактоацидоз и гепатомегалия тяжелой формы с жировой дистрофией. При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, который обычно сопровождается жировой дистрофией печени. Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансферазы (см. «Меры предосторожности»).

Обострение гепатита после прекращения лечения. У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения.

Особые группы пациентов

Дети. Данных по безопасности для пациентов до 18 лет недостаточно. В этой популяции применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин противопоказано.

Пожилой возраст. Исследование применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную функцию почек, поэтому во время лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин пациентов из этой популяции необходимо соблюдать особую осторожность.

Нарушение функции почек. Поскольку применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. «Меры предосторожности»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня Cl креатинина. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными ЛС) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. «Меры предосторожности»).

Коинфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

Поскольку комбинация содержит эмтрицитабин и тенофовир, могут возникать все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами. Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в стационарном состоянии в отличие от приема каждого вещества в отдельности.

Исследования in vitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими ЛС.

Одновременное применение не рекомендовано

Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин не следует назначать одновременно с другими цитидиновыми аналогами, такими как ламивудин.

Тенофовир + эмтрицитабин — комбинированное ЛС, поэтому его не следует применять одновременно с другими ЛС, содержащими любой из компонентов — эмтрицитабин или тенофовир.

Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно с адефовиром.

Диданозин. Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин и диданозина не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

ЛС, которые выводятся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин с ЛС, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых ЛС.

Необходимо избегать применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин с одновременным или недавним применением нефротоксических ЛС (например аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир и ИЛ-2) (см. «Меры предосторожности»).

Учитывая, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательное наблюдение при его одновременном применении с комбинацией тенофовир + эмтрицитабин.

Другие взаимодействия

Взаимодействия между компонентами комбинации тенофовир + эмтрицитабин и другими антиретровирусными ЛС класса ингибиторов протеазы, а также НИОТ представлены ниже. При наличии 90% ДИ он указан в скобках.

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в сутки/100 мг 1 раз в сутки/300 мг 1 раз в сутки). Атазанавир — уменьшение AUC на 25% (−42; −3), уменьшение С_mах на 28% (−50; 5), уменьшение C_min на 26% (−46; 10). Тенофовир — увеличение AUC на 37%, С_mах на 34% и C_min на 29%. Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Атазанавир/ритонавир/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

Дарунавир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в сутки/100 мг 1 раз в сутки/300 мг 1 раз в сутки). Дарунавир — AUC и C_min без изменений. Тенофовир — увеличение AUC на 22% и C_min на 37%. Коррекция дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, в т.ч. нарушение работы почек. Следует тщательно контролировать функцию почек.

Дарунавир/ритонавир/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

Лопинавир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг 2 раза в сутки/100 мг 2 раза в сутки/300 мг 1 раз в сутки). Лопинавир/ритонавир — AUC, С_mах и C_min без изменений. Тенофовир — увеличение AUC на 32% (25; 38), С_mах без изменений, увеличение C_min на 51% (37; 66) Коррекция дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Лопинавир/ритонавир/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

НИОТ

Диданозин/тенофовир. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40–60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, применяемого вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции.

Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин и диданозина не рекомендуется.

Диданозин/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

Исследования, проведенные с другими ЛС

Эмтрицитабин. In vitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: CYP1А2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3А4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронидацию. Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина и индинавира, зидовудина, ставудина или фамцикловира.

Тенофовир. Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), метадона, рибавирина, рифампицина или гормонального контрацептива норгестимата/этинилэстрадиола с тенофовиром не вызывало клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие.

Комбинация тенофовир + эмтрицитабин. Совместное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин и такролимуса не вызывало клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие.

Внутрь.

Одновременное применение с другими ЛС

Комбинация тенофовир + эмтрицитабин не должна назначаться совместно с другими ЛС, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие аналоги цитидина, например ламивудин. Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин не следует принимать одновременно с адефовиром.

Одновременное применение тенофовир и диданозина. Не рекомендуется совместное применение тенофовира и диданозина, поскольку системное воздействие диданозина повышается на 40–60%, что может увеличить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции.

Режим, включающий три нуклеозидных аналога. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Ламивудин и эмтрицитабин имеют тесное структурное сходство, а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику. Таким образом, те же проблемы можно наблюдать при использовании комбинации тенофовир + эмтрицитабин с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции

Пациенты, получающие комбинацию тенофовир + эмтрицитабин или любое другое антиретровирусное ЛС, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться у врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ

Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность антиретровирусных ЛС, включая комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, предотвращать риск передачи ВИЧ другим лицам половым путем или через кровь, не доказана. Поэтому необходимо применять соответствующие меры для предотвращения трансмиссии вируса.

Нарушение функции почек

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, главным образом через почки, путем КФ и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать Cl креатинина у всех пациентов до начала лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин, а также оценивать функцию почек (Cl креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) после 2–4 нед лечения, через 3 мес лечения и каждые 3–6 мес после. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира, следует чаще контролировать функцию почек.

Пациенты с нарушением функции почек (Cl креатинина <80 мл/мин), включая тех, кому необходим гемодиализ. Данные о безопасности комбинации тенофовир + эмтрицитабин в отношении влияния на функцию почек ограничены. Для пациентов с Cl креатинина 30–49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что большой интервал между дозами не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и вероятности неадекватного ответа. Более того, в небольшом клиническом исследовании в подгруппе пациентов с Cl креатинина 50–60 мл/мин, получавших тенофовир в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 ч, отмечалась в 2–4 раза более высокая экспозиция тенофовира и ухудшение функции почек. Следовательно, при приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин пациентами с Cl креатинина <60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, а также тщательный контроль функции почек. Кроме того, у пациентов, принимающих комбинацию тенофовир + эмтрицитабин с продолжительным интервалом между дозами, следует постоянно контролировать клинический ответ на лечение. Применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) и тем, кто нуждается в гемодиализе, поскольку соответствующее снижение дозы невозможно при приеме этой комбинации с фиксированной дозой компонентов. Если у какого-либо пациента, получающего комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или Cl креатинина снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, а также концентрацию глюкозы в моче. Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с подтвержденным снижением Cl креатинина <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Не следует прменять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин при одновременном или недавнем назначении нефротоксичного ЛС. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать почечную функцию.

Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими НПВС у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин и НПВС. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. «Взаимодействие»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.

Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1

Комбинация тенофовир + эмтрицитабин не должна назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R.

Воздействие на костную ткань

В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусное лечение, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПКТ в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПКТ позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144-й нед. Снижение МПКТ бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96-й нед. Однако через 144 нед повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.

Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

Пациенты с одновременным инфицированием ВИЧ, ВГВ или ВГС

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени.

Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции и выбирать оптимальное лечение для пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГВ. Эффективность и безопасность комбинации тенофовир + эмтрицитабин при хроническом гепатите В не изучали. В фармакодинамических исследованиях установлена эффективность эмтрицитабина и тенофовира при их применении как в монотерапии, так и в комбинированной терапии у пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию ВИЧ и ВГВ. Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что эмтрицитабин и тенофовир демонстрируют активность против ВГВ. Отмена комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ и ВГВ может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными ВИЧ и ВГВ, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере в течение нескольких месяцев после прекращения терапии комбинацией тенофовир + эмтрицитабин. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Заболевания печени

Данные относительно безопасности и эффективности применения комбинации тенофовир + эмтрицитабиня у пациентов, для которых серьезные расстройства функции печени являются основным заболеванием, не изучались. Данные по фармакокинетике комбинации тенофовир + эмтрицитабин и эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью показало, что коррекция дозы у этих пациентов не требуется. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени и имеет почечный путь выведения, поэтому учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, можно предположить, что пациентам с печеночной недостаточностью не требуется коррекция дозы.

У пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках усиления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения.

Лактоацидоз

При применении аналогов нуклеозидов сообщалось о лактоацидозе, обычно сопровождающемся жировой дистрофией печени. Ранние признаки (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы легкой степени со стороны системы пищеварения (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактоацидоз имеет высокую летальность и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Обычно лактоацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено при наличии симптоматической гиперлактатемии и метаболического/молочнокислого ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз. Необходимо соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофией печени (включая определенные ЛС и алкоголь). Лечение интерфероном-альфа и рибавирином пациентов, имеющих сопутствующую инфекцию ВГС, может представлять особый риск.

За пациентами с повышенным риском необходимо тщательное наблюдение.

Липодистрофия

У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жировой ткани в организме (липодистрофия). Отдаленные последствия этих явлений на сегодняшний день неизвестны. Данные о механизме развития неполные. Существует гипотеза о связи развития висцерального липоматоза с приемом ингибиторов протеазы и развития липоатрофии с приемом НИОТ. Повышенный риск липодистрофии был обусловлен индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст пациентов, и факторами, связанными с ЛС, такими как большая продолжительность

антиретровирусной терапии и вызванные этим нарушения метаболизма. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани в организме. Следует обращать внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. Дислипидемию следует корректировать в соответствии с клиническими рекомендациями.

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозидов, поэтому нельзя исключать риск развития липодистрофии. Однако 144-недельные данные, полученные у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными ЛС, указывают на то, что риск липодистрофии в случае приема тенофовира был меньше, чем при приеме ставудина, когда они использовались в комбинации с ламивудином и эфавирензом.

Митохондриальные нарушения

In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия) нарушения. Эти явления часто носили кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета, однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

У пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в ответ на начатую антиретровирусную терапию может произойти резкое обострение гепатита, вызванное синдромом реактивации иммунитета.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, высокий ИМТ), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Пациенты пожилого возраста

Комбинация тенофовир + эмтрицитабин не изучалась у пациентов старше 65 лет. У пожилых пациентов отмечается бóльшая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому комбинация тенофовир + эмтрицитабин должна назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Исследования по изучению влияния комбинации тенофовир + эмтрицитабин на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Однако пациентов следует проинформировать, что во время лечения как эмтрицитабином, так и тенофовиром, сообщалось о головокружении. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.