Бозентана моногидрат (Bosentan monohydrate)

Лечение легочной артериальной гипертензии с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II–IV функционального класса по классификации ВОЗ, взрослых и детей старше 3 лет: первичная (идиопатическая и наследственная) легочная артериальная гипертензия; вторичная легочная артериальная гипертензия на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких; легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с врожденными пороками сердца, и в частности с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.

Для снижения числа новых дигитальных язв у взрослых при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

Повышенная чувствительность к бозентану; нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью); исходное повышение активности ACT и/или АЛТ более чем в 3 раза от ВГН; одновременное применение с циклоспорином А; не рекомендуется одновременное применение с глибенкламидом, флуконазолом, рифампицином, сильными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности»); тяжелая артериальная гипотензия (сАД <85 мм рт.ст. у взрослых или <80% НГН, соответствующей возрасту и полу ребенка); беременность; применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции; период грудного вскармливания; применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных); возраст до 3 лет (твердая лекарственная форма).

Категория действия на плод по FDA — X.

В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность бозентана (тератогенное и фетотоксическое действие). Клинические исследования по применению у женщин при беременности не проводили. Возможный риск применения бозентана во время беременности не изучен. Применение при беременности противопоказано.

Перед началом лечения бозентаном у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует подтвердить отсутствие беременности, врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациентам следует начать применение надежных методов контрацепции. Пациенты и врачи, которые назначают лечение, должны учитывать, что вследствие фармакокинетического взаимодействия бозентан может снижать эффективность гормональных контрацептивных средств. По этой причине женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом не рекомендуется использовать метод гормональной контрацепции (ЛС, применяемые внутрь, в виде инъекций, трансдермальные терапевтические системы (ТТС) или имплантаты) как единственный; необходимо применять дополнительный или альтернативный метод надежной контрацепции. Если имеются сомнения в отношении используемого метода контрацепции, для индивидуального подбора надежного метода контрацепции пациентке следует обратиться к врачу-гинекологу. Учитывая снижение эффективности гормональной контрацепции и возможное негативное влияние беременности на течение ЛАГ, во время терапии бозентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность, что позволит диагностировать беременность на ранних сроках.

Не установлено, выделяется ли бозентан в грудное молоко. В период лечения грудное вскармливание следует отменить.

В доклинических исследованиях выявлено влияние на семенники. Результаты клинического исследования показали, что у 8 из 24 пациентов с ЛАГ через 3 или 6 мес лечения бозентаном отмечалось уменьшение концентрации спермы на 42% и более от исходных значений. На основании клинических и доклинических данных нельзя исключить риск негативного влияния бозентана на сперматогенез у мужчин. Нельзя исключить неблагоприятное влияние длительного лечения бозентаном на сперматогенез у мальчиков.

В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 нед. Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и у 0,5% — плацебо), отмечали головную боль (11,5 против 9,8%), отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2 против 10,9%), повышение активности ACT и/или АЛТ (10,9 против 4,6%) и анемию/снижение Hb (9,9 против 4,9 %).

Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением Hb.

Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.

Со стороны крови лимфатической системы: часто — анемия, снижение Hb; нечасто — тромбоцитопения1, нейтропения1, лейкопения1; частота неизвестна — анемия1 или снижение Hb1 (когда необходимо проведение гемотрансфузии).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд, кожную сыпь)2; редко — анафилактические реакции1 и/или ангионевротический отек1.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль3; часто — обморок4.

Со стороны ССС: часто — ощущение сердцебиения1, 4, приливы крови к коже лица, снижение АД1, 4.

Со стороны ЖКТ: часто — ГЭРБ, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — изменение показателей функции печени; нечасто — повышение активности ACT и/или AЛT вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита)1 и/или желтухи1; редко — цирроз печени1, печеночная недостаточность1.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — эритема.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — отек слизистой оболочки носа.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — периферические отеки, задержка жидкости5.

1Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения бозентана, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований.

2Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9,9% пациентов, которые получали бозентан, и у 9,1% — плацебо.

3Отмечали у 11,5% пациентов, которые получали бозентан, и у 9,8% — плацебо.

4Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.

5Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали у 13,2% пациентов, которые получали бозентан, и у 10,9% — плацебо.

В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные ЛС. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения бозентаном.

Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (AC-052-356(BREATH-3).

Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 нед) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16% для каждой побочной реакции).

Изменение лабораторных показателей

Изменение активности печеночных трансаминаз. В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 нед лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы бозентана или после ее снижения, тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.

В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11,2% пациентов, получавших бозентан, и у 2,4% — плацебо. Повышение активности в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3,6% пациентов, получающих бозентан, и у 0,4% — плацебо. Отмечено, что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0,2% случаев (5 пациентов), получающих бозентан, и в 0,3% случаев (6 пациентов) — плацебо.

Hb. Снижение концентрации Hb ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% пациентов, получающих бозентан, и у 3,9% — плацебо.

При температуре не выше 25 °C, в плотно закрытой упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

У пациентов с тяжелой ЛАГ эффективность применения бозентана не установлена. При ухудшении клинического состояния пациента целесообразно рассмотреть назначение других ЛС, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например эпопростенол). Не установлено соотношение пользы и риска применения бозентана у пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ. Бозентан можно назначать только в случае, если сАД не выше 85 мм рт.ст. Не установлена способность бозентана влиять на заживление уже существующих дигитальных язв.

Функция печени

Повышение активности ACT, АЛТ в связи с приемом бозентана носит дозозависимый характер. Изменения активности печеночных трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 нед терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном приеме с бозентаном ЛС, подавляющих BSEP (см. «Фармакокинетика»), таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.

Необходим контроль активности ACT и AЛT перед началом терапии бозентаном, а затем 1 раз в месяц в период лечения.

При активности ACT/AЛT в 3–5 раз выше ВГН. Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу или отменить прием бозентана; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 нед. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.

При активности ACT/AЛT в 5–8 раз выше ВГН. Провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить бозентан; контроль активности печеночных трансаминаз проводить каждые 2 нед. Если активность печеночных трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема бозентана в режиме, указанном ниже.

При активности ACT/AЛT в 8 и более раз выше ВГН. Терапию следует прекратить, возобновление приема бозентана исключается.

При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т.е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, при гриппоподобных симптомах (артралгия, миалгия, лихорадка) терапию бозентаном следует прекратить, возобновление приема не рекомендуется.

Возобновление терапии. Возобновить терапию бозентаном можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития нежелательных явлений и активность печеночных трансаминаз не превышает значений, зафиксированных до начала лечения. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области заболеваний печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в разделе «Способ применения и дозы». Активность печеночных трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии бозентаном, затем повторить контроль, следуя рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.

Hb

Терапия с применением бозентана ассоциируется с дозозависимым снижением концентрации Hb. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение Hb не является прогрессирующим, уровень Hb стабилизируется после первых 4–12 нед терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии бозентаном, через 1 и 3 мес терапии и в последующем — 1 раз в 3 мес. Если наблюдается клинически значимое снижение Hb, следует провести дальнейшее обследование с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.

Терапия у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

Поскольку на фоне приема бозентана эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения ЛАГ, и принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:

- бозентан может быть назначен женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом исключительно на фоне применения надежных методов контрацепции и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения;

- метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный в период лечения бозентаном;

- тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках.

Возможное влияние на сперматогенез у взрослых

В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез бозентана при приеме в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, а затем — 125 мг в день в течение 5 мес. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства пациентов (n=22) спустя 6 мес лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 мес лечения бозентаном, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 нед. Через 2 мес после отмены бозентана общее количество спермы у этого пациента вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у пациентов. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится бозентан, на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований бозентана.

Веноокклюзионная болезнь легких

Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема бозентана у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких.

Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковои недостаточностью

Специальных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1611 пациентов (из них 804 получали бозентан, а 807 — плацебо) с тяжелой ХСН наблюдали в среднем в течение 1,5 года в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4–8 нед лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Быстрое увеличение массы тела, снижение Hb и усиление отеков нижних конечностей могут быть симптомами задержки жидкости в организме. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и показателе смертности у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например увеличение массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжелой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. Решение о применении диуретиков в связи с задержкой у пациента жидкости следует принимать до начала лечения бозентаном.

Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ

Периферические отеки — один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальные язвы, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13,2% пациентов, получающих бозентан, и у 10,9% — плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения бозентана. В связи с этим пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины (применение бозентана или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения бозентаном или его отмены.

ЛАГ, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией

Данные о применении бозентана у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир + ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней.

Необходим контроль переносимости терапии бозентаном у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с ингибиторами протеазы повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении бозентана и антиретровирусных ЛС возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (СYР), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.

ЛАГ в результате ХОБЛ

Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-недельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.

Одновременное применение с другими ЛС

Глибенкламид. Не рекомендуется одновременное применение бозентана и глибенкламида в связи с риском повышения активности печеночных трансаминаз. Для лечения сахарного диабета пациентам, применяющим бозентан, следует назначать другие гипогликемические ЛС для приема внутрь или инъекции инсулина.

Флуконазол. Одновременное применение флуконазола и бозентана не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.

Рифампицин. Одновременное применение бозентана и рифампицина не рекомендуется.

Сочетания бозентана и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и движущимися механизмами. Влияние бозентана на способность управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось, но учитывая, что бозентан может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении таких видов деятельности.