Алоглиптина бензоат

Сахарный диабет типа 2 для улучшения гликемического контроля при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок у взрослых в качестве монотерапии, в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или инсулином.

Гиперчувствительность к алоглиптину или серьезные реакции гиперчувствительности к любому ингибитору ДПП-4 в анамнезе, в т.ч. анафилактические реакции, анафилактический шок и ангионевротический отек; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс III–IV по функциональной классификации хронической сердечной недостаточности NYHA); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) из-за отсутствия клинических данных о применении; тяжелая почечная недостаточность; беременность, период грудного вскармливания — в связи с отсутствием клинических данных по применению; возраст до 18 лет — в связи с отсутствием клинических данных по применению.

Не проводилось исследований применения алоглиптина у беременных женщин. Исследования на животных не показали прямое или непрямое негативное воздействие алоглиптина на репродуктивную систему. Однако в целях предосторожности применение во время беременности противопоказано.

Отсутствуют данные о проникновении алоглиптина в грудное молоко у людей. Исследования на животных показали, что алоглиптин проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск возникновения побочных эффектов у грудных детей. В связи с этим применение в период грудного вскармливания противопоказано.

RxList.com

Недостаточно данных применения алоглиптина у беременных женщин, чтобы определить лекарственноассоциированный риск врожденных дефектов или выкидыша. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности (см. Риск, ассоциированной с заболеванием матери, и/или эмбриональный/фетальный риск).

Не наблюдалось неблагоприятных эффектов развития при введении алоглиптина беременным крысам и кроликам в период органогенеза при экспозиции (AUC) в 180 и 149 раз соответственно превышающей таковую при клинической дозе 25 мг.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов у женщин с прегестационным диабетом при HbA_1c >7 оценивается в 6–10% и при HbA_1c >10 может достигать 20–25%. В целом для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически установленной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Риск, ассоциированный с заболеванием матери, и/или эмбриональный/фетальный риск. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск для матери, выражающийся в развитии диабетического кетоацидоза, преэклампсии, возникновении выкидышей, преждевременных родов, рождении мертвого плода и осложнениях при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск для плода, проявляющийся в возникновении врожденных пороков развития, мертворождении, а также связанной с макросомией заболеваемости.

Данные о присутствии алоглиптина в женском молоке, влиянии на грудного ребенка или воздействии на выработку грудного молока отсутствуют. Алоглиптин присутствует в молоке крыс. Следует оценивать риск и пользу, исходя из клинической потребности матери в алоглиптине и потенциальных неблагоприятных эффектов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Частота побочных эффектов расценивается следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100; редко — ≥1/10000, <1/1000; очень редко — <1/10000; частота не установлена (данные постмаркетинговых наблюдений).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в эпигастральной области, ГЭРБ; частота не установлена — острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота не установлена — нарушение функции печени, в т.ч. печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; частота не установлена — эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, крапивницу.

Инфекционные или паразитарные заболевания: часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны иммунной системы: частота не установлена — реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию.

RxList.com

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

В 14 рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях принимали участие 14778 пациентов с сахарным диабетом типа 2, из них 9052 пациента получали алоглиптин, 3469 — плацебо и 2257 — активный контроль. Средняя продолжительность заболевания диабетом составляла семь лет, средний ИМТ — 31 кг/м2 (49% пациентов имели ИМТ ≥30 кг/м2), средний возраст — 58 лет (26% больных ≥65 лет). Средняя экспозиция алоглиптина составила 49 нед, и 3348 пациентов получали лечение в течение более одного года.

В объединенном анализе этих 14 контролируемых клинических испытаний общая частота побочных реакций составила 73% у пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, по сравнению с 75% в группе плацебо и 70% в группе активного контроля. В целом прекращение терапии из-за побочных реакций составило 6,8% при приеме алоглиптина в дозе 25 мг по сравнению с 8,4% в группе плацебо или 6,2% в группе с активным контролем.

Побочные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, и развивавшиеся чаще, чем у пациентов, получавших плацебо

Результаты представлены следующим образом: рядом с названием побочного эффекта через / указано количество пациентов, у которых был зафиксирован данный эффект (в скобках указана частота встречаемости этого эффекта в процентах) при применении алоглиптина в дозе 25 мг (N=6447), плацебо (N=3469) и активного контроля (N=2257).

Назофарингит — 309 (4,8)/ 152 (4,4)/ 113 (5).

Инфекции верхних дыхательных путей — 287 (4,5)/ 121 (3,5)/ 113 (5).

Головная боль — 278 (4,3)/ 101 (2,9)/ 121 (5,4).

Гипогликемия

Случаи гипогликемии были зарегистрированы на основании значения уровня глюкозы в крови и/или клинических признаков и симптомов гипогликемии.

В исследовании при монотерапии частота гипогликемии составила 1,5% у пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% в группе плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду или инсулину не увеличивало частоту гипогликемии по сравнению с плацебо. В исследовании монотерапии алоглиптином в сравнении с производным сульфонилмочевины у пациентов пожилого возраста частота гипогликемии была 5,4% при приеме алоглиптина и 26% — при приеме глипизида.

Частота гипогликемии1 в плацебо- и актив-контролируемых исследованиях при использовании алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду, инсулину, метформину, пиоглитазону или в сравнении с глипизидом или метформином

В дополнение к глибенкламиду (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=198) и плацебо (N=99).

В целом (%) — 19 (9,6) и 11 (11,1).

Тяжелая2 (%) — 0 и 1 (1).

В дополнение к инсулину (± метформин) (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=129) и плацебо (N=129).

В целом (%) — 35 (27) и 31 (24).

Тяжелая2 (%) — 1 (0,8) и 2 (1,6).

В дополнение к метформину (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=207) и плацебо (N=104).

В целом (%) — 0 и 3 (2,9).

Тяжелая2 (%) — 0 и 0.

В дополнение к пиоглитазону (± метформин или производное сульфонилмочевины) (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=199) и плацебо (N=97).

В целом (%) — 14 (7) и 5 (5,2).

Тяжелая2 (%) — 0 и 1 (1).

В сравнении с глипизидом (52 нед): алоглиптин 25 мг (N=222) и глипизид (N=219).

В целом (%) — 12 (5,4) и 57 (26).

Тяжелая2 (%) — 0 и 3 (1,4).

В сравнении с метформином (26 нед): алоглиптин 25 мг (N=112) и метформин (по 500 мг 2 раза в день) (N=109).

В целом (%) — 2 (1,8) и 2 (1,8).

Тяжелая2 (%) — 0 и 0.

В дополнение к метформину в сравнении с глипизидом (52 нед): алоглиптин 25 мг (N=877) и глипизид (N=869).

В целом (%) — 12 (1,4) и 207 (23,8).

Тяжелая2 (%) — 0 и 4 (0,5).

1 Неблагоприятные реакции в виде гипогликемии были основаны на всех сообщениях о симптоматической и бессимптомной гипогликемии; одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось; популяция больных, включенных в испытания.

2 Случаи тяжелой гипогликемии были определены как эпизоды, требующие медицинской помощи или проявляющиеся сниженным уровнем глюкозы или потерей сознания или судорогами.

В испытании EXAMINE частота сообщенной исследователями гипогликемии составила 6,7% у пациентов, получавших алоглиптин, и 6,5% у пациентов, получавших плацебо. Серьезные побочные реакции в виде гипогликемии были зарегистрированы у 0,8% пациентов, получавших алоглиптин, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо.

Почечная недостаточность

В испытаниях с гликемическим контролем у пациентов с сахарным диабетом типа 2 у 3,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,3% пациентов, получавших плацебо, как побочная реакция отмечалось нарушение почечной функции. Наиболее часто сообщалось о таких неблагоприятных реакциях как почечная недостаточность (0,5% для алоглиптина и 0,1% для препаратов сравнения или плацебо), снижение Cl креатинина (1,6% для алоглиптина и 0,5% для препаратов сравнения или плацебо) и повышение уровня креатинина в крови (0,5% для алоглиптина и 0,3% для препаратов сравнения или плацебо) (см. «Меры предосторожности»).

В испытании EXAMINE у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском о нарушении функции почек как неблагоприятной реакции сообщалось у 23% пациентов, получавших алоглиптин, и 21% пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как почечная недостаточность (7,7% для алоглиптина и 6,7% — плацебо), снижение СКФ (4,9% для алоглиптина и 4,3% — плацебо) и снижение почечного клиренса (2,2% для алоглиптина и 1,8% — плацебо ). Лабораторные показатели функции почек также были оценены. Рассчитанная СКФ была снижена на 25% или более у 21,1% пациентов, получавших алоглиптин, и 18,7% пациентов, получавших плацебо. Обострение хронического заболевания почек наблюдалась у 16,8% больных, получавших алоглиптин, и 15,5% пациентов, получавших плацебо.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования алоглиптина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу и тяжелые кожные побочные реакции, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, повышение уровня печеночных ферментов, фульминантная печеночная недостаточность, тяжелая и инвалидизирующая артралгия, острый панкреатит, диарея, запор, тошнота, кишечная непроходимость.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Применение с другими гипогликемическими средствами

С целью уменьшения риска развития гипогликемии рекомендуется снижение дозы производных сульфонилмочевины, инсулина или комбинации пиоглитазона (тиазолидиндиона) с метформином при одновременном применении с алоглиптином.

Неизученные комбинации

Эффективность и безопасность применения алоглиптина в комбинации с ингибиторами натрийзависимых котранспортеров глюкозы 2 или аналогами ГПП и в тройной комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины не исследовались.

Почечная недостаточность

Пациентам с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина от >50 до ≤80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза составляет 12,5 мг один раз в сутки.

Алоглиптин не должен применяться у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа (Cl креатинина от <30 мл/мин).

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется проводить оценку функции почек до начала и периодически в процессе лечения.

RxList.com

Почечная недостаточность

В клиническом испытании алоглиптина у больных сахарным диабетом типа 2 в начале исследования в общей сложности у 602 пациентов было зафиксировано умеренное нарушение функции почек (рассчитанная СКФ ≥30 и <60 мл/мин/1,73 м2) и у 4 пациентов — тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2)/терминальная стадия почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин/1,73 м2соответственно). Снижение HbA_1c, как правило, было сходным в этих подгруппах пациентов. Общая частота побочных реакций в целом была сходной между подгруппами пациентов, получавших алоглиптин либо плацебо.

В испытании EXAMINE у пациентов с диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском у 694 пациентов было умеренное нарушение функции почек и у 78 пациентов была зафиксирована тяжелая почечная недостаточность или терминальная стадия заболевания почек в исходном состоянии. Общая частота побочных реакций, серьезных побочных реакций и побочных реакций, ведущих к отмене ЛС, как правило, были схожими между группами лечения.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 связано с потенциальным риском развития острого панкреатита. В обобщенном анализе 13 клинических исследований применения алоглиптина в дозе 25 мг/сут; 12,5 мг/сут; препарата сравнения и плацебо частота развития острого панкреатита составила 3, 1, 1 или 0 случаев на 1000 пациенто-лет в каждой группе соответственно. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкая сильная боль в животе, которая может иррадиировать в спину. При подозрении на развитие острого панкреатита прием алоглиптина прекращают; при подтверждении острого панкреатита прием не возобновляют. Нет данных о том, существует ли повышенный риск развития панкреатита на фоне приема алоглиптина у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Поэтому пациентам с панкреатитом в анамнезе следует соблюдать осторожность.

RxList.com

Панкреатит

О развитии острого панкреатита сообщалось в рандомизированных клинических испытаниях и в постмаркетинговый период. В испытаниях, проводившихся под контролем уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, об остром панкреатите сообщалось у 6 пациентов (0,2%), получавших алоглиптин в дозе 25 мг и у 2 пациентов (<0,1%), получавших препарат сравнения или плацебо. В испытании EXAMINE (влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском), об остром панкреатите сообщалось у 10 пациентов (0,4%), получавших алоглиптин, и у 7 пациентов (0,3%), получавших плацебо.

Неизвестно, подвергаются ли повышенному риску развития панкреатита пациенты с панкреатитом в анамнезе при лечении алоглиптином.

После начала применения алоглиптина необходимо тщательное наблюдение за пациентами для обнаружения признаков и симптомов панкреатита. При подозрении на панкреатит следует прекратить прием алоглиптина и принять соответствующие меры.

Сердечная недостаточность

В испытании EXAMINE, в которое были включены больные сахарным диабетом типа 2, недавно перенесшие острый коронарный синдром, 106 пациентов (3,9%), получавших алоглиптин, и 89 пациентов (3,3%), получавших плацебо, были госпитализированы по поводу застойной сердечной недостаточности.

Следует взвешивать риски и преимущества применения алоглиптина до начала лечения у пациентов с риском развития сердечной недостаточности, например с предшествующей сердечной недостаточностью в анамнезе, почечной недостаточностью в анамнезе, и тщательно наблюдать за пациентами для обнаружения признаков и симптомов сердечной недостаточности во время терапии. Пациентов следует информировать о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах. При развитии сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность прекращения приема алоглиптина.

Реакции гиперчувствительности

Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших алоглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангиоэдему и тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона. Если есть подозрение на тяжелую реакцию гиперчувствительности, следует прекратить прием алоглиптина, оценить другие потенциальные причины развития этой реакции и начать другое лечение диабета. Следует соблюдать осторожность у пациентов с ангиоэдемой в анамнезе при приеме других ингибиторов ДПП-4, т.к. неизвестно, насколько такие пациенты предрасположены к развитию ангиоэдемы при приеме алоглиптина.

Печеночная недостаточность

Не требуется коррекция дозы алоглиптина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Алоглиптин не исследовался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поэтому он не должен применяться у данной группы пациентов.

Были получены постмаркетинговые сообщения о нарушениях функции печени, включая печеночную недостаточность, при приеме алоглиптина. Их связь с применением алоглиптина не была установлена. Однако пациентов необходимо тщательно обследовать на наличие возможных отклонений функции печени. Если обнаружены отклонения в функции печени и альтернативная этиология их возникновения не установлена, следует рассмотреть возможность прекращения лечения алоглиптином.

RxList.com

Влияние на печень

Имеются постмаркетинговые сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших алоглиптин, хотя некоторые сообщения содержат недостаточно информации для установления вероятной причины (см. «Побочные действия»).

В исследованиях с мониторингом гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2 о повышении уровня АЛТ в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН сообщалось у 1,3% пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг, и 1,7% пациентов, получавших препарат сравнения или плацебо.

В испытании EXAMINE (влияние алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у больных сахарным диабетом типа 2 с высоким сердечно-сосудистым риском) увеличение АЛТ в сыворотке в 3 раза выше ВГН отмечалось у 2,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,8% пациентов, получавших плацебо.

Следует быстро провести печеночные тесты у пациентов, сообщивших о симптомах, которые могут указывать на поражение печени, включая повышенную утомляемость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темную мочу или желтуху. В этих клинических условиях при обнаружении у пациента клинически значимого повышения уровня ферментов печени и если печеночные тесты сохраняются аномальными или ухудшаются, следует прервать лечение алоглиптином и провести обследование для установления возможной причины. Нельзя вновь начинать прием алоглиптина у этих больных без установления причины аномальных печеночных тестов.

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия

Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезной и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4. Время возникновения симптомов после начала лекарственной терапии варьировало от 1 дня до нескольких лет. Пациенты испытывали облегчение симптомов после прекращения лечения. У некоторых пациентов отмечался рецидив симптомов при повторном возобновлении лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 могут являться возможной причиной возникновения сильной боли суставах. В этом случае необходимо прекратить прием ЛС.

Макроваскулярный риск

Не проведено клинических исследований, представляющих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска при применении алоглиптина или любого другого противодиабетического ЛС.

Пациенты старше 65 лет

Не требуется коррекция дозы у пациентов старше 65 лет. Тем не менее следует особенно тщательно подбирать дозу алоглиптина в связи с потенциальной возможностью снижения функции почек у данной группы пациентов.

RxList.com

Применение в гериатрии

Из общего числа пациентов (N=9052) в клинических исследованиях безопасности и эффективности алоглиптина 2257 пациентов (24,9%) были в возрасте 65 лет и старше и 386 пациентов (4,3%) были 75 лет и старше. Не было обнаружено различий в безопасности или эффективности у пациентов 65 лет и старше и более молодых пациентов. Хотя этот клинический опыт не выявил различий между пожилыми и молодыми пациентами, нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Алоглиптин не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, необходимо учитывать риск развития гипогликемии при его применении в сочетании с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или комбинированная терапия с пиоглитазоном и метформином) и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.